JPH07110860B2 - １−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−プロパノン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬として優れた作用を有する化合物を製造
するのに有用な中間体である１−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕−ピリジン−６−イル）−２−プロパノン誘導体に
関する。

従来技術 うつ血性心不全の原因の大きなものとして心筋収縮性の
低下があげられる。これに対する治療・薬としては従来
よりジギタリス製剤が使用されており、すでに200年の
歴史を有し、強心剤の代名詞となつているほどである。
しかしながらジギタリス製剤は、薬効量と中毒量の幅が
狭いという大きな欠点を有しており、効果も十分ではな
い。

また、イソプロテノール、ドーパミン、ドプタミンなど
の交感神経作働性強心剤もかなり使用されているが、心
拍数の増加、催不整脈作用の如き副作用を有しているの
みならず、点滴静注にのみ効果を有するので慢性心不全
の治療には使用できない。

そこで、現在経口投与可能で、かつ適当な持続性を有す
る強心剤の開発が注目され、その出現が渇望されてい
る。

発明の構成及び効果 このような見地から、本発明者等は長年に亘り鋭意研究
の結果、下記一般式（Ｉ） ｛式中Ｘは水素原子またはメチル基を意味し、Ｙはシア
ノ基、カルボキサミド基、水素原子、アミノ基またはハ
ロゲン原子を意味し、Ｚは、水素原子または低級アルキ
ル基を意味し、Ｗは水素原子、低級アルキル基を意味す
る。

R¹は、水素原子、低級アルキル基、式−CH₂R⁴〔R⁴は低
級アルコキシ基〕、式 （式中R⁵，R⁶は水素原子または低級アルキル基を意味す
る）、またはフエニル基を意味する。R²は水素原子また
はハロゲン原子を意味し、R³は水素原子、低級アルキル
基またはハロゲン原子を意味する。｝で表わされる５−
（６−イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジル）ピリジン誘導体
が所期の目的を達成することを見出した。

上記化合物（Ｉ）において、Y,Z,W,R¹，R⁵，R⁶およびR³
の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の
直鎖若しくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イ
ソアミル、ｎ−ヘキシルなどのアルキル基を意味する。
またR⁴の定義にみられる低級アルキシ基とは、上記の低
級アルキル基に対応する低級アルコキシ基を意味する。
またＹ、R²およびR³の定義にみられるハロゲン原子と
は、具体的にはフツ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意
味する。

一般式（Ｉ）において、Ｘが水素原子のときは、次の構
造式（III）で表わされる互変異性体があるが、この互
変異性体が上記の範囲に包含されることはいうまでもな
い。更に平衡混合物として共存していてもよい。

また上記化合物（Ｉ）の薬理的に許容できる塩とは、慣
用の無毒性塩であり、具体的には、ナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、ト
リメチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩などの有機塩基塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など
の有機酸塩、アルギニン塩、オルニチン塩などのアミノ
酸との塩などをあげることができ、それらは常法により
製造することができる。更に、化合物の種類によつて
は、水和物となることもある。

前記化合物（Ｉ）は、上記の主要な作用のほかに、心拍
数の増加が極めて少ない、血管拡張作用を有する、安全
域が広い、および血小板凝集抑制作用をも有するなどの
特徴を有している。

本発明は、上記優れた狭心作用を有する最終物質を製造
する際の有用な中間体に関するものである。このもの
は、下記の一般式（II）で表わされる１−（イミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−プロパノン誘
導体である。

この式で、R¹は水素原子、低級アルキル基、式−CH₂R⁴
（式中R⁴は低級アルキル基を表わす）、式 （式中R⁵及びR⁶は同一または相異つて、水素原子または
低級アルキル基を表わす）で示される基またはフエニル
基を意味し、R²は水素原子またはハロゲン原子を意味
し、R³は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子
を意味し、そしてＷは水素原子または低級アルキル基を
意味する。

したがつて、本発明の目的は、優れた強心作用を有する
５−（６−イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジル）ピリジン誘
導体およびその薬理的に許容できる塩を製造するのに有
用な中間体を提供すること、及びその製造方法を提供す
るにある。

本発明の中間体の製造方法を例示すると次のとおりであ
る。

製造方法１ 製造方法１について更に詳細に述べれば次のとおりであ
る。

第一工程 一般式（IV）で示される６−ハロゲノイミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン誘導体と、一般式（Ｖ）で示されるβ−ア
ルキルアリルハライドとの反応により、一般式（VI）を
製造する工程であるが、通常のグリニヤール反応と同
様、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチル
エーテル、ジグライム等のエーテル系溶媒、トルエン、
キシレン、テトラリン等の炭化水素系溶媒中、まず、一
般式（IV）で表わされる化合物と、マグネシウムにより
グリニヤール試薬を生成させ、これをβ−アルキルアリ
ルハライド（Ｖ）を作用させておこなわれる。具体的に
好ましい例をあげれば、ジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中、一般式（IV）で示される化合物を、４
等量のマグネシウムに加えて、３等量のエチルブロマイ
ドを用いてグリニヤール試薬を生成させ、次いで４当量
のβ−アルキルアリルハライド（Ｖ）のジエチルエーテ
ルあるいはテトラヒドロフラン溶液を作用させて反応を
おこなう。反応は室温から還流下におこなわれる。

第二工程 第一工程で得られた化合物（VI）を酸化して一般式（I
I）で表わされる化合物を得る工程である。

酸化の代表的な方法を掲げれば、メタノール−水、メタ
ノール−希塩酸あるいは酢酸−水などの混合溶媒中か、
メタノール、酢酸、塩化メチレン、クロロホルムなどの
溶媒中、10℃以下でオゾンを導通することによりおこな
うか、ジオキサン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ア
ルコール類等の溶媒中で、四酸化オスミウムと過ヨウ素
酸塩、または四酸化オスミウムと過酸化水素等で酸化す
る方法などがあるが、最も好ましい方法の一つは、前者
のメタノール−希塩酸または酢酸−水の混合溶媒中、ま
たは希塩酸中でオゾンを５℃前後で導通する方法であ
る。

製造方法２について更に詳細に述べれば次のとおりであ
る。

第一工程 公知の方法により製造された出発物質である一般式（VI
I）で表わされる化合物を還元して、一般式（VIII）で
表わされるホルミル体を製造する工程である。この反応
は、通常還元剤としてリチウムアルミニウムハイドライ
ド、ビドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライ
ドなどを用い、この際溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジク
ロロメタンなどを用い、反応温度としては−40℃以下で
おこなわれる。

第二工程 一般式（VIII）で表わされるホルミル体を、ニトロアル
カン（IX）と縮合反応をおこない、一般式（Ｘ）で表わ
される化合物を得る工程である。

ニトロアルカン（IX）は、具体的にはニトロメタン、ニ
トロエタン、ニトロプロパン、ニトロブタンなどのニト
ロ低級アルカンを意味する。

本縮合反応は、通常例えばアルキルアミン、酢酸アンモ
ニウム、β−アラニンなどの存在下でおこなわれる。

第三工程 本反応は、一般式（Ｘ）で表わされる化合物を、還元・
加水分解して、一般式（II）で表わされる化合物を得る
反応である。常法によるが、好ましい結果を与える一例
をあげれば、含水低級アルコール溶媒中、鉄、塩化第一
鉄水和物の存在下に、加熱下で濃塩酸で処理するが、ま
たは酢酸中亜鉛末で処理することによりおこなわれる。

なお、第二工程で出発物質として用いられる式（VIII）
で表わされるホルミル体のうち、R²が水素原子で、R³が
水素原子、低級アルキル基、またはフツ素原子である化
合物については、前述した化合物（IV）をジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジグラ
イムなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレン、テト
ラリン等の炭化水素系溶媒中、マグネシウムとの反応に
より、グリニヤール試薬を生成させ、これをオルト蟻酸
アルキル、N,N−ジメチルホルムアミド、蟻酸マグネシ
ウムブロマイドを作用させることによつても得ることが
できる。この際の好ましい具体例としては、ジエチルエ
ーテル、またはテトラヒドロフラン溶媒中、化合物（I
V）と等量のマグネシウムに加えて、３等量のエチルブ
ロマイドを用いてグリニヤール試薬を生成させ、次いで
４等量のN,N−ジメチルホルムアミド、オルト蟻酸アル
キル、または蟻酸マグネシウムブロマイドを作用させて
製造される。

本発明の中間体から、最終物質（Ｉ）に至る経路を例示
すると次のとおりである。

製造方法１ 式（Ｉ）においてＸ＝H,Y＝CNである場合 次の一般式（II）で表わされる化合物 （式中R¹，R²，R³およびＷは前記の意味を有する）を、
次の一般式（XI）で表わされる化合物 （式中Ｚは前記の意味を有し、R⁷およびR⁸は低級アルキ
ル基を意味する） で表わされる化合物と反応させて、次の一般式（XII） （式中R¹，R²，R³，R⁷，R⁸,WおよびＺは前記の意味を有
する）で表わされる化合物を得る（第一工程）。

次いで、得られた化合物（XII）を、塩基性条件下にα
−シアノアセトアミドと反応させて一般式 （式中R¹，R²，R³,W,およびＺは前記の意味を有する）
で表わされる化合物（III′）を得る（第二工程）。

第一工程の反応は、溶媒の存在下若しくは非存在下にお
いて、室温〜120℃の温度で常法によつておこなわれ
る。溶媒としては例えばアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、エーテルなどをあげ
ることができる。また無溶媒のときは、化合物（XI）を
過剰に用いることが好ましい結果を与える。

第二工程の反応は、溶媒中で塩基性縮合剤の存在下に，
加熱することによりおこなうことができる。具体的に
は，メチルアルコール，エチルアルコール，プロピルア
ルコールなどの低級アルコール，ジメチルホルムアミ
ド，またはヘキサメチルホスホルアミドなどの溶媒中，
塩基としてアルカリ低級アルコキシド，好ましくはナト
リウムメトキシド，またはナトリウムエトキシドを用い
ることが好ましい結果を与える。他の好ましい溶媒と塩
基の組みあわせの具体例を掲げれば，テトラヒドロフラ
ン，アセトニトリル，ジオキサンなどの溶媒，水素化ナ
トリウム，リチウムジエチルアミド，リチウムイソプロ
ピルアミドなどの塩基をあげることができる。

製造方法２ 式（Ｉ）においてＹがカルボキサミド基，アミノ基であ
る場合は，例えば次の方法により製造される。

すなわち、一般式（III′）で示される1,2−ジヒドロ−
５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２
−オキソ−ピリジンカルボニトリル誘導体を、濃硫酸中
90〜100℃にて30分〜60分加熱することにより目的物質
の一つである一般式（III″）で表わされる化合物を得
る。更に得られた（III″）に、アルカリ性下に、次亜
ハロゲン酸塩と反応させ、目的物質の一つである一般式
（III）で表わされる化合物を得る。次亜ハロゲン酸
塩とは好ましくは次亜臭素酸または次亜塩素酸塩などを
用いる。また反応温度は約40〜100℃、好ましくは70〜1
00℃である。

製造方法３ 式（Ｉ）においてＹが水素原子である場合は、例えば次
の方法により製造される。

すなわち、一般式（III′）で表わされる1,2−ジヒドロ
−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−
２−オキソ−ピリジンカルボニトリル誘導体を、鉱酸水
溶液中80〜200℃に加熱することにより、目的物質の一
つである化合物（III′）を得ることができる。好ま
しい方法としては、80％リン酸水溶液中あるいは85％硫
酸水溶液中、100〜180℃で、約15〜30時間加熱する。

製造方法４ 式（Ｉ）においてＸ＝CH₃の場合は、例えば次の方法に
よつて製造される。

すなわち、次のいずれかの方法で製造することが可能で
ある。

（１）一般式（III）で表わされる化合物を、オキシ塩
化リンまたはオキシ臭化リンとともに加熱し、一般式
（XIII）で表わされるクロル体またはブロム体とし、次
いでアルコール類、アセトン、塩酸メチレン、クロロフ
オルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド中、メタノールのアルカリ金属塩、好
ましくはナトリウムメトキサイドとともに加熱すること
により目的物質の一つである化合物（Ｉ′）を得る。

（２）一般式（III）で表わされる化合物を、炭酸ソー
ダ、炭酸カリ、ナトリウムメトキシサイド、炭酸銀など
のアルカリ存在下に、アルコール類、アセトン、塩化メ
チレン、クロロフオルム、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、N,N−ジメチルホルムアミド中、塩化メチル、臭
化メチルなどのハロゲン化メチルまたはジメチル硫酸と
処理することにより目的物質の一つである化合物
（Ｉ′）を得る。

製造方法５ 式（Ｉ）において、R²＝ハロゲンの場合は、次の方法に
よつても得ることができる。

すなわち、式（Ｉ″）で表わされる化合物を、酢酸、塩
化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中室温から100℃
で塩素または臭素を作用させるか、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどの溶媒中、Ｎ−クロロコハク酸イミドある
いはＮ−ブロモコハク酸イミドを40〜100℃で作用させ
ることによつて、目的物質の一つである（Ｉ）を得る
ことができる。

最終物質のうち代表的な化合物を例示すると次のような
ものがあげられる。但しこれらのみに限定されるもので
はない。

1.1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メチルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−
３−ピリジンカルボニトリル 2.1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン
−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリル 3.1,2−ジヒドロ−６−エチル−５−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリル 4.1,2−ジヒドロ−６−エチル−５−（２−メチルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−
３−ピリジンカルボニトリル 5.1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メトキシメ
チルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 6.1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（７−メチルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−
３−ピリジンカルボニトリル 7.1,2−ジヒドロ−５−（７−メチルイミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリル 8.5−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２
−メトキシ−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル 9.5−（３−ブロモイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−
イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 10.5−（３−クロロイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６
−イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
３−ピリジンカルボニトリル 11.1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−フエニルイ
ミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル 12.5−（３−ブロモ−２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕
ピリジン−６−イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 13.1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジ
ンカルボキサアミド 14.1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−６−メチル−２（1H）−ピリジノン 15.1,2−ジヒドロ−５−（５−フルオロイミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル 16.3−アミノ−1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２（1H）ピリ
ジノン 17.1,2−ジヒドロ−５−（２−エチルイミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−
３−ピリジンカルボニトリル 18.1,2−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（２
−ｎ−プロピルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−３−ピリジンカルボニトリル 19.5−（２−クロロイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６
−イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
３−ピリジンカルボニトリル 20.1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボニト
リル 21.1,2−ジヒドロ−５−（５−メチルイミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリル 22.1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（５−メチルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−
３−ピリジンカルボニトリル 23.1,2−ジヒドロ−５−〔２−（1H−イミダゾール−１
−イル）−イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）
−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリ
ル 24.1,2−ジヒドロ−５−（３−フルオロイミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル 25.1,2−ジヒドロ−５−（５−フルオロ−２−メチルイ
ミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 26.1,2−ジヒドロ−５−（２−エチル−５−フルオロイ
ミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 27.1,2−ジヒドロ−５−（８−フルオロイミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル 28.1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−ピリジ
ンカルボニトリル 29.1,2−ジヒドロ−５−（７−メチルイミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリル 30.1,2−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノメチルイ
ミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル 次に、最終化合物の優れた効果を薬理実験例によつて詳
細に述べる。

実験例１ モルモツト摘出心筋の収縮力に対する作用 体重300〜500gの雄性モルモツトを撲殺後、すばやく心
臓を摘出し、混合ガス（95％O₂および５％CO₂）を飽和
した栄養液中にて右心室乳頭筋を切り出し、マグヌス管
中に懸垂した。

栄養液は、クレブス−ヘンゼライト液を用い、約3ml/mi
nの速度で灌流した。マグヌス管中の温度は36℃に保ち
混合ガスを通気した。

右心室乳頭筋は、1Hz,3ms（刺激時間）、閾値×120％
（Ｖ）の条件で電気刺激をおこない、得られた収縮はFD
ピツクアツプを介し記録した。摘出した右心室乳頭筋に
は、最大収縮が得られるような負荷をかけ実験をおこな
つた。試験化合物は希塩酸に溶解してマグヌス槽に加
え、投与後の収縮力を投与前のそれと比較した。

試験化合物は、後記の製造例で製造された化合物を示
す。

結果を表１に示す。

実験例２ 麻酔犬での心収縮力 人工呼吸およびハロセン吸入麻酔した雌雄の雑種成犬に
おいて強心作用を検討した。股動脈から胸部大動脈へ挿
入したカテーテルにより大動脈圧を、頸動脈から左心室
内へ挿入したマイクロチツプ圧力トランスジユーサー
（Millar）により左心室内圧をそれぞれ記録した。心拍
数は左心室内圧波形をタコメーターによりカウントし、
心収縮力の指標として、左心室内圧の一次微分（LVdp/d
tmax）を記録した。試験化合物は生理食塩水または希塩
酸またはポリエチレングライコールに溶解し、股静脈に
挿入したカテーテルより静脈内に投与した。

以下にこの方法を用いておこなつた試験化合物の心筋収
縮の増大およびこのときの心拍数、血圧の変化を、投与
前と比較した変化率を表２に示す。表２において、試験
化合物は、後記の製造例で製造された化合物を示す。

実験例３ 冠・股動脈血流増加作用 人工呼吸およびハロセン吸入麻酔下、左第４助間にて開
胸した雌雄の雑種成犬において冠動脈および股動脈血流
に対する作用を動脈内投与により検討した。左冠動脈回
施枝ならびに股動脈の主幹部に電磁流計のブローブを装
着して両動脈の血流を測定した。血流測定部の遠位の動
脈枝に細いカテーテルを挿入固定し、このカテーテルを
通して動脈内投与を行つた。この場合、血圧、心拍数、
心収縮力も同時に記録し、これらの変動を伴わない用量
を、試験化合物を生理食塩水または希塩酸またはポリエ
チレングライコールに溶解して用いた。

結果を表３に示す。

実験例４ 血小板凝集抑制作用 健常人から得られた血小板を用い、コラーゲン（１μg/
ml）によつて惹起される血小板凝集に対する作用を検討
した。

その結果、製造例１の化合物は３×10^-7Ｍで14（％）、
１×10^-6Ｍで41（％）、３×10^-6Ｍで90（％）の抑制率
を示した。

以上の製造例１〜４から、これらの化合物は、優れた強
心作用を有し、更に血管拡張作用、および血小板凝集抑
制作用もを有していることが明らかとなつた。

次にこれらの化合物の代表化合物についての急性毒性試
験の結果を示す。

急性毒性試験 ラツト、マウスを用いて経口投与による急性毒性試験を
おこなつたところ、これらの化合物は、極めて毒性が低
いことが示された。具体的に述べれば、製造例１の化合
物は、ラツト、マウスともに3g/kgの投与で全例（各４
例）死亡をみなかつた。

したがつて、これらの化合物は、優れた強心作用を持
ち、かつ毒性が極めて低く安定性が高いという特徴を有
している。この毒性が極めて低いという点はこの種の心
不全治療薬、強心剤がその疾患の性質上、長期連用を余
儀なくされる点を考慮すると極めて重要な点であり、こ
れらの価値は極めて高いといえる。

更に、これらの化合物について正常覚醒犬での経口投与
の実験で、心拍数にあまり影響を与えずに心収縮の増大
が認められ、その作用は持続的であつた。この強心作用
が持続的であるということも心不全治療薬、強心剤とし
て極めて重要な点である。

以上によりこれらの化合物は、極めて安全性が高く、し
かも持続性を有する優れた心不全治療薬といえる。

これらの化合物は、具体的には次の疾患の治療剤として
有用である。

すなわち、例えば陣旧性心筋梗塞、心弁膜症、拡張型心
筋症、高血圧性心疾患などに伴う慢性うつ血性心不全の
治療剤として有用である。

これらの化合物を、心不全治療剤として前述した疾患の
患者に投与する際の投与量は、疾患の種類、症状の程
度、化合物の種類、患者の年令などにより異なり特に限
定されないが、成人１日あたり約10mg〜1,000mg、好ま
しくは約10mg〜100mgを経口、若しくは非経口的に１日
１〜４回投与する。

投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などがあげられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シエ
ラツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤
としては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セ
ルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤
としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着
色剤としては医薬品に添加することが許容されているも
のが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香
酸、ハツカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーテイングすることはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に本発明の中間体化合物（II）の製造方法を実施例に
よつて具体的に説明する。ただし本発明はこれらの実施
例のみに限定されるものでないことはいうまでもない。

実施例１ １−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２
−プロパノン （１）2lの４頸コルベン中のマグネシウム24.5gに、窒
素気流下にテトラヒドロフラン14mlに溶かしたエチルブ
ロマイド8.25gを滴下する。滴下後、この混合物中に、
６−ブロモイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン49.25gとエチ
ルブロマイド74.25gのテトラヒドロフラン300ml溶液を
内温50−60℃に維持しながら40分で滴下する。滴下後反
応混合物を１時間攪拌還流し、グリニヤール試薬の生成
を完結させる。

次に反応液を冷却し、内温０〜10℃で２−クロロメチル
−１−プロペン97.5gをテトラヒドロフラン200mlにとか
して、攪拌下に滴下する。滴下後２時間攪拌還流する。
冷後（30〜40℃）、塩化アンモニウム50gを水500mlにと
かして滴下し、冷後、トルエン250ml、ｎ−ヘキサン200
ml、水200mlを加えて、有機層を分取する。これを飽和
食塩水で２回洗つて、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去して得られる残渣44gを減圧蒸留にて精
製すると、b.p.118〜122℃（0.5mmHg）の６−（２−メ
チル−２−プロペニル）イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン
が30.5g（70.9％）得られる。

核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.94（1H,m）,7.72（1H,d,J＝1Hz）,7.56（1H,d,J＝9H
z）,7.52（1H,d,J＝1Hz）,7.02（1H,dd,J＝2,9Hz）,4.9
0（1H,d,J＝1Hz）,4.80（1H,d,J＝1Hz）,3.28（2H,s）,
1.70（3H,s） （２）上記６−イソブテニルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリ
ジン20gを濃塩酸12.3g、水45ml、メタノール45mlの溶液
にとかし、−５℃に冷却する。この溶液にオゾンを４時
間−５〜０℃で導通した。反応の終点は薄層クロマトで
確認した。反応後、冷却下に20℃を超えない速度で、亜
硫酸ナトリウム30.6gを水160mlにとかして滴下する。次
に重曹22gと食塩適当量を固体のまま加えて、クロロフ
オルムで抽出する。クロロフオルム抽出液を飽和食塩水
で２回洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にクロ
ロフオルムを留去して得られる残渣を減圧蒸留にて精製
すると、b.p.155〜159℃（0.4mmHg）の１−（イミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−プロパノンが1
4.2g（70.5％）得られる。

核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 8.03（1H,m）,7.64（1H,s）,7.60（1H,d,J＝9Hz）,7.56
（1H,s）,6.95（1H,dd,J＝2,9Hz）,3.70（2H,s）,2.24
（3H,s） 実施例２ １−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２
−プロパノンの別途合成法 （１）６−イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジンカルバルデヒ
ド6.9gをエタノール40ml中、ニトロエタン10.6gと30滴
のｎ−ブチルアミンと共に14時間攪拌還流する。次にエ
チルアミンを少量加えて、さらに18時間攪拌還流する。
熱時不溶物を去後さらにエタノール50ml、エーテル15
0mlを加えて不溶物を去する。減圧下に溶媒を留去し
残渣をエタノールより２回再結晶すると、m.p.190〜192
（dec.）の６−（２−ニトロ−１−プロペニル）イミダ
ゾ〔1,2−ａ〕ピリジンが1.14g得られる。

核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 8.30（1H,d,J＝2Hz）,8.04（1H,d,J＝1Hz）,7.73（1H,
d,J＝1Hz）,7.70（1H,d,J＝9Hz）,7.66（1H,d,J＝1H
z）,7.26（1H,dd,J＝2,9Hz）,2.52（3H,d,J＝1Hz） （２）上記、６−（２−ニトロ−１−プロペニル）イミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン1.14gを還元鉄2.35g、塩化第
一鉄100mgとともに、水25ml、EtOH25ml中、80℃に加熱
し、攪拌下に濃塩酸2.5ccを還流する速度で加え、１時
間攪拌する。熱時不溶物を去し、不溶物をよくエタノ
ールで洗つた後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に重曹水
を加えてクロロフオルム抽出する。水洗、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下にクロロフオルムを溜去し、残渣
をカラムクロマトグラフイーで精製すると、500mgの１
−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−
プロパノンが得られる。

核磁気共鳴スペクトルは実施例１で得たものと一致し
た。

実施例３ 実施例１の６−ブロモイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジンの
代わりに６−ブロモ−２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕
ピリジン、６−ブロモ−２−フエニルイミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン、６−ブロモ−２−メトキシメチルイミダ
ゾ〔1,2−ａ〕ピリジン、６−ブロモ−７−メチルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン、または６−ブロモ−５−メ
チルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジンを用い、また２−ク
ロロメチル−１−プロペンの代わりに２−クロロメチル
−１−ブテンを用い、実施例１と同様に反応させると、
それぞれに対応した以下のプロペン、ブテン誘導体、プ
ロパン、ブタノン誘導体が得られる。以下に得られた化
合物とその核磁気共鳴スペクトルを列挙するが、下記の
〜の化合物は実施例１における（１）に対応し、
〜の化合物は実施例１における（２）に対応する。

２−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニル）
イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.84（1H,m）,7.44（1H,d,J＝9Hz）、7.28（1H,s）、6.
97（1H,dd,J＝2,9Hz）,4.87（1H,s）,4.78（1H,s）,3.2
5（2H,s）,2.44（3H,s）,1.70（3H,s） ６−（２−メチル−２−プロペニル）−２−フエニ
ルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン 融点:122〜125℃ 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.96（1H,d,J＝2Hz）,7.98〜7.78（2H,m）,7.77（1H,
s）,7.53（1H,d,J＝9Hz）,7.52〜7.20（3H,m）,7.01（1
H,dd,J＝2,7Hz）,4.87（1H,s）,4.78（1H,s）,3.27（2
H,s）,1.70（3H,s） ２−メトキシメチル−６−（２−メチル−２−プロ
ペニル）イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.86（1H,m）,7.48（1H,s）,7.46（1H,d,J＝9Hz）,6.99
（1H,dd,J＝2,9Hz）,4.86（1H,s）,4.76（1H,s）,4.61
（2H,s）,3.48（3H,s）,3.26（2H,s）,1.70（3H,s） ７−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニル）
イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.82（1H,s）,7.50（1H,s）,7.42（1H,s）,7.34（1H,
s）,4.85（1H,s）,4.54（1H,s）,3.20（2H,s）,2.28（3
H,s）,1.76（3H,s） ６−（２−エチル−２−プロペニル）イミダゾ〔1,
2−ａ〕ピリジン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.90（1H,m）,7.56（1H,s）,7.52（1H,d,J＝9Hz）,7.50
（1H,s）,6.98（1H,dd,J＝2,9Hz）,4.88（1H,d,J＝1H
z）,4.76（1H,d,J＝1Hz）,3.29（2H,s）,2.00（2H,q,J
＝7Hz）,1.04（3H,t,J＝7Hz） ６−（２−エチル−２−プロペニル）−２−メチル
イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.80（1H,m）,7.39（1H,d,J＝9Hz）,7.24（1H,s）,6.92
（1H,dd,J＝2,9Hz）,4.86（1H,s）,4.74（1H,s）,3.25
（2H,s）,2.38（3H,s）,1.99（2H,q,J＝7Hz）,1.02（3
H,t,J＝7Hz） ５−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニル）
イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.66（1H,d,J＝2Hz）,7.50（1H,d,J＝10Hz）,7.46（1H,
d,J＝2Hz）,7.02（1H,d,J＝2Hz）,4.82（1H,s）,4.56
（1H,s）,3.34（2H,s）,2.50（3H,s）,1.74（3H,s） １−（２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−
６−イル）−２−プロパノン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.93（1H,m）,7.47（1H,d,J＝9Hz）,7.30（1H,s）,6.94
（1H,dd,J＝2,9Hz）,3.66（2H,s）,2.44（3H,s）,2.22
（3H,s） １−（２−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン
−６−イル）−２−プロパノン 融点:144〜147℃ 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 8.10〜7.82（4H,m）,7.80（1H,s）,7.58（1H,d,J＝10H
z）,7.55〜7.24（3H,m）,6.96（1H,dd,J＝2,10Hz）,3.6
8（1H,s）,2.24（3H,s） １−（２−メトキシメチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−２−プロパノン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.90（1H,m）,7.50（1H,s）,7.48（d,J＝9Hz）,6.94（1
H,dd,J＝2,9Hz）,4.60（2H,s）,3.68（2H,s）,3.48（3
H,s）,2.24（3H,s） １−（７−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−
６−イル）−２−プロパノン 融点:123〜125℃ 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.90（1H,s）,7.53（1H,s）,7.45（1H,s）,7.38（1H,
s）,3.68（2H,s）,2.24（6H,s） １−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）
−２−ブタノン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.98（1H,d,J＝2Hz）,7.56（1H,s）,7.53（1H,d,J＝9H
z）,7.50（1H,s）,6.94（1H,dd,J＝2,9Hz）,3.64（2H,
s）,2.52（2H,q,J＝7Hz）,1.06（3H,t,J＝7Hz） １−（２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−
６−イル）−２−ブタノン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.76（1H,m）,7.30（1H,d,J＝9Hz）,7.12（1H,s）,6.76
（1H,dd,J＝2,9Hz）,3.48（2H,s）,2.40（2H,q,J＝7H
z）,2.30（3H,s）,0.94（3H,t,J＝7Hz） １−（５−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−
６−イル）−２−プロパノン 融点 70〜73℃ 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.61（1H,d,J＝1Hz）,7.46（1H,d,J＝10Hz）,7.42（1H,
d,J＝1Hz）,6.92（1H,d,J＝10Hz）,3.92（1H,d,J＝10H
z）,3.71（2H,s）,2.44（3H,s）,2.12（3H,s） 実施例４ ４−ジメチルアミノ−３−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−３−ブテン−２−オン １−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２
−プロパン33.17gをN,N−ジメチルホルムアミド200ml
中、N,N−ジメチルアミノホルムアミドジメチルアセタ
ール45.4gと80℃にて１時間攪拌する。冷後、減圧下に
溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（クロロフオルム−メタノール＝97−３で溶出）に精製
すると、融点176〜178℃の４−ジメチルアミノ−３−
（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブ
テン−２−オンが32.46g（74.5％）得られる。

核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.94（1H,m）,7.63（2H,s）,7.57（1H,d,J＝9Hz）,7.55
（1H,s）,7.02（1H,dd,J＝2,9Hz）2.80（6H,s）,2.04
（3H,s） 実施例５ 実施例４の反応操作に準じて、次の〜のジメチルア
ミノエテニル誘導体を製造した。

４−ジメチルアミノ−３−（２−メチルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２−
オン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.87（1H,d,J＝2Hz）,7.66（1H,s）,7.48（1H,d,J＝9H
z）,7.32（1H,s）,6.98（1H,dd,J＝2,9Hz）,2.78（6H,
s）,2.46（3H,s）,2.02（3H,s） ４−ジメチルアミノ−３−（２−フエニルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２−
オン 融点:253℃以上（分解） 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 8.28（1H,s）,8.18（1H,s）,8.01〜7.78（2H,m）,7.76
（1H,s）,7.55〜7.20（4H,m）6.97（1H,dd,J＝1,9Hz）,
2.76（6H,s）,2.05（3H,s） ４−ジメチルアミノ−３−（７−メチルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２−
オン 融点:193〜198℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.88（1H,s）,7.66（1H,s）,7.53（1H,d,J＝1Hz）,7.45
（1H,d,J＝1Hz）,7.41（1H,s）,2.76（6H,s）,2.21（3
H,s）,1.96（3H,s） ４−ジメチルアミノ−３−（２−メトキシメチルイ
ミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン
−２−オン 融点:163〜165℃ 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.86（1H,d,J＝2Hz）,7.60（1H,s）,7.50（1H,s）,7.46
（1H,d,J＝10Hz）,6.98（1H,dd,J＝2,10Hz）,4.6（2H,
s）,3.48（3H,s）,2.78（6H,s）,2.0（3H,s） １−ジメチルアミノ−２−（イミダゾ〔1,2−ａ〕
ピリジン−６−イル）−１−ペンテン−３−オン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.92（1H,d,J＝2Hz）,7.64（1H,s）,7.62（1H,d,J＝1H
z）,7.60（1H,d,J＝9Hz）,7.52（1H,d,J＝1Hz）,7.00
（1H,dd,J＝2,9Hz）,2.77（6H,s）,2.28（2H,q,J＝7H
z）,1.01（3H,t,J＝7Hz） １−ジメチルアミノ−２−（２−メチルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−ペンテン−３
−オン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.80（1H,d,J＝2Hz）,7.56（1H,s）,7.36（1H,d,J＝9H
z）,7.24（1H,s）,6.90（1H,dd,J＝2,9Hz）,2.70（6H,
s）,2.36（3H,s）2.21（2H,q,J＝7Hz）,0.92（3H,t,J＝
7Hz） １−ジメチルアミノ−２−（５−メチルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−ペンテン−３
−オン 核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 7.68（2H,s）,7.52（1H,d,J＝10Hz）,7.47（1H,s）,7.0
4（1H,d,J＝10Hz）,2.74（6H,s）,2.48（3H,s）,1.95
（3H,s） 次に代表的な最終化合物（Ｉ）について、それらの製法
を製造例として例示する。

製造例１ 1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−
６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカ
ルボニトリル ４−ジメチルアミノ−３−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−３−ブテン−２−オン23.5gをN,N−
ジメチルホルムアミド230mlに溶解し、α−シアノアセ
トアミド9.48gとナトリウムメトキシサイド12.2gと共に
80〜90℃で12時間攪拌する。冷後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣に水500ml加えて溶解し、クロロフオルム600ml
で洗う。次に水層に酢酸約5mlを加えてpHを6.5に調整
し、冷時析出した結晶を取する。この結晶を水、アセ
トニトリル、エーテルで洗つた後、2.5％の苛性ソーダ
ー水溶液200mlに溶解し，活性炭処理をする。液を再
度酢酸約7mlでpH6.5に調節し、冷時析出する結晶を取
する。水、アセトニトリル、エーテルで洗い、N,N−ジ
メチルホルムアミド100mlから再結晶すると、融点300℃
以上の1,2−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ピ
リジンカルボニトリルが13g得られる。

（δ値,ppm,TMS内部基準,in DMSO−d₆） 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.77（b,s）,8.58（1H,m）,8.15（1H,s）,7.92（1H,
s）,7.61（1H,s）,7.60（1H,d,J＝9Hz）,7.22（1H,dd,J
＝9,2Hz）,2.29（3H,s） 更に，常法により、上記化合物の塩酸塩とすることもで
きる。その物性値を次に示す。

融点＞310℃ 元素分析値：C₁₄H₁₀N₄O・HCl・H₂Oとして C H N 理論値 55.16 4.30 18.39 実測値 55.12 4.37 18.38 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.96（b,s）,9.03（1H,s）,8.38（1H,d,J＝2Hz）,8.22
（1H,d,J＝2Hz）,8.20（1H,s）,8.16〜7.88（2H,d,d,J
＝11Hz）,4.0〜3.0（3H,broad signal）,2.36（3H,S） 製造例２〜８ 製造例１とほぼ同様の反応操作を行い、以下に示すイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリジニルピリドン誘導体を得た。

製造例２ 1,2−ジヒドロ−６−エチル−５−（２−メチルイミダ
ゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 融点:274〜278℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.68（b,s）,8.44（1H,m）,8.10（1H,s）,7.65（1H,
s）,7.45（1H,d,J＝9Hz）,7.08（1H,dd,J＝2,9Hz）,2.5
2（2H,q,J＝7Hz）,2.33（3H,s）,1.09（3H,t,J＝7H
z）， 製造例３ 1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−フエニルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ピリジン
カルボニトリル 融点：＞300℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.80（b,s）,8.55（1H,s）,8.37（1H,s）,8.17（1H,
s）,8.08〜7.86（2H,m）,7.62（1H,d,J＝10Hz）,7.58〜
7.20（3H,m）,7.23（1H,dd,J＝2,10Hz）,2.32（3H,
s）． 製造例４ 1,2−ジヒドロ−５−（２−メトキシメチルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 融点：＞270℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.70（b,s）,8.56（1H,m）,8.14（1H,s）,7.82（1H,
s）,7.52（1H,d,J＝9Hz）,7.18（1H,dd,J＝2,9Hz）,4.4
9（2H,s）,3.32（3H,s）,2.28（3H,s）． 製造例５ 1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（７−メチルイミダ
ゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 融点：＞300℃ 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.74（b,s）,8.36（1H,s）,8.03（1H,s）,7.80（1H,
s）,7.50（1H,s）,7.44（1H,s）,2.08（6H,s）． 製造例６ 1,2−ジヒドロ−６−エチル−５−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリル 融点:250〜252℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.72（b,s）,8.58（1H,m）,8.12（1H,s）,7.96（1H,
s）,7.64（1H,s）,7.63（1H,d,J＝9Hz）,7.20（1H,dd,J
＝2,9Hz）,2.49（2H,q,J＝7Hz）,1.10（3H,t,J＝7H
z）． 製造例７ 1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メチルイミダ
ゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 融点：＞260℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.80（b,s）,8.50（1H,m）,8.15（1H,s）,7.68（1H,
s）,7.49（1H,d,J＝9Hz）,7.17（1H,dd,J＝2,9Hz）,2.3
4（3H,s）,2.28（3H,s）． 製造例８ 1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（５−メチルイミダ
ゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 融点：＞330℃ 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.68（1H,b,s）,8.02（1H,s）,7.88（1H,d,J＝1Hz）,
7.66（1H,d,J＝1Hz）,7.50（1H,d,J＝10Hz）,7.08（1H,
d,J＝10Hz）,2.42（3H,s）,2.10（3H,s）． 製造例９ 1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジン
カルボキサミド 1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリル3gを濃硫酸15ml中90℃で40分間攪拌し、
冷後、氷の中にあけ、濃アンモニア水でアルカリ性と
し、析出している結晶を取する。水洗いし、乾燥後、
N,N−ジメチルホルムアミドより再結晶すると、融点300
℃以上の1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−
ピリジンカルボキサアミドが2.5g得られる。

核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.58（b,s）,9.0（b,d,1H）,8.6（b,d,J＝1Hz）,8.2
（1H,s）,7.92（1H,s）,7.7〜7.4（3H,b,s）,7.22（1H,
dd,J＝2,10Hz）,2.32（3H,s）． 製造例10 1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソピリジン 1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリル1gを85％リン酸10ml中18時間攪拌還流す
る。冷後、水を加えてから濃アンモニア水でアルカリ性
とし、クロロフオルム抽出する。水洗、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下にクロロフオルムを溜去し、残渣を
エタノール−エーテルで再結晶すると融点290〜292℃の
1,2−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソピリジンが0.4g
得られる。

核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃）： 12.62（1H,b,s）,8.0（1H,d,J＝1Hz）,7.52〜7.70（3H,
t様）,7.4（1H,d,J＝9.2Hz）,7.06（1H,dd,J＝2,10H
z）,6.52（1H,d,J＝9.2Hz）,2.38（3H,s）． 製造例11 ５−（３−ブロモイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−
イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル・臭化水素酸塩 1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−
６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカ
ルボニトリル0.3gを酢酸10mlにとかし、臭素0.2gを加え
て30℃に加温する。冷後、析出する白色結晶を取し、
エーテルで洗つた後、メタノールより再結晶すると融点
300℃以上の５−（３−ブロモイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリルの臭化水素酸塩が
0.4g得られる。

核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.90（b,s）,8.68（1H,s）,8.32（1H,s）,8.24（1H,
s）,7.99（1H,d,J＝9Hz）,7.81（1H,dd,J＝2,9Hz）,2.3
0（3H,s） 製造例12 ５−（３−ブロモ−２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル・臭化水素酸塩 1,2−ジヒドロ−５−（２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕
ピリジン−６−イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリルを実施例11と
同様の反応操作を行い、５−（３−ブロモ−２−メチル
イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−1,2−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニ
トリルの臭化水素酸塩を得る。

融点:m.p.＞300℃ 核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.85（b,s）、8.65（1H,d,J＝2Hz）,8.24（1H,s）,7.9
7（1H,d,J＝9Hz）,7.82（1H,dd,J＝2,9Hz）,2.48（3H,
s）,2.28（3H,s） 製造例13 ５−（３−クロロイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−
イル）−1,2−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−
６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカ
ルボニトリル0.3gをN,N−ジメチルホルムアミド10ml
中、Ｎ−クロロスクシンイミド0.19gと60〜80℃にて２
時間攪拌する。冷後、溶媒を減圧下に溜去し、残渣に水
を加えて固形物を取し、多量のメタノールより再結晶
すると融点300℃以上の５−（３−クロロイミダゾ〔1,2
−ａ〕ピリジン−６−イル）−1,2−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリルが0.1g
得られる。

核磁気共鳴スペクトル（in DMSO−d₆）： 12.82（b,s）,8.42（1H,s）,8.22（1H,s）,7.77（1H,
s）,7.72（1H,d,J＝9Hz）,7.37（1H,dd,J＝2.9Hz）,2.2
8（3H,s）． 製造例14 ５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２
−メトキシ−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル 1,2−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−
６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカ
ルボニトリル3.1g、オキシ塩化リン30ml、ジメチルホル
ムアミド５滴の混合物を２時間攪拌還流する。過剰のオ
キシ塩化リンを減圧下に溜去し、残渣に冷時、クロロフ
オルム、20％NaOH溶液、続いて炭酸ソーダー水溶液を加
えてアルカリ性とし、有機層を分取する。クロロフオル
ム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロフオルムを溜
去し、残渣をカラムクロマトにて精製する。融点185−
６℃の２−クロロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−６−メチル−３−ピリジンカルボニト
リルが1.9g得られる。

核磁気共鳴スペクトル（inCDCl₃）： 8.16（1H,m）,7.86（1H,s）,7.74（1H,d,J＝10Hz）,7.7
2（1H,s）,7.68（1H,s）,7.08（1H,dd,J＝2,10Hz）,2.6
（3H,s） 上記、２−クロロ−５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−６−メチル−３−ピリジンカルボニト
リル1.1g、ナトリウムメトキサイド0.59gを塩化メチレ
ン30ml、メタノール30mlの混合溶媒中、３時間攪拌還流
する。冷後、溶媒を溜去した残渣にクロロフオルム−水
を加えて、クロロフオルム層を分取する。水洗、硫酸マ
グネシウム乾燥後、クロロフオルムを減圧下に溜去し、
残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶すると融点19
5〜196℃の５−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−
イル）−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジンカル
ボニトリルが0.75g得られる。

核磁気共鳴スペクトル（inCDCl₃）： 8.04（1H,m）,7.74（1H,s）,7.7（1H,s）,7.68（1H,d,J
＝10Hz）,7.62（1H,s）,7.06（1H,dd,J＝2,10Hz）,4.07
（3H,s）,2.46（3H,s）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基、式−CH₂R⁴（式
   中R⁴は低級アルキル基を表わす）、 （式中R⁵及びR⁶は同一または相異つて、水素原子または
   低級アルキル基を表わす）で示される基またはフエニル
   基を意味し、R²は水素原子またはハロゲン原子を意味
   し、R³は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子
   を意味し、そしてＷは水素原子または低級アルキル基を
   意味する。〕 で表わされる１−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６
   −イル）−２−プロパノン誘導体。
2. 【請求項２】R¹、R²、R³がいずれも水素原子であり、Ｗ
   がメチル基である特許請求の範囲第１項記載の１−（イ
   ミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−プロパ
   ノン誘導体。