JPH04504709A

JPH04504709A - ピロロ［１，２―ａ］イミダゾールおよびイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン誘導体ならびにその５―リポキシゲナーゼ経路抑制剤としての使用

Info

Publication number: JPH04504709A
Application number: JP1511244A
Authority: JP
Inventors: アダムス，ジェリー・リロイ; ベンダー，ポール・エリオット; グリーソン，ジョン・ジェラルド; ハンナ，ナビル; ニュートン，ジョン・フレデリック・ジュニア; パーコノック，カール・デイビッド; ラズガイティス，カジス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-06
Publication date: 1992-08-20
Also published as: US5002941A; AU4506489A; ZA897699B; PT91960A; DK61491D0; EP0364204A1; WO1990003789A1; DK61491A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールおよびイミダゾ［１，２−ａｌピリジン誘導体ならびにその５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤としての使用関連出願についての相互参照本出願は、１９８５年１２月１２日に出願し、放棄した出願番号第８０８４０７号の一部継続出願である、１９８６年４月２８日に出願し、今回放棄した出願番号第８５６９２８号の一部継続出願である、１９８８年９月２日に出願した出願番号第０９２２５８号の一部継続出願である。

発明の背景本発明は、新規な化合物、医薬組成物および有効な５−リポキシゲナーゼ経路抑制量のピリジルおよびフェニル置換ピロロ［１，２−ａ］イミダシーツ呟またはピリジルおよびフェニル置換イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン、またはその医薬上許容される塩をアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する必要のある動物に投与することからなることを特徴とするその抑制を必要とする動物におけるアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する方法に関する。

ダビッドソン（Ｄ　ａｖｉｄｓｏｎ）らは、１９８５年３月２６日付けの米国特許第４５０７４８１号において、式：［式中、Ｘは０または５（０）ｎ；ｎは０、ｌまたは２：Ｒ１はＨ１低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは低級アルキルアミ／置換ベンジル、低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシまたは低級アルコキシ −；Ｒ２はＨまたはＸＲ’。

ＡはＣＨ，またはＣＨ，ＣＨ，；Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ａ１低級アルキル、アリールまたは低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにて置換されたアリールから選択される：但し％Ｒ３およびＲ６のうちの少なくとも１つはアリールまたは置換アリールである；およびＲ６およびＲ６は、各々、Ｈまたは一緒になって２．３−位にて二重結合を形成する］で示される化合物を開示している。

ダビッドソンらは、まｔ；、かかる化合物が（ａ）補体に応答するハツカネズミマクロファージの移動に影響を及ぼす薬剤物質の能力を測定する走化性検定におけるその抑制または刺激活性、（ｂ）動物の体液性免疫系を６−メルカプトプリンにて人工的に抑制するケネディブラク（Ｋｅｎｎｅｄｙ　ｐｌａｑｕｅ）検定におけるその免疫抑制または賦活化活性に基づき、免疫刺激薬または免疫抑制薬であることを開示している。該走化性検定および該ケネディプラク検定は共に、該５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤である化合物を検出または示唆することについて何ら知られた有用性を有しない。ダビツドソンらは、また、かかる化合物が、ラットにおけるカラギーナン誘発足水腫検定により測定されるごとき抗炎症活性を有することを開示している。前記のごとく、かかる検定は、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤である化合物を検出または示唆するにおいて何ら公知の有用性ヲ有しない。ダビッドソンらは、また、かかる化合物が肝炎のマウスにおいて抗ウィルス活性を有することを開示しているが、かかる活性は、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤である化合物を検出または示唆するにおいて何ら公知の有用性を有しない。

発明の要約本発明は、式（Ｉ）：１）ＲまたはＲ１の一方はアルキル置換ピリジルでなければならず、他方は、（ａ）置換基がＨ１ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ＣＩ−、アルキル、Ｃ，−３アルキルスルフイニル、Ｃ，、アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、ＣＦ、、Ｎ　（ＣＩ−３アルキル）−Ｎ−（ＣＩ−ｓアルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ− ピペリジノ、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２，２．２−トリハロエトキシから構成される装置換フェニル：（ｂ）置換基が同一であって、ハロ、Ｃ，、アルコキシ、Ｃ１−、アルキルアミノ、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２．２．２ −トリハロエトキシ、プログ−２−ニンー１−オキシまたはヒドロキシから選択されるか、またはジ置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル；（Ｃ）置換基が同一でなく、独立してハロ、Ｃ□−、アルキルアミノ、ニトロ、Ｎ　（ＣＩ−１アルキル）　Ｎ　（ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノマタはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル：（ｄ）一方の置換基がＣｌ−３アルコキシ、ヒドロキシ、２．２゜２−トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基が、独立して、ハロ、ｃｌ−３アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃｌ−ｘアルキル）　Ｎ　（ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル：または（ｅ）一方の置換基がＣ，−、アルキルチオ、ＣＩ−、アルキルスルフィニルおよびＣｌ−Ｓアルキルスルホニルから選択され、他方が０２−、アルコキシ、ニトロ、ハロ、アミノ、ｃ、−３アルキルアミノまたはＣ３−、ジアルキルアミノから構成されるジ置換フェニルから選択されるか；または２）ＲまたはＲ１の一方は２−ピリジルまたは３−ピリジルであり、他方は、（ａ）置換基が０１−３アルキルチオ、ｃｌ−３アルキルスルフイニル、Ｃ３− ３アルキルスルホニル、Ｃｌ−３アルコキシまたはヒドロキシから構成される装置換フェニル；または（ｂ）一方の置換基が０１−、アルキルチす、ｃｌ−、アルキルスルフィニルまたはＣ３−、アルキルスルホニルから選択され、かつ、他方がＣ０−、アルコキシ、ニトロ、ハロ、アミノ、Ｃ，、アルキルアミノまたはＣＩ−３ジアルキルアミノから構成されるジ置換フェニルから選択されるか；または３）Ｒは４−ピリジルであり、かつ％Ｒ’は、（ａ）置換基が０１−、アルキルチオ、Ｃ８４アルキルスルフィニルＮＣｌ−３アルキルスルホニルまたはヒドロキシから構成される装置換フェニル；または（ｂ）一方の置換基がＣ、、アルキルチオ、ｃｌ−ｓアルキルスルフィニルまたはＣ８−、アルキルスルホニルから選択され、かつ、他方がＣ２−、アルコキシ、ニトロ、ハロ、アミノ、Ｃｌ−５７）ｋキルアミノまたはＣ３−３ジアルキルアミノから構成されるジ置換フェニルから選択されるか；または４）Ｒ’は４−ピリジルであり、かつ、Ｒは（ａ）置換基が０１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニノ呟Ｃ０−、アルキルスルフニル呟　ヒドロキシもしくはＣＺ−Ｓアルコキシまたは分岐もしくは非分岐Ｃ！−，アルケニルチオまたはＣ，−、アルケニルスルフィニルから構成される装置換フェニル：または（ｂ）一方の置換基がｃ　＋−３アルキルチオ、Ｃ，−、アルキルスルフィニルまたはＣ１−３アルキルスルホニルから選択され、かつ、他方が０２−、アルコキシ、ニトロ、ハロ、アミノ、ｃ、−、アルキルアミノもしくはＣ１−、ジアルキルアミノまたは分岐もしくは非分岐Ｃ２−５アルケニルチオまたはＣ２−Ｓアルケニルスルフィニルから構成されるジ置換フェニルから選択されるか；または５）Ｒ１またはＲの一方はピリジルまたはアルキル置換ピリジルであり、かつ、他方は、（ａ）置換基がアルケニルチオ、アルケニルスルフィニル、チオール［Ｒ３−］、アシルチオ［ＡＣ（０）Ｓ−］　、ジチオアシル［ＡＣ（Ｓ）Ｓ−］　、チオカルバミル［ＡＡ’ＮＣ（０）Ｓ−］　、ジチオカルバミル［ＡＡ’ＮＣ（Ｓ）Ｓ−１、アルキルカルボニルアルキルチオ（ＡＣ（０）ＣＨｇＳ−］−カルボアルコキシアルキルチオ［ＢＯＣ（０）ＣＨ２Ｓ−］　、アルコキシカルボニルチオ［ＢＯＣ（０）Ｓ−］　、アルコキシチオノチオ［Ｂ　ＯＣ（Ｓ）Ｓ−］、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−］　、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ，５（０）］　、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ　Ｓ　ＣＨ２Ｓ−１、ジスルフィド［Ｂ’ＳＳ−］、またはアシルオキシアルキルチオ［ＡＣ（０）ＯＣＨ，Ｓ−］　（ここで、ＯＣＨは、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、かつ、Ａ８よびＡ１は水素、Ｃ１−、アルキルまたはフェニルであり、ＢはＣ１−、アルキルまたはフェニルで　ＢｌはＣ＋− ｓアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＲもしくはＲ１の７ニニル環上のチオ基を介して結合する式（Ｉ）の化合物である）から構成される装置換フェニル；（ｂ）置換基が同一であり、Ｃ，３アルキルチオ、Ｃ，−、アルキルスルフイニノ呟Ｃ１−３アルキルスルホニル、アルケニルチオ、アルケニルスルフィニル、チオール［Ｒ３−］、アシルチオ［ＡＣ（０）Ｓ−コ、ジｆオフシル［ＡＣ（Ｓ）Ｓ−］　、−］１−オｈルｙミル［ＡＡ’ＮＣ（０）Ｓ７］　、ジチオカルバミル［ＡＡ’ＮＣ（Ｓ）Ｓ−１、アルキルカルボニルアルキルチオ［ＡＣ（０）ＣＨ３Ｓ−］　、カルボアルコキシアルキルチオ［ＢＯＣ（０）ＣＨ，Ｓ−］　、７Ａ、コキシカルポニルチオ［ＢＯＣ（０）Ｓ−］　、アル）　−１−シチオノチオ［ＢＯＣ（’５）Ｓ−］、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨｚＳ−］　、アルコキシアルキルスルフィニル［Ｂ　ＯＣＨｘ　Ｓ　（０）］　、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］、ジスルフィド［Ｂ’ＳＳ −］、またはアシルオキシアルキルチオ［ＡＣ（０）ＯＣＨ，Ｓ−］　（ここで、ＯＣＨは、所望により、ｃｌ−４アルキルで置換されていてもよく、かつ、ＡＨよびＡ１は水素、Ｃ，−、アルキルまたはフェニルであり、ＢはＣ１−、アルキルまたはフェニルで　Ｂｌはｃｌ−。

アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＲもしくはＲ１のフェニル環上のチオ基を介して結合する式（１）の化合物である）がら選択されるジ置換フェニル：または（ｃ）一方の置換基がＣ１−３アルコキシ、ニトロ、ハ（７，７ミノ、Ｃ３−、アルキルアミノ、Ｃｌ−３ジアルキルアミンから選択され、他方がアルケニルチオ、アルケニルスルフィニル、チオール［Ｒ３−］、アシルチオ［ＡＣ（０）Ｓ −］　、ジチオアシル［ＡＣ（Ｓ）Ｓ−］　、チオカルバミル［ＡＡ’ＮＣ（０）Ｓ−］　、ジチオカルバミル［ＡＡ’ＮＣ（Ｓ）Ｓ−］　、アルキルカルボニルアルキルチオ［ＡＣ（０）ＣＨ３Ｓ−１、カルボアルコキシアルキルチオ［Ｂ　ＯＣ（０）ＣＨｚＳ　］　、アルコキシカルボニルチオ［ＢＯＣ（ｏ）Ｓ−］、アルコキシチオノチオ［ＢＯＣ（Ｓ）Ｓ−１、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨｘＳ　］、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ，５（０）］　、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣ）（２Ｓ−］、ジスルフィド［Ｂ、５Ｓ−１゜またはアシルオキシアルキルチオ［ＡＣ（０）ＯＣＨｚＳ　］　（ここで、ＯＣＨは、所望により、Ｃ，、アルキルで置換されてぃてもよく、かつ、ＡおよびＡ′は水素、ＣＩ−、アルキルまたはフェニルであり、ＢはＣ１− 、アルキルまたはフェニルで　Ｉ３１はＣ１−。

アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＲもしくはＲ１のフェニル環上のチオ基を介して結合する式（１）の化合物である）から構成されるジ置換フェニルであるか：または６）Ｒ’またはＲの一方はピリジルまたはアルキル置換ピリジルであり、他方は置換基が、［式中％Ｒ’はピリジルまたはアルキル置換ピリジル、およびＲ２、Ｒ３、Ｒ４％Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲうは式（Ｉ）と同じ］であるモノ置換フェニルから選択され、ｆｔラヒｓ：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ、ＲＳ、Ｒ７、Ｒ”ＪＨよｒＪＲ”はＨ＊ｆ：はＲ１、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ”８よびＲＳの’５ち（７）１つ！たは２つは、独立して、ＨまたはＣｔ−Ｚアルキルから選択され；およびｎは０または１を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。

Ｎ　（Ｃｌ−ｓアルキル＞　Ｎ　（Ｃｌ−ｘアルカンアミド）なる語は、本明細書中、存在する全ての場合に、以下のＣＩ４アルキル　Ｃ１−、アルキルの一方を意味するのに用いる。

アリールまたはへテロアリールなる語は、本明細書中、存在する全ての場合に、５〜１６側の炭素原子の芳香族環または環系を意味し、それはビーまたはトリー環系を有していてもよく、限定するものではないが、０、ＮまたはＳより選択されるヘテロ原子を有していてもよい。代表例は、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チアジニルおよび７ラニルを包含する。

本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤と、有効かつ非毒性の５−リポキシゲナーゼ経路抑制量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、有効かつ非毒性の５−リポキシゲナーゼ経路抑制量の前記の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を、５−リポキシゲナーゼ経路介在疾患の治療を必要とする動物に投与することを特徴とする、その治療を必要とする動物における５−リポキシゲナーゼ経路介在疾患の治療方法に関する。

本発明はまた、式ＣＩ）の化合物の製造に用いられる以下の構造式（Ｊ）：［式中、ｎは０または１：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲａはＨであるか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒ７、Ｒ６およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、ＨまたはＣ＋−Ｚアルキルから選択される：ＲＩＧはＣ１−、アルキル：およびｘｌは（ａ）フェニルまたは置換基がＨ１フルオロ、クロロ、ＣＩ−。

アルコキシ、ＣＩ□アルキル、Ｃｌ−３アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨｘＳ（０）］　、フフルシルチオアルキルチオＢＳＣＨｚＳ −１、Ｃｌ−５ジアルキルアミノ、ＣＦ、、ＣＩ−３アルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２．２．２−）リハロエトキシ（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ１−、アルキルまたはフェニルである）から構成される装置換フェニル：（ｂ）置換基が同一であって、フルオロ、り四日、Ｃ，、アルコキシ、ＣＩ−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２．２−１リハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、Ｃｌ−３アルキルチす、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣ）１２３−］　、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨ，Ｓ−］　（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ１ −。

アルキルで置換されていてもよく、Ｂはｃ　＋−ｅアルキルまたはフェニルである）から選択されるか、またはジ置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル；（Ｃ）置換基が同一でなく、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ３−、アルキルアミノ、Ｃｌ−５ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまｔ：はＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；（ｄ）一方の置換基が０１ −、アルコキシ、２．２．２−トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１− オキシでなければならず、他方の置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１ −、アルキルアミノ、Ｃ１−１ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；（ｅ）　一方の置換基が０２−、アルコキシ、ニトロ、ハロ、Ｎ　（ＣＩ−Ｓアルカンアミド）、ジ（ＣＩ−３アルキル）アミノまたはＣ，、アルキルアミノから選択され、他方がアルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］　、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］　（ここで、ＣＨ２は、所望により、ｃｌ−４アルキルで置換されていてもよ＜、ＢはＣ１−、アルキルまたはフェニルである）から構成されるジ置換フェニル：または（ｆ）ピリジルまたはアルキル置換ピリジルから選択される１で示される中間体化合物に関する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる次の構造式（Ｌ）：［式中、ｎはＯまたはｌ：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ５．Ｈ＠、Ｒ７、Ｒａ１Ｒ″はすべてＨであるか、マタハＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５，Ｒ８、Ｒ７、Ｒ’オ、ｌ：ヒＲ”（７）５チノ１つまたは２つは、独立して、ＨまたはＣ，、アルキルから選択され；ＹｌまたはＹ２の一方は、独立して、Ｎ　（ＣＩ−ａアルカノイル）、Ｎ−（ＣＩ−ｓアルコキシカルボニル）、Ｎ−（ベンゾイル）、Ｎ−（フェノキシカルボニル）、Ｎ−（フェニルアセチル）、またはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）で置換された４−［１，２−ジヒドロ−２−（Ｃｌ−４アルキル］ピリジルから選択され；および他方は、（ａ）置換基がＨ１ハロ、Ｃｌ−１アルコキシ、Ｃ□ −、アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−］、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨｚＳ（０）］　、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよ＜、ＢはＣ，−、アルキルまたは７エ二ルである）、Ｃｌ−４アルキル、Ｎ　（ＣＩ−３アルキル）−Ｎ−（ＣＩ− ３アルカンアミド）、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、ＣＦ、、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ −ピペリジノ、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２．２．２−１−リハロエトキシから構成される装置換フェニル：（ｂ）置換基が同一であって、ハロ％Ｃ，，アルコキシ、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２．２− ）リハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−］　、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、Ｃｌ−４７Ｊｌ／キルで置換されていてもよ＜、ＢはＣ、−、アルキルまたはフェニルである）から選択されるか、またはジ置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル；（ｃ）置換基が同一でなく、独立して、ハロ、Ｎ　−（Ｃｔ−ｓアルキル）−Ｎ　−（ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｃｌ−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；または（ｄ）一方の置換基がＣｌ−３アルコキシ、Ｃ，−、アルキルチオ、２．２．２ −トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基が、独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ　（ｃ＋−ｓアルキル）　Ｎ　（ＣＩ−３アルカンアミド）、ＣＩ−ｘジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；（ｅ）　一方の置換基がＣ１−、アルコキシ、ニトロ、ハロ、Ｎ　ＣＣ１−５アルカンアミド）、ジ（ＣＩ−３アルキル）アミンまたはＣ１−３アルキルアミノから選択され、他方がアルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［Ｂ　ＯＣＨｚＳ　］　、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、ＣＩ□アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ１−、アルキルまたはフェニルである）から構成されるジ置換フェニルより選択される］で示される、式（Ｉ）の化合物の製造に用いる中間体化合物およびその塩に関する。

本発明は、前記の式（Ｉ）の化合物、医薬上許容される担体まＩ；は希釈剤と式（Ｉ）の化合物とからなる医薬組成物、式（Ｉ）の化合物または式ＣＩ）の化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする５−リポキシゲナーゼ経路介在疾患の治療方法に関する。本発明はさらに、前記の式（Ｊ）および（Ｌ）の化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物は全て、アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する必要のある動物におけるその抑制に有用である。

式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｈ）、式（Ｊ）および式（Ｌ）の化合物は、全て、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。

式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）および式（Ｄ）の必要な化合物はすべて商業上入手可能であるか、本明細書に示したような常法により製造することができる。

式（Ｅ）の化合物は、次の構造式：［式中、ｎは０まｔ；は■：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６，Ｒ＠、Ｒ７、Ｒ”ｈＪ：びＲ″はＨであるが、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ′およびＲ１のうちの１つまたは２つは、独立して、ＨまたはＣ２−２アルキルから選択される：Ｘは（ａ）ピリジル；（ｂ）置換基がハロ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ＋−Ｓアルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−］　、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ２Ｓ（０）］　、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨ，Ｓ−］　（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ＋−ａアルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ１−、アルキルまたはフェニルである）、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ４−、アルキルアミノ、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、ＣＦ　３、Ｎ　（ＣＩ−ｓアルカンアミド）、Ｎ（ｃ＋−ｓアルキル）Ｎ−（ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プロプ− ２−エン−１−オキシまたは２．２．２−１リハロエトキシから構成される装置換フェニル；（Ｃ）置換基が同一であって、ハロ、Ｃ，−、アルコキシ、Ｃ１− ３アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ２Ｓ−］　、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨｚＳ　］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、Ｃ１−、アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ、− 、アルキルまたはフェニルである）、ＣＩ−ｓアルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミン、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２．２−トリハロエトキシ、グロブ−２−エン−１−オキシ、ヒドロキシから選択されるか、またはジ置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル；（ｄ）置換基が同一でなく、独立して、ハロ、ＣＩ−、アルキルアミノ、ニトロ、Ｎ　−（Ｃ、、アルカンアミド）、Ｎ　、（ｃ、−３アルキル）−Ｎ−（ＣＩ −３アルカンアミド）、Ｃｌ−３ジアルキルアミノ、アミン、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；または（ｅ）一方の置換基が０１−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ，−３アルキルチオ、２．２．２−トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基が、独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｎ　（ＣＩ−ｓアルキル）−Ｎ　−（Ｃ＋−ｓアルカンアミド）、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；（ｆ）−４のｔ換基カＣ２−３アルコキシ、ニトロ、ハロ、Ｎ−（ＣＩ−ｓアルカンアミド）、ジ（Ｃｒ−ｓアルキル）アミノまたはＣ，−、アルキルアミノから選択され、他方がアルケニルチオ、７エ二ルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−１、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨ，Ｓ−］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、Ｃｌ−４アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ１− 。

アルキルまたはフェニルである）から構成されるジ置換フェニルから選択される；但し、ｎが１ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ”がＨである場合、Ｘは２，４−ジメトキシフェニルまたは４−アミノフェニル以外である１で示される化合物またはその塩である。

式（Ｉ）の化合物の製造に用いられるさらなる中間体化合物は式：［式中、ｎはＯまたは１；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は全てＨであるか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒｆｉ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ′のうち１つまたは２つは、独立して、ＨまたはＣ＋−Ｚアルキルから選択される：Ｘ２はＮ　（ＣＩ−ｓアルカノイル）、Ｎ　（ＣＩ−ａアルコキシカルボニル）、Ｎ−（ベンゾイル）、Ｎ−（フェノキシカルボニル）、Ｎ−（フェニルアセチル）またはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）で置換された４−（１，４−ジヒドロ）ピリジルである：Ｘ１は（ａ）ｆｌ置換基Ｈ１ハロ、Ｃ，−、アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ４−、アルキルチす、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−］　、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ，５（０）］　、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨｚＳ−］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、Ｃｌ−４アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ１−、アルキルまたはフェニルである）、Ｃ１□アルキノ１Ｎ　（ＣＩ−３アルキル）−Ｎ−Ｃｃｌ−ｓアルカンアミド）、Ｃ３，ジアルキルアミノ、ＣＦ、、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２．２．２−トリハロエトキシから構成される装置換フェニル；（ｂ）置換基が同一であって、ハロ、Ｃ３−３アルコキシ、Ｃｌ−３ジアルキルアミノ、Ｃｌ−３アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−］　、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ２Ｓ（ｏ）］、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨｚＳ　］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、Ｃ１−、アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣｌ−１アルキルまたはフェニルである）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２．２．２ −トリハロエトキシ、またはプロプ−２−エン−１−オキシから選択されるか、またはジ置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル：（Ｃ）置換基が同一でなく、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｎ　（ＣＩ −３アルキル）Ｎ　Ｃｃｌ−３アルカンアミド）、Ｃ□−、ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル：または（ｄ）一方の置換基がＣｌ−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ，−。

アルキルチオ、２．２．２−トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基が、独立して、ハロ、Ｃ１−、アルキルアミノ、ニトロ、Ｎ　（Ｃｔ−ｓアルキル）−Ｎ　（ＣＩ−ｘアルカンアミド）、Ｃｒ−５ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；（ｅ）一方の置換基が０２−、アルコキシ、ニトロ、ハロ、Ｎ−（Ｃ＋＝３＋− ３アルカンアミド（Ｃ１，アルキル）アミノまたはＣ１−、アルキルアミノから選択され、他方がアルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨｘＳ　］　、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、ＣＩ−、アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ，−。

アルキルまたはフェニルである）から構成されるジ置換フェニルから選択される］で示される化合物またはその塩である。

式（Ｉ）の化合物の製造に用いられるさらなる中間体化合物は式：［式中、ｎは０またはｌ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ′およびＲ”は全てＨであるか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ′のうち１つまたは２つは、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルから選択される；ＸＩは（ａ）置換基かＨ１フルオロ、クロロ、Ｃｌ−３アルコキシ、Ｃ１−、アルキル、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、ＣＦ、、Ｃ＋−Ｓアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２．２．２−１−リハロエトキシ、Ｃ，−、アルキルチす、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ２Ｓ−］　、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ２Ｓ（０）］、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃｌ−４アルキルで置換されていてもよ＜、ＢはＣ１− 、アルキルまたはフェニルである）から構成される装置換フェニル；（ｂ）置換基が同一であって、フルオロ、クロロ、Ｃｌ−３アルコキシ、Ｃ１− 、ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２．２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、Ｃｌ−３アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ２Ｓ　］、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨｚＳ（０）］　、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨ，Ｓ−］　（ここで、ＣＨ，は、所望により、Ｃ１−、アルキルで置換されていてもよ＜、ＢはＣ＋−Ｓアルキルまたはフェニルである）から選択されるか、またはジ置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル：（ｃ）置換基が同一でなく、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１−、アルキルアミノ、Ｃｌ−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；または（ｄ）一方の置換基が０１−、アルコキシ、２，２．２−トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＩ−ｓアルキルアミノ、Ｃ，、ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ビペリジノから構成されるジ置換フェニル；または（ｅ）　一方の置換基がＣ２−３アルコキシ、ニトロ、ハロ、Ｎ−（Ｃ＋−３アルカンアミド）、ジ（Ｃｌ−３アルキル）アミノまたはｃ　１−ｓジアルキルアミノから選択され、他方がアルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−１、フルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５］　（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ，、アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣＩ−、アルキルまたはフェニルである）から構成されるジ置換フェニル：から選択される］で示される化合物またはその塩である。

式（Ｉ）の化合物の製造に用いられるさらなる中間体化合物は式：［式中、ｎは０またはｌ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はＨであるか、まｆ−１１ｉ　Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲａおよびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、ＨまたはＣ，２アルキルから選択される；Ｘは（ａ）ピリジル：（ｂ）Ｉ換基がＨ１ハロ、Ｃ□−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ−］　、アルコキシアルキルスルフィニル［Ｂ　ＯＣＨ，５（０）］、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］（ここで、ＣＨ２は、所望により、ＣＩ−、アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ１−、アルキルまたはフェニルである）、Ｃｌ− ４アルキル、Ｎ　ＣＣ１−５アルカンアミド）、ＣＩ−３ジアルキルアミノ、ＣＦ、、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成される装置換フェニル；（Ｃ）置換基が同一であって、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、アルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ，Ｓ− ］　、アルコキシアルキルスルフィニル［Ｂ　ＯＣＨ２Ｓ　（○）］、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５］　（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ１− ４アルキルで置換されていてもよく、ＢはＣ１−、アルキルまたは７エ二ルである）　、Ｎ−（ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから選択されるか、またはジ置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル；（ｄ）置換基が同一でなく、独立して、ハロ、ニトロ、Ｎ−（Ｃニー、アルカンアミド）、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−、ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；または（ｅ）一方の置換基がＣ，−、アルコキシ、Ｃ０−５アルキルチオ、ヒドロキシ、２，２．２−１−リハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基が、独立して、ハロ、ニトロ、Ｎ　（Ｃ１−３アルキル）Ｎ　（ＣＩ−ｓアルカンアミド）、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノから構成されるジ置換フェニル；または（ｆ）一方の置換基が０２−、アルコキシ、ニトロ、ハロ、Ｎ−（Ｃ１，，３アルカンアミド）、ジ（Ｃｒ−ｓアルキル）アミノまたはＣＩ−１アルキルアミノから選択され、他方がアルケニルチオ、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］　、アルキルチオアルキルチオ［Ｂ５ＣＨ２５−］　（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、Ｂはｃｌ−。

ｎＳＲ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１およびＲ９が前記と同じである式（Ｂ）の化合物は、ヴイックら、ヘルベチ力・ヒミカ・アクタ（Ｗｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）　、　５土、５１３（１９７１）の方法に従って、ｎｓ　Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ′′、Ｒ６、Ｒ１、ＲａおよびＲ９が前記と同じである式（Ａ）の対応する２−ピペリドンまたは２−ピロリドンを、ジメチル硫酸のようなアルキル化剤を用いて０−アルキル化することにより製造することができる。式（Ａ）の必要な化合物は商業的に入手するか、または公知方法により製造する。

１％　Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ″、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が前記と同じである式（Ｃ）の化合物は、エティエンヌ（Ｅｔｉｅｎｎｅ）　ラ、コーン・ラブイス・ド・セイアーンス・ド・アカデミ−・ド・サイエンシーズ（Ｃｏｍｐｔ、Ｒｅｎｄ、）、２５９．２６６０　（１９６４）の方法に従って、無水エタノール中、アンモニアまたは塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩で式（Ｂ）の対応する化合物を処理することにより製造することができる。ｎがＯまｔ；はｌで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、ＲｓおよびＲ９がＨである式（Ｃ）の化合物は、好ましくは、モリコニアおよびセバスコ（Ｍｏｒｉｃｏｎｉａ　ａｎｄ　Ｃｅｖａｓｃｏ）　、ジャー酸塩として製造し、浸水性ＮａＯＨ，または好ましくは、アルコール溶媒中、１モル当量のナトリウムメトキシドにて該塩基を遊離させる。Ｘ３がＢｒであり、Ｘが前記と同じである式（Ｄ）の化合物は、商業的に入手しうるか、ＣＨ，Ｃ１□、ＣＨ（１，、酢酸または４８％臭化水素酸中、１当量の臭素で対応する置換アセトフェノンを処理することにより製造するか［ラングレイ（Ｌ　ａｎｇｌｅｙ）　、オーガニック・シンセシス・コレクティブボリューム（Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、Ｃｏ１１．）　。

９４３）；およびロレンジン（Ｌ　ｏｒｅｎｚ　ｉｎ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、３．２．４００８　（１９６７）参照１、または別法として、キングおよびオストラム（Ｋ　ｉｎｇ　ａｎｄ　Ｏｓｔｒｕｍ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２９．３４５９（１９６４）の方法により、クロロホルム−酢酸エチル中、臭化鋼（ｎ）の懸濁液と反応させることにより製造する。

必要なアセトフェノンは商業的に入手するか、または公知の方法により製造可能である。別法として、Ｘｓがクロロであり、Ｘが（ａ）［換基がＨ１ハロ、Ｃｌ −４アルキル、Ｃｌ−３アルコキシから選択される４−モノ置換フェニル、または（ｂ）置換基が同一であり、Ｃ，、アルコキシまたはメチレンジオキシから構成される装置換基が独立してハロまたはＣ１−、アルコキシから選択される３゜４−ジ置換フェニルである式（Ｄ）の化合物は、ジョグ（Ｊ　ｏｓｈｉ）ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ。

Ｈｅｔｓｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）　、±６．１１４１　（１９７９）の方法によって、２−クロロアセチルクロリドおよびＡｌＣｌ３でのフリーデル・７ラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ　Ｃｒａｆｔｓ）反応により対応する七ノーまたはジー置換ベンゼンをアシル化することにより製造できる。

式（Ｅ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。好ましくは、式（Ｅ）の化合物は、式（Ｈ）のその対応する化合物から製造する。式（Ｈ）の化合物は、式（Ｅ）の化合物の製造における中間体として有用である。式（Ｈ）の化合物は、中性の、好ましくは非極性の溶媒中、タウリンス（Ｔ　ａｕｒ　１ｎｓ）ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、７．１１３７　（１９７０）に記載されている２−ハロアセトフェノンまたは２−ブロモアセチル−２，３または４−ピリジンのような置換した式（Ｄ）の化合物の溶液を、２５°Ｃまたはそれ以下の温度を維持しつつ、１モル当量の対応する式（Ｃ）の化合物で処理することにより製造する。得られた式（Ｈ）のハロゲン化水素酸塩を水中にて還流することにより式（Ｅ）の化合物に変える。別法として、式（Ｅ）の化合物は、ＤＭＦまたはエタノールのごとき極性有機溶媒中、まＩ；は非極性塩素化炭化水素中のいずれかにて、２−イミノピロリジンまたは２−イミノピペリジンの溶液を、式（Ｄ）の置換２−ブロモアセトフェノンで処理し、ついですべてまたは大部分の溶媒を除去し、かつ、残渣を水溶液中で還流することにより製造する。Ｘが、所望により、Ｃ１−、アルキル基により置換されていてもよいピリジルである式（Ｅ）の化合物は、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中、ブロモアセチルピリジンおよび２−イミノピロリジンまたはそのハロゲン化水素酸塩の混合物を２〜５当量の金属炭酸塩のような塩基で地理することにより製造する。

Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ１が４−ピリジルである式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、ラントス（Ｌ　ａｎｔｏｓ）ら、１９８６年３月１２日付は公表の欧州特許出願第２０３７８７号の修飾法により２工程にて製造される。第１工程において、式（Ｅ）の対応する化合物を、該反応体が可溶かつ不活性である溶媒中、好ましくは、２０〜２５°Ｃにてピリジンならびにアセチルプロミド、ベンゾイルクロリド、ベンジルクロロホーメート、または好ましくは、エチルクロロホーメートのようなアシルハライド、アロイルハライド、アリールアルキルハロホーメートエステルまたはアルキルハロホーメートエステルで処理して式（Ｆ）の化合物を形成する。別法として、該アシルピリジニウム塩を前もって形成し、式（Ｅ）の化合物の溶液に加えることができる。式（Ｆ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。第２工程において、式（Ｆ）の化合物、１．４−ジヒドロピリジン生成物を脱アシル化し、還流デカリン、テトラリン、ｐ−シメンまたはキシレン中、硫黄で、または好ましくは、１５分間、還流下での０２ガスと共にｔｅｒｔ、−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ、−ブトキシドで芳香族化して式（Ｉ）の対応する化合物を得る。

ＲまたはＲ１がアルキル置換ピリジルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｌ）の化合物から同様の方法によって製造することができる。式（Ｌ）の化合物を脱アシル化し、デカリン、テトラリン、ｐ−シメンまたはキシレン中、硫黄で、まｔ；は１５分間、還流下での酸素ガスと共にｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ、−ブトキシドで芳香族化して式（１）の対応する化合物を得る。式（Ｉ）の化合物を、所望により、還元し、加水分解し、酸化し、脱メチル化し、またはアシル化してこの合成経路により得られる式（１）の他の望ましい化合物を生成してもよい。式（Ｌ）の化合物は、コミンス、ディー・エルおよびアブドウーラ、エイー１７チ（Ｃｏｍｉｎｓ、　Ｄ、Ｌ、ａｎｄ　Ａｂｄｕｌｌａｈ。

Ａ、Ｈ，）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、　Ｖｏｌ。

４７．４３１５　（１９８２）の方法を用いてアシルハライド、アロイルハライド、アリールアルキルハロホーメートエステルまたはアルキルハロホーメートエステルおよびＣ＋−ａアルキルグリニヤール試薬で式（Ｉ）の化合物を処理することにより製造する。

式（Ｌ）の４−ピリジル化合物を製造するために用いたのと同一の式（Ｅ）の化合物を用いて式（Ｉ）の２−ピリジルおよび３−ピリジル化合物を製造する。カッ−１薬学雑誌（Ｋａｎｏ、　Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ）。

９２．５１　（１９７２）の方法により式（Ｅ）の化合物を臭素で処理して３− ブロモ化し、式（Ｇ）の３−ブロモ−２−（置換フェニル）−６，７−ジヒドＯ −（５Ｈ）−ピロｏ（１，２−ａ）イミダゾールおよび３ブロモ−２−（置換フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン化合物を得る。式（Ｇ）の化合物（よ、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用である。式（Ｅ）または式（Ｇ）の化合物を、テトラヒドロフラン中、ｎ −ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）で処理し、個々に金属化処理または／１０ゲンー金属交換に付すことによりその３−リチオ誘導体を得る。ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー。

４２．１８２１　（１９７７）の方法に従って、ＭｇＢｒｚまたはＺｎＣｌ２を用いる該３−リチオ化合物の対応するマグネシウムまたは亜鉛化合物への金属変換は、クマダ（Ｋ　ｕｍａｄａ）ら、テトラヘトＣ７７−Ｌ／ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　＋旦、５３１９　（１９８１）の方法ヲ用いるＰｄＣＩｚ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン）触媒、二座Ｐｄ（ｎ）触媒の存在下、２−１３−または４−ブロモピリジン、２−１３−または４−ヨードピリジン、または２−１３−または４−トリフルロメチルスルホニルオキシ−ピリジン、または２−１３−または４−ヒドロキシピリジンのトリ７ラートエステルに対するアリールカップリングを付与する。別法として、この二座Ｐｄ（ＩＦ）触媒またはその対応するＮ１（ＩＩ）ＣＩ□（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンＭ媒［７’リドケン（Ｐｒｉｄｇｅｎ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４７．４３１９（１９８２）参照］を用い、式（Ｇ）の化合物を該２−または３−金属化ビリジンにカップリングしてもよい。これらの経路のいずれかにより、Ｒ１が２−ピリジルまたは３−ピリジルである式（Ｉ）の化合物が得られる。さらに、式（Ｉ）の化合物の別の製法は、式（Ｇ）の化合物をアルキルリチウム試薬で処理し、前記の３−リチオ誘導体を得、臭化マグネシウムで金属変換してグリニヤール試薬を形成させ、Ｎ−アシルピリジニウム塩溶液の存在下、ヨウ化銅（１）のような触媒量のハロゲン化銅（１）を加え、つづいて脱アシル化して酸化する。ついで、これらのカップリング反応により得られる最終化金物を、所望により、アシル化し、酸化し、還元し、脱メチル化し、加水分解して式（Ｉ）の化合物の他の所望の化合物を得てもよい。

式（Ｉ）の化合物は、また、式（Ｊ）として示した式（Ｅ）のトリアルキル錫誘導体を製造することにより式（Ｅ）の化合物から製造できる。

式（Ｊ）の化合物は、式（Ｅ）の３−リチオ誘導体を塩化トリアルキル錫で処理することにより製造する。ＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）およびＨＭＰＡ　（ヘキサメチルホスホルアミド）の混合物中、式（Ｊ）の化合物をアリールまたはへテロアリールハライド、好マシくは、ヨウ化物またはトリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物と反応させて式（１）の化合物を得る。ＲおよびＲ１のいずれかが２−ピリジル、３−ピリジルであるか、またはＲが２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである式（１）の化合物は、この経路により製造することが好ましい。別法として、式（１）の化合物は、同様の条件下、アリールまたはヘテロアリールトリアルキル錫化合物を式（Ｇ）の化合物およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物の類似反応により製造することができる。式（Ｇ）および（Ｊ）の化合物に関する反応条件は、置換基のアミノおよび硫黄置換化合物が、例えば、低酸化状態にあり、ならびに保護されていること、すなわち、Ｎ　ＣＣｒ−３アルキル）Ｎ　ＣＣｒ−５アルカンアミド）等を要し、かくして該反応のすべての最終生成物は、所望により、付加的酸化／アシル化等の操作に付すことができる。

Ｒ１が置換フェニルまたは２．３もしくは４−ピリジルで、Ｒが２．３および４ −ピリジルである式（Ｉ）の化合物のレジオアイソマー　（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）は、Ｘが２．３または４−ピリジルである式（Ｅ）の化合物から得られる。Ｘが２．３または４−ピリジルである式（Ｅ）の化合物は、用いる方法により２〜３当量の２−イミノピロリジンまたは２−イミノピペリジンで、Ｒが２．３または４−ピリジルである式（Ｄ）の２．３または４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩［タウリンス（Ｔａｕｒｉｎｓ）ら、ジャーナル・オプ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、）　、７．　１１３７　（１９７０）の記載と同様にして製造］を処理することにより製造し、前記の式（Ｅ）のその他の化合物を製造する。前記のカッ−の方法により３−ブロモ化することにより、式（Ｇ）の対応する化合物を得る。

ｎ−ＢｕＬｉによる式（Ｅ）の化合物の金属化またはｎ−ＢｕＬｉによる式（Ｇ）の化合物のハロゲン−金属変換、ついでＭｇＢｒ＝による金属変換に付し、前記の二座ホスフィン−パラジウムまたはニッケル錯体の存在下、置換ハロベンゼン、好ましくは、ヨードベンゼン、または２．３または４−ハロピリジン（好ましくは、ハロがヨードである）にカップリングさせ、所望の式（Ｉ）のレジオアイソマーを得る。別法として、前記の触媒を用いて該金属化ピリジンまたは置換ベンゼンを式（Ｇ）の化合物にカップリングしてもよい。

別法として、ＲまたはＲ１が少なくとも１つのフルオロ置換基を有する七ノまｔ；はジー置換フェニルである式（Ｉ）の化合物は、アルキルチオ置換フェニル基またはフェニルチオ置換フェニル基を有する式（Ｉ）の対応する化合物に変換しうる。式（Ｉ）のフルオロ置換フェニル化合物を、非プロトン性極性溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド中、１．２当量の該アルキルメルカプタンまたはアリールメルカプタンのナトリウム塩にて処理する。

ＲまたはＲ１が、少なくとも１つのＣ，−、アルキルスルフィニル、Ｃｌ−３アルキルスルホニル、アシルオキシアルキルスルフィニルまたはＣＩ−３アルケニルスルフイニル置換基を有する七ノーまたはジー置換フェニルである式（Ｉ）の化合物は、不活性溶媒中、１当量またはそれ以上のＲまたはＲ１がＣｌ−３アルキルチオフエニル、Ｃ，−。

アルキルスルフィニルフェニル、アシルオキシアルキルチオフェニルまたはアルケニルチオフェニルである式（Ｉ）の対応する化合物を、メルカプト官能基当り１当量またはそれ以上の酸化剤（不活性溶媒中の３−クロロ過安息香酸または塩酸のような鉱酸を含有する水性メタノールのごとき極性溶媒中の過ヨウ素酸ナトリウムのごとき酸化剤）で処理することにより製造する。ＲまたはＲ１がＣ１− 、アルキルスルホニル置換フェニルである式（Ｉ）の化合物は、１当量の対応する式（Ｄの０１−スルフィニル化合物を、チャタウェイ（Ｃｈａｔ　ｔｅｒｗａｙ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ−（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、ｌ　３５２　（１９３’Ｏ）の方法により酸性水溶液中、スルフィニル官能基当り２／３当量のＫ　Ｍ　ｎ　Ｏａで、または別法として１当量の過酸で処理することにより製造する。

少なくとも１つのＮ　（ＣＩ−ｓアルカンアミド）またはＮ−（Ｃ＋−ｓアルキル）Ｎ　（ＣＩ−ｓアルカンアミド）を有する七ノーまたはジー置換フェニルにて置換されたアセトフェノン類、およびある場合には式（Ｅ）および式（Ｉ）の化合物は、ピリジン中、アルカン酸無水物または塩化物にて対応するアミンおよびＮ　（ＣＩ−ｓアルキルアミノ）化合物をアシル化することにより製造する。

Ｎ−（ＣＩ−３アルキル）Ｎ　（ＣＩ−ｓアルカンアミド）フェニル置換の式（Ｅ）および式（Ｉ）の化合物のもう１つの別の製造法は、ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムおよびＣ１−、アルキルプロミドまたはヨーシトを用いた対応するＮ　（ＣＩ−３アルカンアミド）置換化合物のアルキル化である。

少なくとも１つのアミノ置換基を有する七ノーまたはジー置換フェニルを含有する式（Ｅ）および式（Ｉ）の化合物は、還流６Ｎ鉱酸中、対応するＮ　（Ｃ１− ３アルカンアミド）化合物を加水分解することまたは対応するニトロ化合物を接触還元することのいずれか４こより製造する。

少なくとも１つのＮ　ＣＣ１−５アルキルアミノ）置換基を有する七ノーまたはジー置換フェニルを含有する式（Ｅ）、式（Ｇ）および式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、アミノフェニル置換化合物について前記したと同様にして製造した、各々、対応する式（Ｅ）、式ＣＧ）および式（Ｉ）のＮ　（ＣＩ−ｓアルキル）Ｎ　（ＣＩ−ｓアルカンアミド）化合物を酸触媒加水分解するか、または、別法として、（ａ）ブラウン、「オーガニック・シンセシス・バイア・ボランズ」、ジョン・ライレイ会アノド惨すンズ（Ｂ　ｒｏｗｎ、“Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｖｉａＢｏｒａｎｅｓ”、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、（１９７５）の方法により、ＴＨＦ中、ポランまたはポランジメチルスルフィド錯体ヲ用いて対応するＮ　（ＣＩ−３アルカンアミド）化合物を還元するか、または（ｂ）７オン・ブラウン反応（Ｖｏｎ　Ｂｒａｕｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）　［ハーゲマン、オーガニック・リアクションズ（Ｈａｇｅｍａｎ、　Ｏｒｇ　−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）　、Ｖｏ１７．　１９８　（１９５３）参照］により、臭化シアンを用いて対応するＮ、Ｎ−（ジーＣｌ−３アルキルアミノ）７エ二ル置換した式（Ｅ）および式（Ｉ）の化合物を開裂するかのいずれかにより製造される。

別法として、少なくとも１つのＮ、Ｎ−（ジーＣ、−、アルキルアミノ）置換基を有する七ノーまたはジー置換フェニルを含有する式（Ｅ）および式（１）の化合物は、前記のごときＮ　（ＣＩ−ｓアルキルアミノ）置換化合物についてと同様に、対応する式（Ｅ）および式（Ｉ）のＮ　（ＣＩ−３アルキル）　Ｎ　（ＣＩ−３アルカンアミド）化合物をポランを用いて還元するかまたは不活性溶媒中、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミンおよび炭酸カリウムを用い、１４０℃に加熱することにより、対応する４−ブロモ−３−二トロフェニルの式（Ｅ）および式（１）の化合物におけるプロミドをＮ、Ｎ−ジアルキルアミンによって置換するかのいずれかにより製造される。

別法として、少なくとも１つのＮ−ピロリジノおよびＮ−ピペリジノ置換基を有するモノ−またはジー置換フェニルを含有する式（Ｅ）および式（１）の化合物は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ジブロモブタンまたはジブロモペンタンおよび無水炭酸カリウムを用いた対応するアミノフェニル化合物のシクロジアルキル化により製造する。

Ｘが少なくとも１つの２．２．２−１−リハロエトキシまたはプロプ−２−エン −１−オキシ置換基を有する七ノーまたはジー置換フェニルである式（Ｅ）の化合物は、ベンダー（Ｂ　ｅｎｄｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　、　２８　。

１１６９　（１９８５）に記載されているＮｏ、２３および３３の化合物の製造についてと同様にして、各々、トリフルオロメチルスルホン酸２．２．２−トリフルオロエチルエステルまたはアリルプロミドを用いた適当な式（Ｅ）のフェノールのアルキル化により製造する。

１つの置換基が式（Ｅ）および式（Ｉ）のヒドロキシである適宜置換したモノおよびジヒドロキシフェニル化合物またはジ置換フェニル化合物は、ベンダーら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、２８．１１６９　（１９８５）に記載されているＮｏ、１４の化合物の製造についての方法により、酢酸中、ＨＢｒで、または、好ましくは、ＣＨ２Ｃｆｆ２中、ＢＢｒ、で各々対応する置換メトキシ誘導体を処理することにより得られる。

Ｒが０１−、アルコキシモノ−またはジー置換フェニルである式（Ｉ）の化合物は、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性有機溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下にて、適宜置換したヒドロキシフェニル化合物を対応するＣ１−３アルキルノ翫ライドでアルキル化することにより製造される。

ＲまたはＲ１が、アルキルが、所望により、Ｃ１−４アルキルにて置換されてもよいアシルオキシアルキルチオ基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は　Ｒ１が少なくとも１つのアルキルスルフィニル基にて置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物をアルカン酸無水物で処理することにより製造する。得られたアシルオキシアルキルチオ化合物を加水分解して　Ｒ１またはＲの一方がスルフヒドリル官能基で置換されたフェニルである式（１）の化合物を得る。

該スルフヒドリル置換化合物を、ピリジン中、アルカン酸無水物またはアルキルチオノ酸塩化物で処理して　Ｒ１またはＲの一方がｌまたはそれ以上のアシルチオまたはジチオアシル基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を製造することができる。別法として、該スルフヒドリル置換化合物は、適当な条件下にて、アミンまたはジ（Ｃ１−ｓアルキル）アミノのようなヒンダードアミンで処理し、式（１）の化合物を製造することができる。

Ｒ１またはＲの一方が、少なくとも１個のチオカルバミルまたはジチオカルバミル基で置換されているフェニルである式（１）の化合物は、前記製造のスルフヒドリル含有化合物を、ピリジンのような塩基の存在下、カルバミルハライドまたはチオカルバミルハライドで処理することにより製造して所望の化合物を得る。

カルバミルハライドまたはチオカルバミルハライド誘導体における各窒素原子上の２個の水素原子は、独立して、アルキル、アルケニノ呟アルキニル、アリールまたはへテロアリール誘導体により置換されていてもよく、所望により、逐次、置換されてもよい。

Ｒ１またはＲが、１個の炭素原子により硫黄が二重結合を有する炭素から分離されているアルケニルチオ基で置換されたフェニルである式（１）の化合物は、Ｒ１またはＲの一方が少なくとも１個のスルフヒドリル基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を、アリルプロミドのような適宜置換しＩ；アルケニルノーライドを用いてアルキル化することにより製造することができる。

Ｒ１またはＲがアルキルカルボニルアルキルチオまたはカルボアルコキンアルキルチオ基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、ブロモアセトンのようなアルキルカルボニルアルキルハライドまたはブロモ酢酸エチルのようなカルボアルコキシアルキルハライドにて対応するスルフヒドリル置換化合物を処理することにより製造する。

ＲまたはＲ１が、該硫黄が二重結合を有する炭素に結合したアルケニルチオ基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、該フェニルがメルカプト基で置換された対応する化合物から製造する。

極性溶媒中、金属水素化物、金属アルコキシドまたはリチウムジエチルアミドのような強塩基にて該メルカプト置換化合物を金属塩に変換する。該金属メルカプチド塩をトリアルキルシリルメチルクロリドで処理し、ＲまたはＲ１が少なくとも１つのトリアルキルシリルメチルスルフィド基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の中間体化合物を得る。テトラヒドロフランのごとき非プロトン性溶媒中のこの中間体を、低温下、リチウムジエチルアミドのようなリチウム化試薬で処理し、ついで適当な脂肪族アルデヒドまたはケトンで処理し、ＲまたはＲ１が１またはそれ以上のアルケニルチオ基にて置換されたフェニルである式ＣＩ）の化合物を製造する。

ＲおよびＲ１がアルコキシカルボニルチオで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、前記製造の金属メルカプチド塩を、適当なアルキルまたはアリールクロロホーメートと反応させることにより製造する。該金属メルカプチド塩は、ＲまたはＲ１の一方が、前記のように製造したスルフヒドリル官能基で置換されたフェニルである式（１）の化合物から形成される。ＲまたはＲ１が１またはそれ以上のアルコキシチオノチオ基で置換されたフェニルである式（１）の化合物は、該金属メルカプチドを適当なアルキルまたはアリールハロチオノホーメートと反応させることにより製造する。

ＲまたはＲ１がアルコキシアルキルチオである式（Ｉ）の化合物は、前記製造の金属メルカプチド塩を、適当なハロメチルエーテルと反応させることにより製造する。得られたアルコキシアルキルチオ化合物をクロロ過安息香酸のような適当な酸化剤と反応させることにより酸化し、ＲまたはＲ１がアルコキシアルキルスルフィニルで置換されたフェニルである式（１）の化合物を得る。

ＲまたはＲ１がアルキルチオアルキルチオ基で置換されたフェニルである式（１）の化合物は、前記製造の類似するスルフヒドリル化合物を、鉱酸またはルイス酸のいずれかの触媒条件を用いて、ホルムアルデヒド、アセトンまたはアセトアルデヒドのような適当なカルボニル成分と反応させ、対称的ジチオケタールを得る。該中間体のヒドロキシアルキルチオ誘導体を、酸触媒条件下、別のスルフヒドリル含有化合物と反応させ、アルキル鎖挿入によってのみ異なる、本質的に、゛″ヒス″型化合物なるもの、すなわち、「式（１）−３−ＣＲＲ’−５一式（ ■）１を得る。該アルキル、ＲまたはＲ１の置換は、ＲまたはＲ１がＣ１−、アルキル、アリールまたはへテロアリールで、所望により、すべて置換されていてもよい、反応性カルボニル官能基により決定される。非対称的チオケタールは、前記製造の金属メルカプタン塩を、ハロメチルチオエーテルと反応させることにより製造し、ＲまたはＲ１の一方が１またはそれ以上のアルキルチオアルキルチオ基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を得る。該金属塩を、独立し、かつ種々のアルキル鎖長のハロメチル［ＣＲＲ’］チオアルキル［アリール／ヘテロアリール］化合物と反応サセ、”　／　ン−ヒス”　型ノ化合物、　［式（Ｉ）−５−ＣＲＲ’−３−Ｒ”］　（ここで、ＲおよびＲ１は前記“ビス“化合物と同じであり、Ｒ２はＣ＋−Ｓアルキル、アリールまたはへテロアリール基であり、所望により置換されていてもよい）を得る。

ＲまたはＲ１が置換ジスルフィド基で置換されたフェニルでアル式（Ｉ）の化合物、“ビス”型構造は、ＲまたはＲ１がスルフヒドリル基で置換されたフェニルである前記製造の式（Ｉ）の化合物、すなわち、［式（１）−３−３一式（Ｉ）］を緩やかに空気酸化することにより製造する。１つの成分だけが式（１）の化合物であり、ジスルフィド結合のもう一つの部分がアルキル、アリールまたはへテロアリール誘導体である非対称的ジスルフィド化合物は、エーテル性溶媒中、式（Ｉ）のスルフヒドリル化合物を適当なスルフェニルハライドと反応させることにより製造し、ＲまたはＲ１の一方が１またはそれ以上の［アルキル］−ジチオ基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、　［式（Ｉ）− ３−３−Ｒ２Ｆ　（ここで、Ｒ−Ｒ２は前段の記載と同じ）を得る。アルキル、アリールまたはへテロアリール基の考えられるスルフェニルハライド誘導体は、所望により、置換されていてもよい。

ジスルフィド化合物（類）はまた、その中に無水トリフルオロ酢酸または無水酢酸のようなカルボン酸を加えた溶媒、好ましくは、クロロエチレン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化溶媒中、アルキルが１〜９個の炭素原子を有する直鎖または分岐状誘導体とすることのできるメチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニルのような対応するアルキルスルホキシド化合物から製造してもよい。プメーラー転位（ｐ　ｕｍｒｎｅｒｅｒｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）反応は、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を添加する前にいくらかの加熱を要するかもしれない。無水酢酸を用いる場合、ヨウ素固体（■２）の添加前、水酸化物処理の間にもまた加熱を必要とするかもしれず、それで前記のような対称なジスルフィド化合物が得られる。スルホキシド化合物の混合物も該溶液中に存在し、「対称な」化合物であるが、ピロロ／ビリジルーイミダゾール環系上に種々の置換基を有する化合物を得る。

医薬上許容される塩およびその製造は医薬分野における当業者に公知である。本発明に有用な式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、特に限定するものではないが、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容される塩は塩酸塩および臭化水素酸塩を包含し、かかる塩は、参考のためにここに挙げる、ベンダーら、米国特許第４１７５１２７号の方法のごとき公知方法により製造することができる。

今回、式（Ｉ）の化合物がアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路により介在される疾患症状の治療を必要とする哺乳類を含む動物における該疾患の治療に有用であることが見いだされた。式（Ｉ）の化合物が５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であるという知見は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける組織炎症に対する式（Ｉ）の化合物の効果およびそのいくつかが以下に記載されている検定において、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

における炎症細胞による５−リポキシゲナーゼ産生物の産生に基づいている。要約すると、かかる検定は、式ＣＩ）の化合物がマウス耳モデルにおけるアラキドン酸誘発炎症において抗炎症活性を示すことを明らかにしている。シクロオキシゲナーゼ抑制剤であるインドメタシンはこの検定において炎症を縮小させない。

式（Ｉ）の化合物の５−リポキシゲナーゼ経路抑制作用は、それらがＲＢＬ−１細胞によるロイコトリエンＢ、（ジーＨＥＴＥ）および５−ＨＥＴＥ産生のような５−リポキシゲナーゼ産生物の産生を減じることを示すことにより確認された。

アラキドン酸代謝物の異常生理学的役割は、最近の集中的研究の焦点になっている。よく記載されているプロスタグランジン類の炎症活性（すなわち、通常の炎症活性）に加えて、エイコサノイド類についての同様の活性のより最近の記載は、炎症の伝達物としてのこれらの産生物にその関心を広げた［オアラバティー、ラボラトリ−・インベスティゲーション（０’　Ｆ　１ａｈｅｒｔｙ、　Ｌａｂ、　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、）　＋　４７．３１４〜３２９　（１９８２）参照］。ＬＴＢ、についての強力な走化性および疼痛活性の報告知見［スミス（Ｓｍｉｔｈ）　、ジェネラル・ファマコロジ−（Ｇｅｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、上２．２１１〜２１６　（１９８１）およびレビン（Ｌ　ｅｖｉｎｅ）ら、サイエンス（Ｓ　ｃ　１ｅｎｃｅ）　。

翌２５，７４３〜７４５　（１９８４）参照】ならびに毛細管浸透における公知のＬＴＣ，およびＬＴＤ、−介在増加［シモンズ（Ｓ　ｉｍｍｏｎｓ）ら、バイオケミカル・ファーマコロジー（７３１０ｃｈｅｖａ。

６３７〜６４７　（１９８１）およびカンプ（Ｃａｍｐ）ら、ブリティッシュ− ジャーナル・オブ・７アーマコロジー（Ｂｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）。

８０．４９７〜５０２　（１９８３）］　は、炎症疾患の液および細胞相両方における薬理学的関与の標的として彼らの思考を導いた。

数種の炎症モデル系の薬理学は、細胞浸潤の減少におけるコルチコステロイド類の有効性を立証した。これらの結果およびコルチコステロイド類がシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ産生物の両方の発生を抑制するという観察は、選択的シクロオキシゲナーゼ抑制剤が炎症部位への細胞流入を確実に抑制しないので、かかる二元的抑制剤が液および細胞相両方の炎症応答を効果的に減少させうろことを示唆している［ビネガー（Ｖ　ｉｎｅｇａｒ）ら、フェデレーション・プロンーデインダス（Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ−）　、　３５　、２４４７−２４５６　（１９７６）、ヒッグス（Ｈ１ｇｇ５）ら、ブリティッシュ・プリテン（Ｂｒｉｔ、Ｂｕｌｌ、）、３９．２６５〜２７０　（１９８３）およびヒッグスら、プロスタグランジン類、ロイコトリエンズ・アンド孕メディシ７　（Ｐ　Ｉｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　Ｌ　ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）。

１３．８９〜９２　（１９８４）参照１゜先に概説した観察は、アラキドン酸代謝の二元的抑制剤が、シクロオキシゲナーゼのみの抑制剤よりもより有効な抗炎症剤であることを強く主張している。最適条件下で、選択的リポキンゲナーゼ抑制活性を有する薬剤は、シクロオキシゲナーゼ抑制剤の潰瘍誘発傾向またはコルチコステロイド類の毒性を合わせ持っていないと考えられる。これは、本発明の化合物が骨関節炎のような潰瘍誘発活性またはステロイド部位作用を抑制することが効果的である疾患の治療において有効であることを示唆している［パルモスキー（Ｐ　ａｌｍｏｓｋｉ）ら、ｒｉｎ　ｖｉｔｒｏでの正常なイヌ膝関節軟骨におけるベノキサプロ７エンのプロテオグリカン合成刺激」、アースライティス・アンド・リュマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）　２６．７７１−７７４（１９８３）およびラインスフオード・ケー・ディー　（Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ、　Ｋ、Ｄ、）、エージｘ’／ツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）　２１．３１６〜３１９（１９８７）参照］。

最近の臨床データはまた、顆粒性白血球および／または単核白血球浸潤が顕著である種々の炎症疾患において、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤が熱狂の対象であることを支持している。リューマチ様関節炎の関節液中に高濃度のＬＴＢ、が存在することを示した報告［ダビットラン（Ｄ　ａｖｉｄｓｏｎ）ら、アナルズ・オブ・リューマチック・ディシーズ（Ａｎｎ、Ｒｈｅｕｍ、Ｄｉｓ、）　、主２゜６７７〜６７９（Ｉ９８３）参照１は、また、リューマチ様関節炎に寄与するアラキドン酸代謝物の役割を示唆している。リューマチ様関節炎患者のスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）治療に関して報告されている、鎮峠を含む効能についての最近報告された予備的観察［ノイマン（Ｎ　ｅｕｍａｎｎ）ら、ブリティッシュ・メディシン・ジャーナル（Ｂｒｉｔ、ＭｅｄＪ　、）　、　２８ユ、１０９９〜１１０２（１９８３）参照］は、リューマチ様関節炎における５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤の有用性を示している。

潰瘍性大腸炎の治療に用いられるスルファサラジンは、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

にてＬＴＢ、および５−ＨＥＴＥ産生を抑制することが報告されている［ステンソン（Ｓ　ｔｅｎｓｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーシ町ン（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、）　、　６９．４９４−４９７（１９８２）参照］。この観察は、炎症性腸疾患患者がらの炎症を起こした胃腸粘膜がＬＴＢ、の産生増加を示すことが報告さｆｉてい６事実［シャロン（Ｓ　ｈａｒｏｎ）ら、ガストロエンテロロジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、）　、　８土、１３０６　（１９８３）参照］と相まって、スル７アサラジンが、（ＬＴＢ、として知られている５−リポキシゲナーゼ経路産生物のごとき）走化性エイコサノイド類の産生の抑制によって有効でありうることを示唆している。該観察は、炎症性腸疾患における５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤の有効性を強調するのに供する。

該５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としてのもう１つの利用分野は、乾鮮の治療にある。よじれた乾癖皮膚がＬＴＢ、の濃度を高めることが明らかにされた［ブライン（Ｂ　ｒａｉｎ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）　、ｌ　９．２月１９日（１９８３）］、乾廖に対する１ｎｖｉｔｒＯリポキシゲナーゼ抑制活性を有する化合物であるベノキサプロフェンの乾癖に対する有望な効果［アレン（Ａｌｉｅｎ）ら、ブリティッシュＱジャーナル・オブ・ダーマトロジ−（Ｂｒｉｔ、　Ｊ　、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）。

−ゼ経路の抑制剤が乾癖の治療に有用でありうるという考えを支持している。

リポキシゲナーゼ産生物は、痛風患者からの滲出液中にて同定されている。この疾患は、該疾患の急性炎症期の間の大量好中球浸潤により特徴付けられる。主な５−リポキシゲナーゼ産生物であるＬＴＢ、が好中球により産生されるので、ＬＴＢ、合成の抑制が痛風における増幅機構を遮断することが結果として起こりうる。

５−リポキシゲナーゼ産生物の抑制剤が有用性を有しうる他の分野は、心筋梗塞にある。二元的抑制剤であるＢＷ７５５−Ｃを用いるイヌにおける研究は、冠動脈閉塞後の梗塞の範囲が減少し、かかる減少は、虚血性組織中への白血球浸潤の抑制に起因することを示した［ムラン（Ｍｕｌｌａｎｅ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、）　、　２２８　、５１０＝５２２（１９８４）参照１゜５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としてのさらなる別の利用分野は、組織移植の拒絶の予防の分野にある［例えば、７オーグ（Ｆ　ｏｅｇｈ）ら、アトバーンセス・イン・プロスタグランジンズ・トロンボキサン・アンド・ロイコトリエン・リサーチ（Ａｄｖ。

Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ、　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　。

１３．２０９〜２１７（１９８３）参照］。

５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としてのさらに別の用途は、組織外傷の治療にある［例えば、デンズリンガ−（Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３０　（４７２３）、３３０−３３２（１９８５）参照］。

さらに、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としての別の利用分野は、多発性硬化症を含む中枢神経系における炎症反応の治療にある［例えば、マツカイ（Ｍａｃｋａｙ）ら、クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃ１ｉｎ、Ｅｘｐ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、上ｌ。

４７１〜４８２　（１９７３）参照］。

加えて、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としての別の利用分野は、喘息の治療にある［例えば、フォード−／Ｘツチンソン（Ｆ　ｏｒｄ　−Ｈｕｔｃｈ　１ｎｓｏｎ）　、ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロジー（Ｊ　、Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ、　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、）　、　７４　、４３７〜４４０（１９８４）参照フ。

５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としての別の利用分野は、脈管炎、糸球体腎炎および免疫複合疾患の治療にある［カジソンら（Ｋａｄｉｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）の炎症二基本原理および臨床的相関関係における°“脈管炎：脈管損傷の機構”、７０３〜７１８．ガリン（Ｇａｌｌｉｎ）ら編、ラベン・プレス、ニューヨーク州、ニューヨーク（１９８８）参照１゜５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としての別の利用分野は、皮膚炎の治療にある［ビニ（Ｐｙｅ　ｅｔ　ａｔ、）　、皮膚科学のテキストにおける゛全身性治療”　、Ｖｏｌ、ｍ、２５０１−２５２８．　ロック（Ｒｏｏｋ）ら編、ブランクウェル・サイエンティフィック・パブリケーシタンス（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　ＰｕｂｌｉｃａＬｉｏｎｓ）　、イギリス国、オックスフォード（１９８６）参照］。

５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としての別の利用分野は、アテローム性動脈硬化症の治療にある。最近の研究は、低密度リポタンパクの酸化的修飾の抑制がアテローム性動脈硬化症の進行を示し、リポキシゲナーゼ抑制剤が効果的に細胞誘発の酸化的修飾を抑制することを示している［カリュー（Ｃａｒｅｗ）ら、プロシーデインダス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス、ＵＳＡ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、　ＵＳＡ）　、　８４．７７２５−７７２９．１９８７年１１月；およびスタインバーブ・ディー（Ｓ　ｔｅｉｎｂｅｒｇ、　Ｄ　、）　、コレステロールと心臓血管疾患、７６．３゜５０８〜５１４　（１９８７）参照］。

５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤としての付加的利用分野は、眼の分野、詳細には、手術後の炎症、ブドウ膜炎およびアレルギー性結膜炎におけるような疾患または手術による角膜前方および後方のセグメントの一般的炎症にある［ラオ・エヌ（Ｒａｏ　Ｎ、）　ラ、７ジー（Ｃｈｉｏｕ、　Ｌ、およびＣｈｉｏｕ、　Ｇ−）　％　ジェイ・オカラ−、ファーマコール（Ｊ　、０ｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）上、３８３−３９０　（１９８５）；バザン・エッチ（Ｂａｚａｎ　Ｈ，）　、ジエイ・オカラ−・ファーマ（Ｊ　、０ｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａ、）土、４３−４９　（１９８８）；バービー・エヌ・エル（Ｖｅｒｂｅｙ　Ｎ、Ｌ　、）ら、カーレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｅｙｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　７．３６１−３６８　（１９８８）参照１゜医薬上有効な本発明の化合物は、常法に従って、５−リポキシゲナーゼ経路抑制活性を得るのに十分な量の式ＣＩ）の化合物（活性成分）と標準的医薬担体を組合わせることによって製造される通常の投与形態にて投与される。これらの方法は、所望の調製物に適するようＩこ該成分を混合し、造粒しおよび打錠または溶解することを包含する。

用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれかとすることができる。固体担体の例は、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシ乙ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンの単独またはワックスとの併用のごとき当該分野において周知の遅延性物質を包含しうる。

広範囲の医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、該調製物は粉末まｔ；はペレット形態でハードゼラチンカプセルに入れまたはトローチもしくはロゼンジの形態で錠剤化しうる。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、該調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌注射液または非水性液体懸濁液の形態である。

安定な水溶性投与形態を得るため、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩をコハク酸または好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液のような有機酸または無機酸の水溶液に溶かす。

好ましくは、各非経口投与単位は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量の活性成分［すなわち、式（Ｉ）の化合物］を含有する。好ましくは、各経口用量は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量の該活性成分を含有する。

式（Ｉ）の化合物は、また、アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の抑制を必要とする哺乳類に局所投与してもよい。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよび他の哺乳類を含む動物における炎症の治療または予防に局所投与でき、およびリューマチ様関節炎、リューマチ様を椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状のごとき５−リポキシゲナーゼ経路介在疾患、炎症を起こしている関節、湿疹、乾癖または日焼けのような他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状；炎症に付随する発熱、痛みおよび他の症状の緩和または予防に用いることができる。

局所投与における治療効果に要する式（Ｉ）の化合物（以下、活性成分という）の量は、当然、選択する化合物、炎症症状の種類および重篤度ならびに治療を受ける動物により変化し、結局は医師の判断に任される。活性成分の適当な抗炎症用量は、局所投与の場合１゜５μｇ〜５００ｍｇの塩基であり、最も好ましい用量は１μｇ〜１０００μｇ１例えば５〜２５μｇであって、１日当り２〜３回投与する。

局所投与なる語は非全身投与を意味し、式（Ｉ）の化合物の表皮、頬面窩洞への外用投与ならびに耳、眼および鼻へのかかる化合物の滴下を包含し、該化合物が有意に血流中に進入しないものを意味する。全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉的投与を意味する。

活性成分はそのままの化合物として単独で投与することも可能であるが、医薬処方とするのが好ましい。該活性成分は、局所的投与の場合、該処方の１０％Ｗ／Ｗまで、しかし好ましくは５％Ｗ　／　Ｗを越えず、さらに好ましくは０．１％〜１％ｗ／ｗからなるが、該処方の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％からなっていてもよい。

獣医薬およびヒト医薬用の両方の本発明の局所処方は、活性成分と、その許容される１種またはそれ以上の許容される担体および所望によりいずれかの他の治療成分とからなる。該担体は、該処方の他の成分と相溶性であり、その受容者に対し有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

局所投与に適した処方は、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペーストのような皮膚を通して炎症部位に浸透するのに適した液状または半液状調製物、および眼、耳または鼻への投与に適した滴下剤を包含する。

本発明の滴下剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液からなってよく、該活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／またはいずれかの他の適当な保存剤および好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液に溶解することによって製造しうる。ついで、得られた溶液を濾過して清澄化し、適当な容器に移し、ついでシールしてオートクレーブに付し、または３０分間９８〜１００℃に維持して滅菌する。別法として、該溶液は濾過して滅菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。滴下剤に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、フェニル硝酸水銀またはフェニル酢酸水銀（０，００２％）、ベンズアルコニウムクロリド（０，０１％）およびクロルヘキシジン酢酸塩（０，０１％）を包含する。油性溶液の調製用の適当な溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。

本発明のローションは、皮膚または眼への投与に適したものを包含する。眼用ローションは、所望により殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液からなり、滴下剤の製造法と同様の方法により製造することができる。皮膚投与用ローションまたは塗布剤はまた、アルコールまたはアセトンのごとき乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤および／またはグリセロールのような湿潤剤またはヒマシ油もしくは落花生油のごとき油を含有してもよい。

本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、活性成分の外用投与用半固体処方である。それらは、微細化した形態または粉末形態の活性成分を単独で、または適当な機械により油脂性または非油脂性基剤と一緒に水性もしくは非水性流体の溶液または懸濁液中で混合することにより製造しうる。該基剤は、ハード、ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属石けんのごとき炭化水素；ゴム糊；アーモンド油、コーン油、落花生油またはオリーブ油のような天然起源の油；羊毛脂またはその誘導体；またはプロピレングリコールまたはマクロゴールのようなアルコールを有するステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸からなっていてもよい。

該処方は、ソルビタンエステル類またはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のようないずれの適当な界面活性剤を配合してもよい。天然ガムのような沈殿防止剤、セルロース誘導体または珪酸質シリカのごとき無機物質およびラノリンのような他の成分を含有してもよい。

式（１）の化合物はまた、吸入により投与してもよい。「吸入」なる語は、経鼻および経口吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量用量吸入器のようなかかる投与用の適当な投与形は常法により製造することができる。吸入により投与される式（Ｉ）の化合物の好ましい１日の投与量は、１日当り約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。

本発明はまた、有効な５−リポキシゲナーゼ経路抑制量の式（Ｉ）の化合物を５ −リポキシゲナーゼ経路により介在される病態の治療を必要とする動物に投与することを特徴とする、ヒトおよび他の哺乳類を包含するその治療の必要な動物における５−リポキシゲナーゼ経路により介在される病態の治療方法に関する。「治療」なる語は、予防または治療療法のいずれかを意味する。「介在」なる語は、それによって発病または悪化することを意味する。かかる式（Ｉ）の化合物は、公知技法により式（１）の化合物と通常の医薬上許容される担体または希釈剤を組合わせることによって製造される通常の投与形にてかかる動物に投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および性質は、それと組合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知変数によって決定されることは当該分野における当業者であれば認識するであろう。式（Ｉ）の化合物は、５− リポキシゲナーゼ経路を抑制するのに十分な量にて５−リポキシゲナーゼ経路の抑制を必要とする動物に投与される。投与経路は経口、非経口、吸入または局所とすることができる。本明細書で用いられている非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経直腸、経膣または腹腔的投与を包含する。一般に、皮下および筋肉的形態の非経口投与が好ましい。１日の非経口投与レジスタは、好ましくは、１日当り約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。１日の経口投与レジュメは、好ましくは、１日当り約１５０ｍｇ〜約２０００　ｍ　ｇである。式（Ｉ）の化合物の個々の投与の最適の量および間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形、投与経路および投与部位ならびに治療する個々の動物によって決定され、かかる最適条件は常法によって決定できることを当該分野における当業者であれば認識するであろう。また、最適の治療過程、すなわち、限定した日数の間、１日当り所定の式（Ｉ）の化合物を投与する用量は、通常の治療決定試験手法を用いる当該分野における当業者によって確立されることをその分野における当業者であれば認識するであろう。

５−リポキンゲナーゼ経路抑制剤としての活性を測定するために用いた試験において、雄のＢａ１ｂ／ｃマウス（２０〜２８ｇ）を用いた。マウスは全てチャールス・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ、キックストン、ニューヨーク（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄ−ｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、　ＮＹ）から入手した。１回の実験の範囲内においては、マウスの年令を一致させた。

試薬はつぎのように用いた：式（１）の化合物は遊離塩基として各々用いた。該化合物を酸セラインに溶かした。化合物は、１０　ｍ　Ｉ　／　ｋ　ｇの最終容量にて指示された用量にて胃管により強制的に投与した。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験では、化合物を適当な濃度にてエタノールに溶かシ（最終濃度１．０％）、ついで該テキスト中で指示しん緩衝液を用いて最終濃度まで希釈した。

アラキドン酸誘発のマウス耳炎症アセトン中のアラキドン酸（２ｍｇ／２０μｌ）を左耳の内表面に塗布した。ついで、処理の１時間後にダイアル・マイクロメーターを用いて両耳の厚みを測定し、そのデータを処理耳および未処理耳の間の厚みの変化（１０−３ｃｍ）として表わした。

アラキドン酸の局所塗布前の該テキスト中に指示された時間に、試験化合物を酸／セラインにて経口投与した。

５−リポキシゲナーゼ活性の検定５−リポキシゲナーゼ（５ＬＯ）はＲＢＬ−１細胞の抽出物から単離した。これらの細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（＃ＣＲＬ　１３７８）から入手し、３７℃、５％ＣＯ２にてｌＯ％熱不活性化子牛脂児血清を含むイーグルス必須培地（Ｅａｇｌｅｓ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕｍ）　（ＭＥＭ）補充培地を用いる撹拌培養にて増殖させた。該細胞を、２０００ｘｇにて２０分間遠心分離に付すことにより培養物から収集し、ついで１ｍＭＥＤＴＡおよび０．１％ゼラチンを含有する５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７。

０）で２回洗浄した。この洗浄後、該細胞を新たなリン酸塩緩衝液に再懸濁させて５ｘｌＯ’細胞／ｍ細胞源度を得た。この懸濁液を、パー／ｌ、−ポンベ（Ｐ　ａｒｒ　ｂｏｍｂ）を用いて７５０ｐｓ　ｉにて１０分間、窒素キャビテーションにより崩壊させた。ついで、該破壊細胞を１１００００ｘにて２０分間遠心分離に付した。上澄液を収集し、１０００’　ＯＯｘ　ｇにて６０分間遠心分離に付した。この上澄液を収集し、検定するまで一７０°Ｃにて貯蔵した。

５−リポキシゲナーゼ活性の抑制は、２種の検定法、すなわち、２０℃にて９０秒後に測定するかまたはジー・ケー・ホガポーンら（Ｇ、に、Ｈｏｇａｂｏｏｍ　ｅｔ　ａｌ、）　、モレキュラー・フ７−２　’：１０ジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　３０．５１０−５１９　（１９８６）の方法に従って測定するかのいずれかである放射線追跡子嚢検定または連続酸素消費検定の１つにより測定した。同一でないならば、いずれかの検定からの結果を比較する。すべての化合物を、エタノールの最終濃度が検定において１％であるようにエタノールに溶かした。

放射線追跡子嚢検定は、２０℃にて９０秒間インキュベートした後に生成されｔ：５−リポキシゲナーゼ生成物［トランスＬＴＢ、ＣＤＩ−ＨＥＴＥ）、５ＨＥＴＥおよび５ＨＰＥＴＥ］　を試験した。

該上澄液のアリコート（０，２５μ＋）を、さらに１ｍＭＥＤＴＡ。

１ｍＭ　ＡＴＰ、５０ｍＭ　ＮａＣ１，５％エチレングリコールおよび１００μ ｇ／ｍｌの超音波処理したホス７アチジルコリンを含有する２５ｍＭビストリス緩衝液（ｐＨ７，０Ｘ総容量０．２３８ｍ１）中にて１０分間、抑制剤またはビヒクルと一緒にブレインキュベートした。５−リポキシゲナーゼ反応は、ＣａＣｌ　ｘ　（２ｍＭ）および１−Ｃ１４−アラキドン酸（２，５μＭ；　１００１０００００ｄｐ最終容量は２５ｍ１）を添加することにより開始した。９０秒後、２倍容（０，５ｍ１）の水冷アセトンを加えて反応を停止させた。

１１００Ｏｘで１０分間遠心分離に付す前に１０分間、該試料を氷上で脱タンパクに付した。該脱タンパク上澄液をアルゴン下にて乾燥させ、ついでエタノール２００μｍに再溶解させた。ついで、これら試料を、参考のためにここに挙げるジー・ケー・ホガポーンら、モレキュラー・ファーマコロジー　３０：５１０〜５１９（１９８６）に記載されている逆相ＨＰＬＣにより分析した。化合物介在の５−リポキシゲナーゼ活性抑制は、生成物合成を５０％抑制する化合物濃度として記載する。

５−リポキシゲナーゼ活性の抑制を評価する第２の検定は、反応の進行に従って酸素の消費をモニター観察する連続検定である。５−リポキシゲナーゼ酵素（２００μＬ）を、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　ＡＴＰ、５０ｍＭ　ＮａＣ１および５％エチレングリコールを含有する２５ｍＭビストリス緩衝液（ｐＨ７，０）（総容量２．９９ｍ１）中にて２０℃にて２分間、抑制剤またはビヒクルと一緒にブレインキュベートした。アラキドン酸（１０μＭ）およびＣａＣＩｚ（２ｍＭ）を加え、反応を開始させ、時間に対する酸素濃度の減少をクラーク−型電極（Ｃ１ａｒｋ　−ｔｙｐｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）およびイエロー・スプリング・０．−モニター（Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｏ，ｍｏｎｉｔｏｒ）　（タイプ５３）（イエロー・スプリングス、ＯＨ）を用いて追跡した。

最適速度を経過曲線から算定した。化合物介在の５−リポキシゲナーゼ活性抑制は、ビヒクル処理試料に対する最適速度を５０％抑制する化合物濃度として記載する。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒト単核白血球からのＬＴＣ−４生成ヒト単核向直球は、米国赤十字（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｄ　Ｃｒｏｓｓ）により供給された白血球源バックより調製した。該白血球源パックは、参考のためにここに挙げる、フィコール（Ｆ　１ｃｏｌ　ｌ）における沈降、ついでパーコール（Ｐｅｒｃｏｌｌ）における沈降を用いる、二フ・コラツタ（Ｆ　、　Ｃｏｌａｔｔａ）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ。

Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、）　、上３２．９３６　（１９８４）に記載されている２工程法によって分画した。この方法により得られる単核白血球画分は、８０〜９０％単核白血球と、向直が好中球およびリンパ球とから構成されていた。

単核白血球（１，５ｘｌＯ’）をポリプロピレンチューブに入れ、懸濁培養体として使用した。該検定緩衝液は、ＲＰＭ１１６４０緩衝液［参考のためにここに挙げたモーア・ジー・イー（Ｍｏｏｒｅ、　Ｇ。

Ｅ、）ら、ＪＡＭＡ、１旦９．５１９　（１９６７）］　、１％ヒトＡＢ血清、２ｍＭグルタミン、２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　［４−（２−ヒドロキシエチル）− １−ピペラジン−エタンスルホン酸１および１ｍＭ　ＣａＣｌ　２（総容量０．４５ｍ１）からなる。化合物（０，０５ｍ１）を１０％エタノール溶液に加え、該細胞を一定速度にて撹拌しながら３７℃にて４５〜６０分間、ブレインキュベートした。

Ａ２３１８７カルシウムイオノホア（２μＭ）を用い、該細胞を刺激しｔ；。さらに１５分後、該緩衝液を遠心分離（６００ｘｇにて１５分間）により収集し、検定するまで一７０℃にて貯蔵した。

ＬＴＣ，生成は、製造者（マサチューセッツ州、ボストン、ニューイングランド中ヌセラー（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｅｌａｒ、　ＢｏｓｔｏｎＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）の指示に従って、ニューイングランド・ニューフレア・ロイコトリエンＣ−４（”Ｈ）ＲＩ　Ａキット（Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｃ−４、（”Ｈ）　ＲＩ　Ａ　Ｋｉｔ）を用いて測定した。化合物介在のＬＴＣ，抑制は、ＬＴＣ，生成の５０％を抑制する化合物の濃度として記載する。

ヒト全血液におけるカルシウムイオノホア（６０μＭ）刺激後のエイコサノイド生成の抑制５−リポキシゲナーゼ生成物ＬＴＢい　トランスＬＴＢ、、２〇−ヒドロキシＬＴＢい５−ＨＥＴＥおよび１２−リポキシゲナーゼ生成物を含むエイコサノイドを、Ａ２３１８７カルシウムイオノホア刺激後の全血液から抽出する。該抽出物を逆相高圧液体クロマトグラフィーにより分離し、吸光光度法により定量する。

ヒト静脈血を１％ヘパリン含有のポリプロピレンチューブ中にて収集する。ついで、該血液を４．５ｍｌ容量に等分し、ポリプロピレンチューブ（１５ｍｌサイズ）中、３７°Ｃにて１０分間ブレインキュベートする。刺激する５分前に化合物または担体（５０μＬジメチルスルホキシド）を加える。カルシウムイオノホア（０，５ｍ１）を加え、該血液を１０分間インキュベートする。プロスタグランジンＢ２（１ナノモル）を加え、該血液を下記のごとく抽出する。

該試料を１１００Ｏｘにて１５分間、５°Ｃにて遠心分離に付す。

血漿を集め、１倍容のメタノールを該血漿に加える。ついで、この懸濁液を１１００Ｏｘにて１０分間、５°Ｃにて遠心分離に付す。該上澄液を集め、１．５倍容の冷１％ギ酸水溶液：１％トリエチルアミンにて希釈する。この混合物を１〜２　ｍ　ｌ　／分の流速にて予め調整したジェイ・ティー・ベーカ−（Ｊ、Ｔ、Ｂａｋｅｒ）Ｃ１８ＳＰＥカートリッジにュージャージ州、フィリップスバーブ）上に付す（該カートリッジは製造者の指示に従って予め調整する）。吸着試料をつぎの順序にて各３ｍ１（ｉ）水性１％ギ酸：１％トリエチルアミン、（ｉ）石油エーテルおよび（出）２０％アセトニトリル：１％トリエチルアミンで３回洗浄する。

エイコサノイド類を３ｍｌの７０％アセトニトリル：１％トリエチルアミンにて溶出する。溶媒を減圧除去する。該試料を酢酸アンモニウムにて緩衝させた５０％メタノール２００μＬ中に再懸濁させる。

該試料（１７５μ＋）を、９０％Ａ（Ａ−３０ｍＭ酢酸アンモニウムでｐＨ６，８に緩衝させた１０％アセトニトリル）およびｌＯ％Ｂ（Ｂ＝３０ｍＭ酢酸アンモニウムでｐＨ６，８に緩衝させた９０％アセトニトリル）の出発移動相のウォーターズ（ＷＡＴＥ’Ｒ３）（マサチューセッツ州、ミルフォード（Ｍｉｌｂｏｒｄ、　ＭＡ）　）　ＲＣＭＮＯＶＡ　ＰＡＫ　Ｃ１８（１００％８ｍｍ、）カラムに付す。分離のための流速は２．５ｍｌ／分である。１分で、該％Ｂを段階的方法にて２７％に増加させる。１２分までに該％Ｂを凹状双曲線関数（曲線９）にて４０％まで増加させ、２２分までに直線状にて６０％まで増加させる。これらの展開条件下、エイコサノイド類の保持時間は＝２０−ヒドロキシＬＴＢ、、４．６分；トロンボキサンＢ８．６゜５分；トランスＬ　Ｔ　Ｂ　４．１０分、ＬＴＢい　１０００分；１２−ＨＥＴＥ、１０．４分；　５−ＨＥＴＥ、２　］分である。該ＨＰＬＣ系は、ウォーターズ５１０ポンプと、８４０コントローラーと、ＷＩＳＰインジェクターと、９９０デイテクターとからなる。

該試料中のエイコサノイド類はその保持時間およびそのＵＶ吸収スペクトルにより確認する。該ピークは、内部標準およびその最大吸収波長におけるその吸収応答に対して定量する。

アラキドン酸誘発炎症に対する式（Ｉ）の化合物の効果式（Ｉ）の化合物の抗炎症活性の解明は、マウスにおけるアラキドン酸誘発浮腫のモデルにて行なった。

アラキドン酸に対するマウス耳浮腫応答は、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシナーゼ両方の起因媒介物を抑制するか、またはシクロオキシゲナーゼ酵素活性を抑制しないが、リポキシゲナーゼ酵素活性を選択的に抑制する薬剤に対して感受性であることが示されている［ヤングら、ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジ−（Ｙｏｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、照１゜式（Ｉ）の化合物は、該耳に対するアラキドン酸２　ｍ　ｇの投与の１時間後に通常みられる浮腫応答の著しい抑制を示した（表Ｉ）。

シクロオキシナーゼ抑制剤であるインドメタシン（１０ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　。

経口）、イブプロフェン（２５０ｍｇ／ｋｇ、経口）およびナプロキセン（ｌｏｍｇ／ｋｇ、経口）は、この検定において検出可能な抗炎症活性を示さない。

これらの知見は、式（Ｉ）の化合物が、マウスにおける細胞性および浮腫性炎症応答両方の強力な抑制剤であることを示す。これらの炎症応答は、選択的シクロオキシゲナーゼ抑制剤では抑制されないが、リポキシゲナーゼ活性を抑制する薬剤によってもまた抑制される。

アラキドン酸代謝に対する式（Ｉ）の化合物の効果リポキシゲナーゼ活性だけを有するＲＢＬ−１細胞の可溶性抽出調製物を用いる莢験により、ＬＴＥ４　（ＤＪ−ＨＥＴＥ）生成に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果を確認した（表■）。

１０−’Ｍまでの濃度でのインドメタシンは不活性であった。表■に示したデータは、式＜ｒ）の化合物が、ＤＩ−ＨＥＴＥである５−リポキシゲナーゼ経路生成物を抑制するその能力によって確認されるように、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であることを示している。表■に示したデータは、式（Ｉ）の化合物が、５−ＨＥＴＥおよびＤ　Ｉ　−ＨＥＴＥ全体、５−リポキシゲナーゼ経路の生成物を抑制するその能力により確認されるように、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であることを示している。表Ｉ［［Ａに示したデータは、式（Ｉ）の化合物が、５−リポキシゲナーゼ酵素による酸素消費の測定により確認されるように、５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であることを示している。

ＬＴＣ４抑制検定表■において示すように、式（Ｉ）の化合物は、ヒト単核白血球による５−リポキシゲナーゼ経路の生成物であるＬＴＣ，生成を抑制するに有効であった。これらのデータから、式（Ｉ）の化合物の５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する能力を確認した。

表Ｖに示すように、式（Ｈの化合物は、ヒト血液中の種々の５−リポキシゲナーゼ経路の生成物の生成を抑制するのに効果的であった。このデータは、式（Ｉ）の化合物が５−リポキシゲナーゼ経路を抑制することを示している。トロンボキサンＢ２の抑制は、該化合物がシクロオキシゲナーゼ経路を抑制し、そのため二元的抑制剤であることを示している。

笥　Σ 二９国目−１：ｅ＝：Ｌ：：Ｉ：　工　＝　エフ９ α１０ロ　ロ　ロｏＯ；Ｉｌｌ　ｌ　ＩＩ　１一１ｌｌ　ｌ　ＩＩ　１く国ε つ看１リロノ　０り α ０　つ表■のデータによって要約されているように、本発明の化合物が、従来の公知化合物よりも優れた特性を有することが見出だされた。

化合物Ａ　；　５−（４−ピリジル’）−６−（４−フルオロフェニル）−２゜３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、および化合物Ｂ；５−（４− ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾールオキシドは、１９７９年１１月２０日付けの米国特許第４１７５１２７号に教示されている化合物の代表例である。化合物Ｃ；２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールは、該出願の親のケースより由来する米国特許第４７１９２１８号において詳しく教示されている。化合物Ｄｉ２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロＯ［１，２−ａ］イミダゾールおよび化合物Ｅ；２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールは、本発明の代表的化合物である。

この出願において記載された構造的修飾は、従来の化合物と比較した場合、２つの好ましくない副作用：　１）ＣＮＳ毒性；および２）臨床的に関連する薬剤相互作用をもたらしうる欠乏症であるチトクロームＰ−４５０依存酵素活性の抑制の激しさを減少させた。

さらに詳しくは、該化合物の二環成縮金環核上の硫黄の途去およびフッ素のメトキシ基による置換は、チトクロームＰ−４５０依存酵素の抑制を減少させたが、有害な中枢神経系（ＣＮＳ）活性の存在を排除しなかった。このことは、表■における化合物Ｃのデータと化合物Ａのデータを比較することによってわかる。ＣＮＳ作用は、ＣＮＳに浸透する化合物の能力に関連し、そのため脂肪親和性に関連すると考えられていた。化合物ＡおよびＣは共に高脂肪親和性であり、類似するＣＮＳ作用を示した。表■において示されている１ｏｇＤは、高圧液体クロマトグラフィーを介して測定した脂肪親和性の測定値である。しかしながら、フェニル環、ピリジル環または二環成縮金環に極性を導入することが、５−リポキシゲナーゼ抑制活性を減少させることが見いだされた。表■における化合物りおよびＥの比較は、フェニル環への極性の導入についてのこの効果を示しており、化合物ＡおよびＢの比較は、二環成縮金環についてのこの効果を示している。

化合物ＡおよびＢの比較は、望ましくないＣＮＳ活性の減少を示した。本発明の化合物りおよびＥを比較して、同様の効果が示されている。Ａに極性を導入することにより化合物Ｂが得られ、ＣＮＳ毒性が減少した。化合物りに極性を導入することにより化合物Ｅが得られ、ＣＮＳ毒性が減少した。また、化合物Ｅは、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて化合物りに代謝される。したがって、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、極性であるが不活性であるプロドラッグ（Ｅ）のその代謝物（Ｄ）への変換はＣＮＳ毒性を減少させる。加えて、化合物りは、従来の化合物ＡよりもＣＮＳ毒性は少ない。すなわち、本発明の化合物りおよびＥは、チトクロームＰ−４５０依存酵素の抑制を減少させ、有害なＣＮＳ活性を減少させる。この結果は、以下のデータによりさらに支持されている。

表■に列挙したｌｏｇＤを測定するのに用いた方法は、以下の通りであった。試料２０μｌを、シャントン・ハイパーシル・○ＤＳ（Ｓ　ｈａｎｄｏｎ　Ｈｙｐｅｒｓｉ　１０　Ｄ　Ｓ　）、５μ（１００ｍｍ　ｘ　４．６ｍｍＩＤ）カラムに注入し、６５：３５のＭｅＯＨ：　Ｈ、Ｏの移動相（水性部は０．０１ＭのＫＨ２Ｐ○、であり、メタノールと混合した後、ＫＯＨでｐＨ７，４に調整した）を用い、２ｍｌ／分の流速で溶出した。溶出ピークは、２２２ｎｍでのＵＶ吸収により検出した。すべての試料はＯ，１ｍｇ／ｍ＋にて調製した。（保持力は０．０１ｍｇ／ｍｌで同一であった）。

１ｏｇＫ’ｖｓ、対照標準体の文献１ｏｇＰに対応する回帰線を決定することによりデータを解析した［ウンガー・ニス・エッチ（Ｕｎｇｅｒ、　Ｓ、Ｈ，）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシューテカル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、）、６７．１３６４　（１９７８）参照］。ついで、この線上の１ｏｇＫ ’から試験試料についてのｌｏｇＰ（ｌｏｇＤ）を測定した。再現性は、通常、０．５％より良好であった。

対照標準体およびその文献１ｏｇＰは、ＮａＮ　Ｏｚ、　Ｏ、Ｏ；アセトアナリド、１．１６；アセトフェノン、１．６６；アニソール、２゜０８；クロロベンゼン、２．８４；ベンゾフェノン、３．１８；アントラセン、４．４５；およびペンタクロロベンゼン、５．１２を包含しｔこ。

ＣＮＳ活性本発明のおよび従来の化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）に対する作用を、マカクザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ　ｍｏｎｋｅｙ）にて測定した。

表■の化合物Ａ、５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール９０ｍｇ／ｋｇ／日の２匹のマカクザル（１匹は雄、１匹は雌）への２日間の連続経口投与は、両方のサルにおいては体震頼を誘発し、雌動物では激しい、再発性痙牽を誘発した。表■の化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ／日の２匹のマカクザル（１匹は雄、１匹は雌）への５または６日間の連続投与は、両方のサルにおいてはおう吐および胃潰瘍を伴ったが、痙牽または体震頼の形跡はなかった。さらに、９０ｍｇ／　ｋ　ｇの用量の化合物Ａを投与すると、サルは投与後１〜５時間以内に痙翠を伴って死亡した。

表■の化合物Ｃ；２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール９０ｍｇ／ｋｇの１匹の雌および１匹の雄ザルへの単一経口投与は、両方の動物に死をもたらした。該雌動物は、鎮静状態になり、意識を失い、投与後１．５時間以内に死亡した：該雌動物は、投与後３．５時間以内に死亡する前に、運動活性の低下および痙牽を示した。加えて２匹のサルへの６０ｍｇ／ｋｇの単一経口投与は、鎮静状態、意識喪失および投与後１時間以内に１匹（雄）に死をもたらした。別のサルは、４５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの繰り返し投与に対して耐性を示し、ある動物は３０−９０−１２０ｍｇ／　ｋ　ｇの段階的な投与計画に対して耐性を示した。

２匹のサル（１匹は雌、１匹は雄）に、化合物Ｅ；２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール９０ｍｇ／ｋｇを胃管により強制的に投与したが、臨床作用は観察されなかった。別のサルに、２００，４００または８００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｅを経口投与し、限界用量および毒性作用を調査した。８００ｍｇ／ｋｇを投与しｔ；サルは共に、雌は投与の２時間以内に、雄は投与の１２〜２４時間の間に死亡した。これらの動物において痙撃は観察されなかった。

４００ｍｇ／ｋｇを投与した２匹のサルに、７日間連続的に、この用量を繰り返し投与した：各動物は、第１１第３および第４回目の投与後、１〜５時間以内におう吐を経験したのに対して、雌だけは第５、第６および第７回目の投与後にもおう吐を経験した。両方のサルについて、剖検、血清臨床化学的、血液病学的および組織学的試験のすべてを行っｌ；。薬剤関連の変化の形跡は認められなかった。化合物Ｅ４００ｍｇ／ｋｇ／日を７日間連続的に投与したサルにおいては、おう吐が観察されたにすぎなかった。

要約すれば、化合物ＡおよびＣは、各々、９０ｍｇ／ｋｇの２回または１回のいずれかの投与後に痙翠を起こして死亡したが、化合物Ｅはその投与量にて観察しうる臨床作用を生じなかった。４００ｍｇ／ｋｇ’ｉ日で７日間投与した化合物Ｅは、おう吐を引き起こしたにすぎなかった。すなわち、化合物Ｅは、従来の化合物ＡおよびＣにより示される有害なＣＮＳ作用を有していない。

表■のデータによって示されるように、本発明のおよび従来の化合物の中枢神経系に対する作用もまたマウスにおいて明らかにしＩ；。

従来の公知化合物の代表例である化合物１〜５では、５種の化合物のうち３種の化合物の投与後、１時間でマウスに痙彎が起こり、２４時間で死亡した。本発明の代表的化合物６〜１８では、１３種の化合物のうち３種だけが投与後１時間で痙牽が起こり、１３種の化合物のうち４種については２４時間で死亡した。このデータは、本発明の化合物でのＣＮＳ活性の低下における一般的改良を示す。

チトクロームＰ−４５０抑制肝チト・クロームＰ−４５０依存混合機能オキシダーゼ活性におけるいくつかの化合物の抑制効果を、次のように、原型基質のエトキンクマリン（ｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ）を用いるラットのミクロソームにてｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて評価した。

艶隻：雄のスプラギュー・ダウレイ・ラット（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａｗｌｅｙｒａｔ）　（９〜ｌＯ週齢および体重３０・Ｏ−３４０ｇ）に、フェノバルヒ ′タールナトリウムを、３日間毎日、８０ｍｇ／ｋｇ／日にて腹腔内（超純水中１　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇ　）投与した。最終投与から２４時間後、該動物を頚部脱臼により殺し、プールした肝ミクロソームを分画遠心分離により調製した。ミクロソームは一８０℃にて貯蔵した。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ酵素研究：肝チトクロームＰ−４５０依存混合機能オキシダーゼ活性について、表■に列挙したいくつかの化合物の抑制効果の可能性を、エトキシクマリン−〇−デエチラーゼ（ＥＣＯＤ）活性を用いて検定した。基質である７−エトキシクマリンの脱エチル化は、リー・エヌ・エッチ（Ｌｅｅ、Ｎ、Ｈ，）ら、トキシコロジスト（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｓｔ）　、　５．　１６４　（１９８５）の方法に従って７−ヒドロキシクマリンの蛍光を測定することによって検出する。プールしたフェ゛ツバルビタールナトリウム誘発のミクロソーム（約０゜３　ｍ　ｇ　／　ｍ　＋のミクロソーム性蛋白質）１５μ＋およびＯ，１Ｍ　Ｎ＝２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ｐＨ７，８）中、０．４５ｍＭ７−エトキシクマリン、５ｍＭ　グルコース−６− ホスフェート、０．５単位／ｍｌ　グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび５ｍＭ　ＭｇＣＩｘの反応混合物８７５μｍからなるミクロソーム性インキュベーションを調製した。少量のジメチルスルホキシド（１０μｍ）に溶かした種々の濃度の試験化合物を、該インキュベーションに直接加えた。溶媒対照物を、ジメチルスルホキシドの存在下、インキュベートした。３７℃にて２分間、ブレインキュベートした後、０．７４ｍＭＢ−ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチドホスフェート１０．７４ｍＭＢ−ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド１００μｍを加えることによって、脱エチル化反応を開始した。３７° Ｃにて１０分間インキュベートした後、塩基性メタノール（ｐＨ９，０）２．５ｍｌを添加することにより反応を停止させた。該試料を、２５００回転／分にて１５分間回転させた。上澄液２ｍｌを、使捨て蛍光キュベツトに移し、各試料の蛍光を励起波長３９０ｎｍおよび放出波長４５４ｎｍにて測定した。ＰＲＯＢＩＴ法を用い、ＳＡＳ・インステイテユート・インコーホレイティラド、ＳＡＳ・ユーザーズ・ガイド（ＳＡＳ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ、、　ＳＡＳ　Ｕｓｅｒ’ｓ　ｇｕｉｄｅ）　ニスタテイスティックス（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）　、１９８２年版、カリ−・エヌ・シー　（Ｃａｒｙ　ＮＣ）：　ＳＡＳ・インスティテユート・インコーホレイティラド、１９８２．２８７頁に従ってＩＣ２゜値を算定した。

結果が表■に要約され、それは本発明の化合物が従来の公知化合物に比べてＰ− ４５０酵素の抑制を減少させることを示す。化合物１〜６は従来の公知化合物を表す。５０％の酵素活性を抑制する濃度であるＩＣ，。は、化合物２を除いてこれら化合物の各々については３０μＭ以下であった。化合物７〜２３は本発明の化合物を表す。

これらの化合物の大部分は３０μＭ以上のＩＣ，。を有する。本発明の化合物は、チトクロームＰ−４５０依存酵素の抑制を減少させるため、従来の化合物よりも臨床上関連する薬剤相互作用が有意に少ないと考えられる。

以下の実施例は、単に例示であり、何ら本発明の範囲を制限するものではないとして解釈すべきである。

温度は摂氏度（０Ｃ）である。

実施例１２−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー（５Ｈ）−ピロロ［５Ｄ３０アルコール７５　ｍ　ｌ中、２−クロロ−４−フルオロアセトフェノン１５ｇ（８７ミリモル）の撹拌溶液を、２５°Ｃにて２−イミノピロリジンｌｏ、６５ｇ　（１０４ミリモル）で処理し、４０°Ｃまでの発熱温度上昇が得られた。１時間撹拌した後、約７５ｍ１の酢酸エチルを加え、混合物を希塩酸で抽出し、沈澱物を溶がした。

水性の酸性抽出物を有機相から分離し、ｐＨを４と５の間に調整し、蒸気浴にて２４時間加熱した。該溶液をｐＨ２に調整し、エーテルで抽出し、ｐＨを８の状態にし、塩化メチレンで抽出した。塩基性有機相をシリカ上でクロマトグラフィーに付し、４％メタノール／塩化メチレンで溶出した。プールしたクラクシ３ンの濃縮後に得られた残渣をＣＣＩ、から再結晶した。融点（ｍｐ）１３７．５〜１３９°Ｃ０ンー■−イル）−エタノン塩酸塩［式（Ｈ）の化合物］メタノールー水浴中にて１５〜１８°Ｃに冷却したクロロホルム７０ｍ１中、２−’ｌロロー１−（４− フルオロフェニル）−エタノン３７．３ｇ（２１６ミリモル）（ジョシら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ　ｏｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ　ｉｃＣｈｅｍ、）　、１６．１１４１　（１９７９）の記載に従ッテ製造）ノ撹拌溶液を、反応混合物の温度を維持するようなかかる速度で、クロロホルム５０ｍ１中、２−イミノ−ピロリジン２０ｇ（２３８ミリモル）の溶液にて処理した。さらに２時間後、該混合物をＥｔ、０３００　ｍ　ｌでトリチュレートし、濾過し、結晶をエーテルで洗浄し、アルコールから再結晶し、白色針状晶の表記式（Ｈ）の化合物を得た。

融点２０７〜２０８°Ｃ０元素分析　：Ｃ１□Ｈ，、ＣＩ　ＦＮ、Ｏとして計算値（％）：Ｃ，５６，１５；Ｈ，５，５０；Ｎ、Ｉ　Ｏ，９１測定値（％）：　Ｃ，５６，１４；　Ｈ，５，５０；　Ｎ、１０．９０（ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー（５Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール［式（Ｅ）の化合物］水３００ｍ１、前記方法Ｂの表記式（Ｈ）の化合物３１　ｇ　（０，１２モル）の水溶液を、蒸気浴にて８時間加熱した。該溶液をｐＨ６。

５に調整し、得られた沈澱物を濾過し、真空下にて乾燥させ、ＣＣＩ、から再結晶して表記式（Ｅ）の化合物を得た。融点１３７．５〜１３９°Ｃ０元素分析　：　Ｃ１２ＨＩＩＦ　Ｎ＝として計算値（％）：　Ｃ，７１，２７；　Ｈ，５，４８；　Ｎ、１３．８５測定値（％）：　Ｃ，７１，００；　Ｈ，５，６１；　Ｎ、１３．７３２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール乾乾燥塩化メチン２１７ｍ１中２２〜２５℃にて、実施例１と同様に製造した２−（４− フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ビ”［１，２−ａｌイミダゾール１３．１　ｇ　（０，０６５モル）および乾燥ピリジン５１．４ｇ　（０，６５モル）の撹拌溶液を、クロロギ酸エチル３５．３　ｇ　（０，３２５ミリモル）にて１．５時間にわたって処理した。該溶液を２５°Ｃにて一夜撹拌し、ピリジンおよびクロロギ酸エチルでの処理を前記と同様に繰り返し、つづいて２４時間撹拌した。前記のような処理を３回以上行った後に溶媒を真空下にて除去した。残渣を５％水性ＮａＨＣＯ、に溶かし、塩化メチレン中に抽出した。有機相を５％水性ＮａＨＣＯ、で洗浄し、無水に２ＣＯ１で乾燥した。揮発性溶媒を真空下にて除去し、残渣を塩化メチレン中に抽出した。有機相を、出発物質の痕跡がなくなるまで、０．２ＭＨＣｌで繰り返し抽出し、ついで５％Ｎａ、Ｃｏ、溶液で洗浄し、ＫｚＣＯｘ（無水物）で乾燥し、真空下にて除去した。該残渣をトルエン−ヘキサンから結晶化し、３−（Ｎ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールとして知られている式（Ｆ）の化合物を得た。融点１４６〜１４７Ｃ０哀告へ、実施例２に記載した式（Ｆ）の生成物０．５ｇ　（１，４ミリモル）を、アルゴン下、デカリン５ｍｌ中で撹拌しながら加熱した。温度が８０℃に達した後、硫黄０．０６ｇ（１，８ミリモル）を加え、出発物質が消費されるまで、該混合物を１６５°Ｃに加熱した。

該冷却混合物を濾過し、固体を石油エーテルで洗浄し、クロロホルム−酢ｅエチル（１：１）に溶かした。この溶液をダルコ（Ｄ　ａｒｃｏ）で脱色し、シリカ上でクロマトグラフィーに付した。２０％メタノール／クロロホルム−酢酸エチル（１：ｌ）で溶出して７ラクシヨンを得、それを真空下にて濃縮し、四塩化炭素から再結晶し、所望の実施例■の表記生成物を得た。融点１６３〜１６４．５ ℃。

７４旦、　前記製造の式（Ｆ）の化合物、すなわち、３−（Ｎ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールｌ　５．Ｏｇ　（４２，４ミリモル）を、その中に０□を吹き込んだｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍｌ）に溶かしたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２８．６ｇ（２５５ミリモル）の撹拌溶液に加えた。

該溶液を１５分間加熱還流し、ついで溶媒を真空下にて除去した。

固体生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、ついで水性３ＮＨＣＩ中に抽出した。この水性酸性相を、冷１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。得られた有機相を無水に、ＣＯ３上で乾燥して溶媒を真空下にて除去した。トルエンから２回再結晶し、実施例■の表記化合物を得た。

融点１６５〜１６６℃。

元素分析　：Ｃ１アＨ，、ＦＮ３として計算値（％）：　Ｃ，７３，１０；　Ｈ，５，０５；　Ｎ、１５．０４測定値（％）：　Ｃ，７３，３１；　Ｈ，５，１１；　Ｎ、１５．０８２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル） −６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール乾燥（シープ）ジメチルホルムアミド７５ｍ１中、実施例２にて製造した２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２］イミダゾール５．５ｇ（１９゜７ミリモル）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、ナトリウムチオメチレート１．６５ｇ　（２３，６ミリモル）で処理した。該反応混合物を７５°Ｃにて一夜、つづいてさらに９５℃にて２時間加熱し、冷水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で３回洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥して真空下にて障去した。残渣を酢酸エチルから２回再結晶して表記化合物を得た。融点１７１〜１７２℃。

元素分析　：Ｃ＋ｓＨ＋７Ｎ３Ｓとして計算値（％）：　Ｃ，７０，３３；Ｈ，５，５７、Ｎ、１３．６７　；５．１０．４３測定値（％）：Ｃ，６９，９３；Ｈ，５，４０；Ｎ、１３．７６；Ｓ、ｌ　Ｏ，７５実施例３の方法と同様の方法にて、２−（４−プロピルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１゜２−ａ］イミダゾールを製造した。

融点９２〜９３°Ｃ０元素分析　：Ｃ２゜Ｈｚ　ｒ　Ｎ　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，７１，６１；Ｈ，６，３１；Ｎ、１２．５３；Ｓ、９．５６測定値（％）：Ｃ，７１，６９；Ｈ，６，４１；Ｎ、１２．８２；Ｓ、９．４４ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　８．５５　（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．１５（ｍ、６Ｈ）、４．０４　（ｔ、２Ｈ）　、２．９６　（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．６５（５重線、２Ｈ）、１．６６（６重線、２Ｈ）、１．００　（ｔ、３Ｈ）マススペクトル（ＤＣＩ／ＮＨ３）　３３６　（ｍ　＋　１　）７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［ｌ、２〜ａ］イミダゾール水浴中にて冷却したクロロホルム７５ｍ１に溶かした実施例３の２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール５．０ｇ（１６゜３ミリモル）の撹拌溶液に、クロロホルム中、８５％の３−クロロ過安息香酸３．３０　ｇ　（１６，３ミリモル）の溶液を滴下した。２５°Ｃにて一夜撹拌した後、反応混合物を５％炭酸ナトリウムで洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下にて除去した。残渣を５〜１０％メタノール／塩化メチレン：２−プロパツール（９：　１）　テ溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下にて除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、所望の表記化合物を得た。

融点１６３．５〜１６５．５°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ，（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３）δ：　８．６２　（２Ｈ，ｄ）、７．６８　（２Ｈ，ｄ）、７．５７　（２Ｈ，ｄ）、７．２５　（２Ｈ，ｄ）、４．０５　（２Ｈ，ｔ）　、３．０２　（２Ｈ，ｔ）　、２．６９　（ｍ）上に重なった２、７２　（ｓ）（合計５Ｈ）。

マススペクトル（ＣＩ）　（Ｍ＋Ｈ）　３２４　（Ｍｗ＝３２３）。

実施例４の方法と別の方法にて、２−（４−プロピルスルフィニルフェニル）− ３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールを製造した。前記実施例３にて製造したスルフィド生成物（１，４ｇ）、２−（４−プロピルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１゜２−ａｌイミダゾールを酢酸２５ｍ１に溶かし、水３０ｍ１中、硫酸カリウム（Ｋ２ｓｚｏｓ）１．３５ｇ含有の溶液に溶がした。反応物を室温にて一夜撹拌し、塩化メチレンで希釈し、炭酸カリウムで中和して後処理した。残渣をシリカゲル上のカラムに付して生成物を得、ついでさらにエーテル／塩化メチレンから再結晶して精製した。

融点Ｉｌｌ〜１１６°Ｃ０マススペクトル（ＤＣＩ／ＮＨ３）　３５２　（Ｍ＋　１）　、　３３６゜元素分析　：Ｃ２゜Ｈ２１Ｎ　ｓ　Ｓ　Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６８，３５；Ｈ，６，０２；Ｎ、１１．９６；Ｓ、９．１２測定値（％）：Ｃ，６８，１７、Ｈ，６，１４、Ｎ、１１．９７　；水中、実Ｉｔｉ例４の２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）− ６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール０．６４ｇ　（１，９８ミリモル）の撹拌溶液を、過マンガン酸カリウム０．２０９ｇ　（１，３２ミリモル）の水溶液で４５分間にわたって滴下処理した。−夜撹拌した後、該懸濁液を塩化メチレンで抽出した。有機相を無水炭酸カリウムで乾燥して真空下にて除去した。残渣を、２〜４％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下にて除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、所望の表記化合物を得た。融点２２２．５〜２２４ °Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）　δ：　８．６２　（２Ｈ，ｄ）、７．８５　（２Ｈ，ｄ）　、７．７２　（２Ｈ，ｄ）、７．２６　（２Ｈ，ｄ）、４．０５　（２Ｈ，ｔ）、３．０３　（ｔ）上に重なった３、０５　（ｓ）（合計５Ｈ）、２．７０　（２Ｈ，ｑ）。

実施例６２−（４−メトキシフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］〜ピロロ［１，２ −ａ］イミダゾール−３−イル−トリーｎ−ブチル錫ＣＨＣｌ　ｓ　５０　ｍ　Ｉ中、２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノン６．８ｇ　（２９，７ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ　ｓ　３０　ｍ　Ｉ中、２−イミノピロリジン５ｇ（５９，４ミリモル）の溶液を冷却しながら添加した。２５℃にて４時間撹拌した後、溶媒を真空下にて除去した。残渣を水中に溶かし、ｐＨを２，５に調整し、アルゴン雰囲気下、該溶液を蒸気浴にて８時間加熱した。冷却した溶液をｐＨ６に調整した。得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して表記化合物を得た。融点１１６〜１１７．５℃。

ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール−３−イル−トリーローブ二と漿アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍ１中、２−（４−メトキシフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１６．８　ｇ　（０，０７８モル）の水冷（０℃）溶液に、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液３５ｍＬ（０゜０８５８モル）を２０分間にわたって滴下した。滴下終了後、該深紅色溶液を５分間冷却しながら撹拌し、ついで乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＩ中、塩化トリブチル錫２６．４ｇ　（０，０９７５モル）の溶液を２０分間にわたって加えた。該反応混合物を水浴温度にて１．５時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウムを加えた。該層を一緒に振盪し、分離し、有機抽出物を飽和塩化アンモニウムで再度洗浄し、ついで無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を真空下にて除去し、粗製油５０ｇを得、それを冷ヘキサンに２回溶かし、その度、未反応の２−（４−メトキシフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールを濾去した。該生成物を、１％ジエチルアミンの存在下での酢酸エチル／ヘキサンｌ：ｌで溶出するシリカカラム上で精製し、黄色油１９．２ｇ（４９％）を得た。

元素分析　：　ＣｚｓＨ４ｏＳｎＮ２０として計算値（％’）：　Ｃ，５９，６６；Ｈ，８，０１；　Ｎ、５．５７測定値（％）：　Ｃ，５９，３２；　Ｈ，８，０１；　Ｎ、５．４１ドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールヘキサメチルホスホルアミド２ｍｌおよび乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ１中、２ −ブロモピリジン０．９４８ｇ　（０，００６モル）の溶液を、暗室にて３０分間、アルゴンで酸素除去した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７０ｍｇを添加し、該反応物を５０°Ｃにて１５分間加熱し、ついでそれを室温に戻した。ついで、乾燥テトラヒドロ７ランｌＱｍｌ中、実施例６にて製造した式（Ｊ）の錫−中間体１ｇ（０，００２モル）を滴下した。

反応混合物を２４時間加熱還流し、ついで酢酸エチルを加え、該有機抽出物を２回、１０％フッ化カリウム溶液と一緒に振盪し、水で２回洗浄し、ついで飽和塩化ナトリウム溶液および無水硫酸マグネシウムで乾燥することにより後処理した。有機抽出物を真空下にて濃縮して油を得、それを２０〜５０％インプロパツール／ヘキサンで溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに付すことで精製した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶した。融点１４２゜５〜１４５ °ＣＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　１）δ：　８．５５　（ｄ、Ｉ　Ｈ）、７．４５　（ｄ、２Ｈ）、７．４〜６．９　（ｍ、３Ｈ）、６．８　（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、３．８　（ｓ、３Ｈ）　、２．９　（ｔ、２Ｈ）、２．６　（ｍ、２Ｈ）マススペクトル（Ｃ１）ＣＭ＋Ｈ）２９２　（Ｍｗ−２９１）ドｔ７−［５Ｈ］ −ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール２−ブロモピリジンについての実施例７と同様に反応を実施した。

商業上入手可能な３−ブロモピリジンを、表記化合物の合成に用いた。モル量も同一であった。粗製生成物を２０〜３０％イソプロノ（ノール／ヘキサンで溶出するシリカ上の７う・７シユクロマトグラフイーにより精製した。生成物を酢酸エチルから再結晶した。融点１６４〜１６５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　８．６　（ｍ、２Ｈ）　、７−６５　（ｍ、ｌＨ）、７．４５　（ａ、２Ｈ）、７．３　（ｍ、ＬＨ）　、６．８（ｄ、２Ｈ）、４．０　（ｔ、２Ｈ）、３．８　（ｓ、３Ｈ）　、３−０（ｔ、２Ｈ）、２．６５　（ｍ、２Ｈ）マススペクトル（ｃｔ）（Ｍ＋Ｈ）“−２９２（Ｍｗ−２９１）実施例９２−（４−メトキシフェニル）−３−（２，６−シメチル−４−ピリジ土と−６，７二ｊよ」注しユ旦旦辷」ρＬ巳［１，２二土二（辷ＬＬ二児パラジウム触媒のカップリング反応において用いる４−プロモー２．６−ルチジンを、文献［Ｊ、Ｏ，Ｃ，，２７，１６６５（１９６２）、アール・エフ・エバンスおよびエッチ・シー・ブラウン（Ｒ，Ｆ。

Ｅ　ｖａｎｓおよびＨ、Ｃ、Ｂ　ｒｏｗｎ）　］における記載に従って商業上入手可能な２．６−ルチジンＮ−オキシドから合成した。該カップリング反応は、前記実施例７と同様に実施した。

該生成物を、２０〜５０％イソプロパツール／ヘキサンで溶出スるシリカ上の７ランシユクロマトグラフイーにより精製した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　７．４　（ｄ、２Ｈ）、７．２　（ｓ、２Ｈ）、６．８　（ｄ、２Ｈ）　、４．２　（ｔ、２Ｈ）、３．８　（ｓ、３Ｈ）、２．９　（ｓ、２Ｈ）、２．６５　（ｍ、２Ｈ）、２．５５　（ｓ、６Ｈ）さらに、スチル（ＳｔｉｌＬｅ）らによりＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、１０９．５４７８〜５４８６頁（１９８７）に記載されている別法にて、標記化合物を製造した。

ジオキサン５　ｍ　Ｉ中、２，６−シメチルー４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン［Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド含有のＤＭＦ中、２．６−シメチルー４−ヒドロキシピリジンを水素化ナトリウムで処理することにより公知の該ヒドロキシピリジンから製造し、つづいてシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した化合物：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　２．５９　（ｓ。

６Ｈ）、６．９１　（ｓ、２Ｈ）］　１ミリモルの溶液に、２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒド、ロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール−３−イル−トリーｎ−ブチル錫（１ミリモル）、ＬｉＣ１（３ミリモル）、Ｐｄ、（Ｐ　Ｐｂ５）＋　（０，２ミリモル）および２゜６−ジーｔ−ブチル− ４−メチルフェノールの少量の結晶を加えた。

得られた混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下にて数時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。後処理をした後、残渣をシリカゲル上のカラムで処理し、該生成物を得、それをさらに再結晶して精製した。

融点１７８〜１７９°ＣＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　７．４７　（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８５　（ｄ、２Ｈ）、４．００　（ｔ、２Ｈ）、３−８２　（ｓ、３Ｈ）、２．９９　（ｔ、２Ｈ）　、２．６５　（ｍ、２Ｈ）、２−５０　（ｓ、６Ｈ）元素分析　：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３０として計算値（％）：　Ｃ，７５，２１；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、１３．１６測定値（％）：　Ｃ，７４，８４；　Ｈ，６，７４；　Ｎ、１３．０６実施例１０２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールジ臭化水素酸塩ＣＨＣＩｓ５０ｍｌ中、２−プロー［−−４’−メトキシアセトフェノン６．８ｇ　（２９，７ミリモル）の溶液に、ＣＨＣＩ　ｓ　３０　ｍ　ｌ中、２−イミノピロリジン５ｇ（５９，４ミリモル）の溶液を冷却しながら添加した。２５°Ｃにて４時間撹拌した後、溶媒を真空下にて除去した。残渣を水に溶かし、ｐＨを２．５に調整し、該溶液を、アルゴン雰囲気下、蒸気浴にて８時間加熱した。冷却した溶液をｐＨ６に調整した。得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下にて乾燥し、標記化合物を得た。融点１１６〜１１７℃。

ｂ、３−（Ｎ−エチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４＝ピリジル）− ２−（４−メトキシフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２ −ａ］イミダゾール乾燥ｃ　）（２Ｃｌ　ｘ３０　ｍ　ｌ中、前記製造の２−（４−メトキシフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール２．８ｇ　（１３，１ミリモル）および乾燥ピリジン６−２ｇ（７８゜４ミリモル）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、５℃にてクロロギ酸エチル４．２５　ｇ　（３０，２ミリモル）にて１時間にわたって滴下処理した。１時間撹拌した後、さらに３．１　ｇ　（３９，２ミリモル）のピリジンを加え、つづいてクロロギ酸エチル２．１５ｇ　（１９，８ミリモル）を２時間にわたって添加した。該混合物を２５℃にて一夜撹拌し、ついでＮａ、ＣＯ，でアルカリ性にした氷水中に注いでＣＨ，ＣＩ□で抽出した。該有機相を０．２ＮＨＣ］、水および水性に２Ｃ○、溶液で逐次洗浄し、Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥し、真空下にて除去し、アンバー色機脂として標記化合物を得た。

抽出した生成物のＴＬＣ（アルミナ；ＣＨＣｌ５）は、主たる遅延移動性生成物スポット（Ｒｒ　Ｏ，３５）と副の出発物質スポットｃＲｒ　Ｏ，４６）を含有する混合物を示す：　ＮＭＲは、６１％の３−（Ｎ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［５Ｈ１−ピロロ［１゜２−ａ］イミダゾールの式（Ｆ）＊の中間体、１２％の２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの自発的に酸化された式（１）の生成物、および２７％の２−（４−メトキシフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ〕−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの式（Ｅ）の出発物質の混合物を示す；　（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）ｄ　８−６２　（ｄ、０．２３Ｈ）、７．８ −７．１５　（ｍ、２．３３Ｈ）上に重なった７、６７（ｄ）および７．４２（ｄ）、７．１．５〜６．８　（ｍ、３．３３Ｈ）、４．８５　（ｄ−ｄ、１．２Ｈ）＊、４．６４　（ｐ、ｏ、６３Ｈ）＊、４゜２７　（ｑ、１．３Ｈ）＊、３．８　（ｓ、４．５Ｈ）上に重なった３、９３（１）、３．０−２．３　（ｍ、４．ＯＨ）、１．３２　（ｔ、１．８６Ｈ）＊。

上記星印で示されたそれらの符号＊は、各々、独占的に以下の式（Ｆ）のプロトン；ジヒドロピリジン環におけるＣ３−ＨおよびＣ５−Ｈプロトン、ジヒドロピリジン環におけるＣ４−Ｈプロトン、エトキシカルボニル官能基におけるＣＨ２Ｏプロトン、およびエトキシカルボニル官能基のＣＨ，プロトンを示す。

ｃ、２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロｏ［１，２−ａｌイミダゾール［式（１）の化合物１前記工程ｂ）において記載した化合物４．１　ｇ（１１，２ミリモル）を、アルゴン下、デカリン２５ｍ１中で撹拌しながら加熱した。８５℃に達すると、該固体は溶解し、硫黄０．４６８　ｇ　（１４，６ミリモル）を加えた。該混合物を１６５℃に加熱し、さらに硫黄０．２３５ｇ（７，３ミリモル）を加えた。さらに４５分後では、出発物質は消費され、冷却した反応混合物を石油エーテル２５ｍ１で希釈して濾過した。濾過固体をさらに石油エーテルで洗浄し、ＣＨＣｌ３ −ＥｔｏＡｃに溶かし、シリカ上のクロマトグラフィーに付した。８〜２５％メタノール／ＣＨＣ１３−ＥｔＯＡｃ　（１：ｌ）　で溶出スル物質を真空下にて濃縮し、トルエン−シクロヘキサンから再結晶し、所望の生成物を得た。融点１５７．５〜１５８．５°Ｃ０元素分析　：Ｃ＋ａＨ１ｒＮｓ○として計算値（％）：　Ｃ，７４，２０；　Ｈ，５，８８；　Ｎ、１４．４２測定値（％）：　Ｃ，７４，０９；　Ｈ，５，８８；　Ｎ、１４．４５６．２−Ｃ４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールジ臭化水素酸塩乾燥塩化メチレン１５０ｍ１中、前記工程Ｃ）の２−（４−メトキシフェニル） −３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール３ｇ（１０，３ミリモル）の撹拌溶液を、−８０°Ｃにて、塩化メチレンの三臭化ホウ素１７．７ｇ　（３０，９ミリモル）の溶液にて滴下処理し、−夜室温に加温した。該反応混合物を氷浴中にて冷却し、５〜１０ｍ１の水を加え、溶媒を真空下にて途去した。該残渣を４８％臭化水素酸０．５ｍｌ含有の熱水から再結晶し、真空下にて乾燥し、明黄色結晶として標記化合物を得た。融点２５７〜２５８°Ｃ０元素分析　：　Ｃ１ＴＨＩＳＮ３０　・２ＨＢｒ−１／３ＨｚＯとして計算値（％）：　Ｃ，４５，８７；　Ｈ，４，００；　Ｎ、９．４４測定値（％’）：　Ｃ，４５，６６；　Ｈ，３，６９；　Ｎ、９．６７実施例１１２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール水浴において冷却した乾燥ジメチルホルムアミド２５　ｍ　Ｉ中、実施例１０の２−（４−ヒドロキシフェニル）− ３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールジ臭化水素酸塩１．２ｇ（２，７ミ！Ｊモル）の撹拌溶液を、水素化ナトリウムの６０％分散体３６０ｍｇ　（９，０ミリモル）で処理して室温に加温した。ジメチルホルムアミド２ｍｌ中、ヨウ化エチル４２０ｍｇ　（２，７ミリモル）の溶液を滴下し、２時間後、さらに１０５ｍｇ　（０，ロアミリモル）のヨウ化エチルを加え、つづいてさらに９０ｍｇ　（２，２５ミリモル）の６０％水素化ナトリウム懸濁液を添加した。−夜撹拌した後、該混合物を１０倍容量の氷水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下にて濃縮した。残渣を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、４〜６％メタノール／クロロホルムで溶出する７ラクシヨンを合し、真空下にて濃縮し、酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を得た。融点１３３〜１３５℃。

元素分析　：　Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎｓｏとして計算値（％）：Ｃ，７４，７３；Ｈ，６，２７；Ｎ、１３．７６測定値（％）：Ｃ，７４，２３；Ｈ，６，Ｏｌ　；Ｎ、１３．７４実施例１２２−（４−（１−プロポキシ）フェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール水浴において冷却した乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍ１中、実施例１Ｏの２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドｔｌ１７−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールジ臭化水素酸塩１．２ｇ（２，７ミリモル）の撹拌溶液を、６０％水素化ナトリウム懸濁液３６０ｍｇ　（９，０ミリモル）で処理して室温に加温した。粉末ヨウ化カリウム４５０ｍｇ　（２，７ミリモル）を加え、つづいてジメチルホルムアミド２　ｍ　ｌ中、臭化１−プロピル３３２ｍｇ　（２，７ミリモル）の溶液を滴下した。２時間後、さらに８３ｍｇ　（０，６７ミリモル）の臭化ｌ−プロピルを、つづいてさらに９０ｍｇ　（２，２５ミリモル）の６０％水素化ナトリウム懸濁液を加え、該混合物を６５°Ｃに２．５時間加熱した。−夜撹拌した後、該混合物を１０倍容量の氷水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下にて濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、３〜６％メタノール／クロロホルムで溶出するフラクションを合し、真空下にて濃縮し、酢酸エチルから再結晶して標記化合物を得た。融点１４８．５〜１５０℃。

元素分析　：Ｃ３゜Ｈ２、Ｎ　ｓ　Ｏとして計算値（％）：　Ｃ，７５，２１；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、１３．１６測定値（％）：　Ｃ，７４，９５；　Ｈ，６，５９；　Ｎ、１３．１７実施例１３２−（４−（２−プロポキシ）フェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７−シヒドロー　［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール水浴にて冷却した乾燥ジメチルホルムアミド２０　ｍ　Ｉ中、実施例１０の２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２ −ａ］イミダゾールジ臭化水素酸塩０．９０　ｇ　（２，０ミＵモル）の撹拌溶液を、６０％水素化ナトリウム分散体２６７ｍｇ　（６，６７ミリモル）で処理して室温に加温した。ジメチルホルムアミド２ｍｌ中、ヨウ化２−プロピル３７４ｍｇ　（２，２２ミリモル）の溶液を滴下し、該反応混合物を１００°Ｃにて４時間加熱した。さらに、３５ｍｇ　（０，８８ミリモル）の６０％水素化ナトリウム懸濁液を室温にて、つづいて１１３ｍｇ（０，ロアミリモル）のヨウ化２ −プロピルを加え、該混合物を１００°Ｃにてさらに３時間加熱した。−夜撹拌した後、該混合物を１０倍容量の氷水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下にて濃縮した。残渣を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、２％メタノール／クロロホルムで溶出するフラクションを真空下にて濃縮し、酢酸エチルから再結晶して標記化合物を得た。融点１４８〜１５０℃。

元素分析　：Ｃ２゜Ｈ２□Ｎ、Ｏとして計算値（％）：　ｃ、７５．２１　；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、１３．１６測定値（％）：　Ｃ，７５，３８；　Ｈ，６，５８、Ｎ、１３．２６水素化ナトリウム（６０％）０．７５ｇ　（１９ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、０°Ｃにて、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ１中、エタンチオール２．１ｍｌ　Ｃ１−７ｇ、２８ミリモル）の溶液に加えた。

０．５時間撹拌した後、実施例２の２−（４−フルオロ７エ二ル）−３−（４− ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール３．５　ｇ　（１２，５ミリモル）を添加し、得られた溶液を９５℃にて６時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下にて蒸発させ、残渣をＩＮ水性水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンの間に分配した。該有機層を水およびブラインで逐次洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して濃縮した。残渣を２５：１のクロロホルム／メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物含有の７ラクシヨンを合し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶して標記化合物を得た。融点１２４〜１２５°Ｃ０元素分析　：　Ｃｒ　ｓ　Ｈｒ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，７０，９９；Ｈ，５−９６；Ｎ、１３．０８　；Ｓ、９．９７測定値（％）：Ｃ，７０，９９；Ｈ，５，９２；Ｎ、１３．０７；２−（４−エチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール実施例４における記載方法に従い、実施例１４の６．７−シヒドロー２−（４−エチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールから標記化合物を製造した。

融点１０８〜１１０°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）δ８．６１　（２Ｈ，ｄ）、７．６５　（２Ｈ，ｄ）　、７．５３　（２Ｈ，ｄ）　、Ｃ２４（２Ｈ，ｄ）、４．０５　（２Ｈ，ｔ）、３．０２　（２Ｈ，ｔ）　、２．８６　（２Ｈ，ｍ）、２．６９　（２Ｈ，ｍ）、１．２３　（３Ｈ，ｔ）塩化メチレン１００ｍ１に溶かし、０℃に冷却した実施例４にて製造しｆ−２−Ｃ４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロｅｒ［１，２− ａ］イミダゾール５ｇ（１５，５ミリモル）に、塩化メチレン２５　ｍ　Ｉ中のトリフルオロ酢酸無水物９．７ｇ　（４６，４ミリモル、６　、５　ｍ　ｌ　）を加えた。該混合物を１時間加熱還流しｔ；。該反応混合物をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で蒸発させ、ついで水で処理し、塩化メチレンで抽出した。該抽出物を３Ｎ　ＮａＨＣＯｓおよび飽和ＮａＣＩで洗浄し、Ｎａ２５ｏ、で処理し、ついで蒸発させて粗製生成物５．１ｇを得た。

この物質を無水メタノール（５０ｍ　ｌ）に溶かし、ＮａＯＣＨ！／ＭｅＯＨ（５ｍｌ、２３ミリモル）の２５％溶液で処理した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、ついで氷水上に注ぎ、３ＮＮａＨＣ○、で中和した。ロトバップで大部分のメタノールを除去した後、残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を水および飽和ＮａＣＩで洗浄し、Ｎａ、Ｓｏ、で処理して蒸発させた。残渣を、１〜５％のグラジェントのＭｅＯＨ／塩化メチレン全メチレンリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物３゜１ｇ（１０，５ミリモル）を得た。

実施例１７２−（４−トリメチルアセチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７ −シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール塩化メチレン５０ｍ１中、０℃での実施例１６において製造した２−（４−メルカプトフェニル）− ３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１−０ｇ　（３，４ミリモル）に、ｃＨｚｃ　ｔｚｌ　０ｍｌ中、塩化トリメチルアセチル０゜３ｇ（３，７ミリモル、０．２６ｍ１）の溶液を１０分間にわたッテ添加した。該反応物を室温にして３０分間撹拌した。ついで該混合物を塩化メチレンで希釈し、３Ｎ　ＮａＨＣＯ，、飽和ＮａＣ１で洗浄し、Ｎ　ａｚ　Ｓ　Ｏ４で処理し、蒸発させ、ついで１％〜５％メタノール含有の塩化メチレンを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。単離物質を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物０゜４３ｇを得た。収率３３．５％。融点２１６〜２１７．５℃。

元素分析　二ＣｚｚＨｚｘＮｓＯ３として計算値（％）：Ｃ，７０，ＯＯ；Ｈ，６，１４；Ｎ、１１．１３測定値（％）：Ｃ，７０，Ｏｌ；Ｈ，６，２０；Ｎ、１０．９９ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール塩化メチレン５０ｍ１中、０°Ｃでの実施例１６において製造しＩ；２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドＯ−［５Ｈ］−ビＯＯ［１，２−ａｌイミダゾール１．Ｏｇ　（３，４ミリモル）に、ＣＨ２ＣＩ２１０ｍｌ中、塩化アセチル０．３ｇ　（３゜７ミリモル、０．２６ｍ１）の溶液を１０分間にわたって添加した。

該反応物を室温に加温して３０分間撹拌しｌ；。ついで、該混合物を塩化メチレンで希釈し、３　Ｎ　ＮａＨＣＯｓ、飽和ＮａＣＩで洗浄し、ＮａｚＳＯ，で処理し、蒸発させ、ついで１％〜５％ＭｅＯＨ含有の塩化メチレンを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。該単離物質を酢酸エチルから２回再結晶し、標記化合物０゜２０ｇを得た。収率１７．６％。融点１５２〜１５４ ℃。

元素分析　：　Ｃ，、Ｈ，７Ｎ３０５として計算値（％）：　Ｃ，６８，０３；　Ｈ，５，１１；　Ｎ、１２．５３測定値（％）：Ｃ，６８，２５ｉＨ，５，４０；Ｎ、１２．１４２−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール乾燥ジメチルホルムアミド１００ｍ１中、４−（ブロモアセチル）−ピリジン臭化水素酸塩１０ｇ（３５，６ミリモル）および２−イミノ−ピロリジン塩酸塩１２．９ｇ（１０７ミリモル）の撹拌懸濁液を、無水炭酸ナトリウム１８，９ｇ（１７８ミリモル）で処理した。この懸濁液を油浴中８０℃にて一夜加熱した。溶媒を真空下にて除去し、残渣を水中に溶かしてクロロホルムで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下にて蒸発させた。該残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、１０−１５％メタノール／塩化メチレン：アセトン（８５：１５）で溶出した。

このフラクションを真空下にて除去し、該固体残渣を酢酸エチルから２回再結晶して所望の標記化合物を得た。融点１４０〜１４１’Ｏ。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ）δ８．６２　（２Ｈ，ｄ）、７．６０　（２Ｈ，ｄ）、７．３４　（ＩＨ，ｓ）、４．０４　（２Ｈ，ｔ）、２．９５　（２Ｈ，ｔ）、２．６４　（２Ｈ，ｑ）実施例２０２−　［４−（２−メチル−プロペニルチオ）フェニル］−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドＯ−［５Ｈ］−ピロｏ［ｌ、２−ａ］イミダゾ二と乾燥テトラヒドロフラン中、２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール５ｇ　（１７ミリモル）の溶液を、−２０℃にて、２゜５Ｍｎ−ブチルリチウム６．８ｍｌからのリチウムジエチルアミド１７ミリモルの溶液にて処理する。加温後、テトラヒドロフラン中、塩化トリメチルシリルメチル１．５７ｇ（１７ミリモル）の溶液を滴下する。該反応が終了した後、該混合物を水浴中に浸し、リチウムジエチルアミドの別の溶液（１７ミリモル）を加える。１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中、アセトンＯ−９９ｇ（１７ミリモル）の溶液を加え、該混合物を０°Ｃにて１５分間、２５℃にて１５分間撹拌する。該混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥し、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、所望の標記化合物を得る。

７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールａ）２−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピｏｏ［ｌ。

２−ａ］イミダゾール−３−イル−トリーｎ−ブチル錫［式（Ｊ）の化合物］アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン２０　ｍ　ｌ中、実施例１９において製造した２−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール０．５ｇ　（２，７ミリモル）の冷却（−５〜０℃）溶液に、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液１．０８ｍ１　（２，７ミリモル）を２０分間にわたって滴下しｔ；。反応混合物を１．５時間撹拌し、ついで乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌ中、塩化トリーローブチル錫１．０ｇ（３，０７ミリモル）の溶液を滴下した。ついで該反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理した。有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液で２回抽出し、ついで無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を真空下にて途去し、残渣をヘキサンで２回抽出した。抽出液を濃縮し、１％ジエチルアミン含有の５〜８％メタノール／ヘキサン−酢酸エチル（ｌ二ｌ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、油として表記化合物を得ｔ；。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ）δ８．５２　（２Ｈ，ｄ）、７．４７　（２Ｈ，ａ）　、３．９７　（２Ｈ，ｔ）、２．９５　（２Ｈ，ｔ）、２．６４　（２Ｈ，ｑ）、１．４２　（６Ｈ，ｍ）、１．２７　（６Ｈ，ｍ）、１．０８　（６Ｈ，ｍ）　、０．８４　（６Ｈ，ｔ）ヘキサメチルホスホルアミド６．８ｍｌおよび乾燥テトラヒドロ７ラン６８ｍ１中、ｌ−メチルチオ−４−ヨードベンゼン２．６９ｇ（１０，９ミリモル）の溶液を、１５分間にわたってアルゴンを吹き込むことによりパージし、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２４０ｍｇで処理した。該混合物を５０℃にて１５分間加熱し、ついで、乾燥テトラヒドロ７ラン１５ｍ１中、前記ａ）の化合物１．７ｇ　（３，５７ミ！Ｊモル）の溶液で滴下処理した。該混合物を８０℃の油浴中にて一夜還流し、ついで冷却し、酢酸エチルを加え、１０％水性フッ化ナトリウム溶液で２回、水で３回洗浄し、冷３ＮＨＣ１中に抽出した。該水相を塩化メチレンで２回洗浄し、１０％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、該生成物を塩化メチレン中に抽出して無水炭酸カリウム上で乾燥した。該粗製生成物を２〜３％メタノール７２％水含有の６６％塩化メチレンおよび３３％アセトンの溶液で溶出するシリカ上の７ラツシユクロマトグラフイーにより精製した。該残渣をエタノール −酢酸エチルから再結晶し、真空下にて乾燥し、黄色結晶として標記化合物を得た。融点１７４〜１７５．５℃。

ｃ）３−（４−メチルスルフィニルフェニル）−２−（４−ピリジル）−６，７ −ジヒド”−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダＹ二に３Ｎ塩酸０．７５ｍ１含有の水５ｍｌ中、前記ｂ）の化合物０゜３４５ｇ　（１，１２ミｌＪモル）の溶液を、５°ｃにて、１．５時間ニわたり、水５ｍｌ中、過ヨウ素酸ナトリウム０．２６７ｇ　（１，２４ミリモル）の溶液で滴下処理した。該反応混合物をこの温度にて一夜放置し、ついで２０℃に加温し、塩化メチレンで２回抽出し、ｐＨ４にし、塩化メチレンで４回抽出し、ついで水性炭酸ナトリウムでｐＨ１０にして塩化メチレン中に抽出した。有機相を無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下にて濃縮した。該残渣を熱酢酸エチルに溶かし、結晶化させ、真空下にて乾燥して標記化合物を得た。融点１７９．５〜１８１．５°Ｃ０裏車ｆｉ２２２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−［４−（２−メチル）ピリジル］−６．７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダ−メチル−１，２−ジヒドロピリジル）］−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール乾燥テトラヒドロ７ラン中、−２０°Ｃでの２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール３．３ｇ　（１１，９ミリモル）の溶液に、塩化アセチル１．８４　ｇ　（２３，８ミリモル）を加えた。該反応物を一２０°Ｃにて１０分間撹拌し、ついで２．７Ｍ臭化メチルマグネシウム８．８１ｍ１　（２０ミリモル）を加えた。反応物をさらに１５分間撹拌し、ついで室温にて３０分間加温した。該反応物を水性ＮＨ，ＣＩでクエンチし、重炭酸塩でｐＨ７，５に調整し、塩化メチレンで繰り返して抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して粗製ジヒドロピリジンを得た。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩ　ｓ）δ：　７．５８　（２Ｈ，ｄｄ）、７．００　（２Ｈ，ｔ）、６．４８　（ＩＨ，ｄ）、５．６８　（ＩＨ，ｄ）、５．３２　（ＬＨ，ｐ）　、５．１８　（ＩＨ，ｄ）、３．９６　（２Ｈ，ｑ）、２．９５　（２Ｈ，ｔ）、２．６０　（２Ｈ，ｐ）、２．２０　（３Ｈ，ｓ）、１．２２　（３Ｈ，ｄ）ＮＭＲは、８．５７でのび一ピリジルプロトンに基づいて出発物質２．５％を示している。

ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（２−メチル）ピリジル］−６．７−シヒドロー［５Ｈ］−ビＯＣ７［１，２−ａ］イミダゾール粗製ジヒドロピリジンを、デカリン１５０ｍ１．ジグライム１５ｍ１および昇華硫黄１．０ｇ（３１ミリモル）からなる溶液中、１９０℃にて１時間加熱することによって芳香族化した。反応物を濾過し、石油エーテルで希釈して冷却した。

得られた固体を集め、０〜１．５％メタノール含有の塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから結晶化し、２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（２−メチル）ピリジル］− ６．７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール２．８４ｇ（収率８２％）を得た。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩ　Ｊ　δ：　８．４６　（ＩＨ，ｄ）、７．４８　（２Ｈ，ａａ）、７．１０　（ｌ　Ｈ，ｓ）　、７−０１　（Ｌ　Ｈ，ｄ）、６．９８　（２Ｈ，ｔ）　、４．０５　（２Ｈ，ｔ）、３．００　（２Ｈ，ｔ）、２．６５　（２Ｈ，ｐ）　、２．５５　（３Ｈ，ｓ）マススペクトル（ＣＩ）　、　ｍ／ｅ　２９４　（Ｍ＋Ｈ）　”乾燥ジメチルホルムアミド４０ｍ１中、前記化合物（ｂ）３．０ｇおよびナトリウムチオメトキシド０．８７　（１１，８ミリモル）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃にて一夜加熱した。該反応物を冷水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を濾過し、水で３回洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下にて除去した。

残渣を酢酸エチルから再結晶して標記化合物１．１ｇ（収率３４％）を得た。融点１３１〜１３２℃。

ＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ　ｓ）δ：　８．５　（ｄ、ＩＨ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１５　（ｄ、２Ｈ）、７．１４〜７．１　（ｍ、２Ｈ）、４．０１　（ｔ、２Ｈ）、３．０　（ｔ、２Ｈ）、２．６２　（ｍ、２Ｈ）、２５１　（ｓ、３Ｈ）、２−４７　（ｓ、３Ｈ）。

融点１３１−１３２℃。

マススペクトル（ＣＩ）、ｍ／ｅ　３２２　（Ｍ＋Ｈ）”１．２Ｎ　ＨＣｌ　１ｍｌ含有の水１．５ｍｌに溶かした前記の化合物（ｃ）２００ｍｇ　（０，６２ミリモル）の溶液を、５°Ｃにて、水１．５ｍｌ中、過ヨウ素酸ナトリウム１１９ｍｇ（０，５６ミリモル）の溶液にて１．５時間にわたって滴下処理した。該反応混合物を実施例２１（ｃ）と同様に処理して標記化合物１７９ｍｇ（収率８７％）を得た。融点１２８〜ｌ　３１　’Ｃ０ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩ、）δ：　８．５　（ｄ、ｌＨ）　、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．５５　（ｄ、２Ｈ）、７．１５−７．０５　（ｍ、２Ｈ）、４．０５　（ｉ、２Ｈ）、３．０５　（ｔ、２Ｈ）、２．７５　（ｓ、３Ｈ）、２．６８　（ｍ、２Ｈ）元素分析　：　Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｓＳ　・０．５Ｈｚ０　・０．２５ＥｔＯＡｃとして計算値（％）：Ｃ，６５，１９；Ｈ，６，０２；Ｎ、１１．４０測定値（％）：Ｃ，６５，００；Ｈ，５，７１；Ｎ、１１．２３マススペクトル（ＣＩ）、ｍ／ｅ　３３８　（Ｍ＋Ｈ）”実施例２２（ａ）および（ｂ）の方法と同様の方法にて、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−メチル）ピリジル］ −６．７−ジヒドＯ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールを、０〜１゜５％メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカ上の７ラツシユクロマトグラフイーに付した後、収率４０％にて製造した。融点１５８〜１６０°Ｃ！（ＥｔＯＡｃより）。

元素分析　：　Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎ３０−１／４Ｈ２０として計算値（％）：　Ｃ，７３，６４；　Ｈ，６，３４、Ｎ、１３．５６測定値（％）：　Ｃ，４３，７６；　Ｈ，６，２８；　Ｎ、１３．５２マススペクトル（ＣＩ）　、　ｍ／ｅ　３０６　（Ｍ＋Ｈ）　”’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤ　ＣＩ　りδ：　８．４４　（ｄ、ｌ　Ｈ）、７．４５　（ｄ、２Ｈ）、７．１３　（ｓ、ＩＨ）、７．０７　（ｄ、ＩＨ）、６．８３　（ｄ、２Ｈ）、４．０５　（ｔ、２Ｈ）、３．８２　（ｓ、３Ｈ）、３．００　（ｔ、２Ｈ）、２．６７　（ｐ、２Ｈ）　、２．５２　（ｓ、３Ｈ）前記実施例の２−（４−メトキシフェニル）−３−［４− （２−メチル−１，２−ジヒドロピリジル）］−６，７−シヒドロー［５Ｈ］− ピロロ［１，２−］イミダゾール中間体を、０．５％メタノール含有の塩化メチレンにてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、以下のデータを得た： ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩ　３）δ：　７．５７　（ｄ、２Ｈ）、６．８８　（ｄ、２Ｈ）、６．４７　（ｄ、ｌＨ）　、５．６８　（ｄ、ＩＨ）、５．４−５．２５　（ｍ、ｌ−２Ｈ）、５．２０　（ｄ、ＬＨ）、３．９４（ｑ、２Ｈ）　、３．８２　（ｓ、３Ｈ）、２．９２　（ｔ、２Ｈ）　、２．６０　（ｐ、２Ｈ）、２．２０　（ｓ、３Ｈ）、１．２２　（ｄ、３Ｈ）塩化メチレン５０ｍ１中、０℃での２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル） −６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１゜２−ａ］イミダゾール１．ｏｇ　（３，４ミリモル）に、ＣＨ２ＣＩ　２１０ｍ１中、ブロモ酢酸エチル０．６３　ｇ　（３，７ミリモル、０．４３ｍ１）の溶液を１０分間にわたって添加した。該反応物を室温まで加温して３０分間撹拌した。ついで、該混合物を塩化メチレンで希釈し、３Ｎ　ＮａＨＣＯ，、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２５ｏ、で処理し、蒸発させ、ついで１％〜５％のメタノール含有の塩化メチレンを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。単離物質を酢酸エチルから再結晶し、標記生成物０．３５ｇを得た。収率２７．２％、融点１０２〜１０３℃ 。

元素分析　：Ｃ□Ｈ！　ｌ　Ｎ　３０２Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６６，４７；Ｈ，５，５８；Ｎ、１１．０７測定値（％）：　Ｃ，６６，３９；　Ｈ，５，６２；　Ｎ、１０．９７２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４− ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール１ｇ（３，ｌミｌＪモル）に無水酢酸２５ｍ１を加えた。該混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をロトバップ上で蒸発させ、ついで水で処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を３　Ｎ　ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＮａＳＯ４で処理し、ついで蒸発させて粗製生成物１．１　ｇを得た。ついで、この組物質を、１〜５％のグラジェントのＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃから再結晶した後、標記生成物０．８０ｇ　（２，２ミリモル）を得た。収率７１％、融点１２５．５〜１２６．５°Ｃ０元素分析　：　ＣｚｏＨ＋＊Ｎ５ＯｘＳとして計算値（％）：Ｃ，６５，７３；Ｈ，５，２４；Ｎ、１１．５０測定値（％）：Ｃ，６６，０３；Ｈ，５，２６；Ｎ、１１．３０実施例２５２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−［４−（２，６−ジメチル）ピリジル−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ　イミダゾールピロロ［１，２−ａｌイミダゾール−３−イル−トリーｎ−ブチル錫テトラヒト０７う７　（ＴＨＦ）６０ｍｌ中、２−（４−フルオロフェニル）− ６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２，Ｏｇ、０．０１０モル）の−７８℃溶液に、２．５Ｍ　ｎ−ブチルリチウム４．０ｍｌを加える。該溶液を一３０°Ｃにて２０分間加温し、ついでＴＨＦ中の塩化トリブチル錫（３，３ｇ、０．０１モル）を加える。反応物を２０℃まで徐々に加温し、ついで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。さらに、実施例６ｂと同様にして後処理およびシリカでの精製を行って標記生成物を得る。

ｂ）２−（４−フルオロフェニル”）−３−［４−（２，６−ジメチル）ピリジル］−６．７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール２−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ビロ口［１，２ −ａ］イミダゾール−３−イル−トリーｎ−ブチル錫を、実施例７に記載のカップリング操作を用いて、実施例９にて製造した４−ブロモ−２，６−ルチジンとカップリングさせる。生成物をシリカでの７ラツシユクロマトグラフイーにより精製する。

ｃ）２−（４−チオメチルフェニル”）−３−［４−（２，６−ジメチル）ピリジル］−６．７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［ｌ、２−ａ１イミダゾール乾燥ＤＭＦ７ｍｌ中、２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（２，６−ジメチル）ピリジル］−６．７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（０，５５ｇ）およびナトリウムチオメチル−１−（０，１６ｇ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０°Ｃまたはそれ以上にて一夜加熱する。反応物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合した有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、真空下にて除去する。シリカでのカラムクロマトグラフィーに付して標記化合物を得る。

−ジメチル）ピリジル］−６．７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール前記チオメチル化合物の溶液を実施例２２（ｄ）に記載の操作を用いて酸化する。シリカでのカラムクロマトグラフィーに付して標記メチルスルフィニル化合物を得る。

実施例２６２−（４−エトキシカルボニルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７ −シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール塩化メチレンｌｏｍｌ中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１．０ｇ　（３，４ミリモル）およびトリエチルアミン０．５ミリ　（３，６ミリモル）含有の水浴で冷却した溶液に、クロロギ酸エチル０．３３ｍ１　（３，５ミリモル）を加える。該反応物を室温まで加温して数時間撹拌する。実施例１８にて概説したと同様の方法にて後処理およびクロマトグラフィーを行って所望の標記化合物を得る。

実施例２７２−（４−フェノキシチオカルボニルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）− ６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾ二とジグライム１０ｍ１中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピ”［１，２−ａ］イミダゾール１．０ｇ　Ｃ３−４ミリモル）およびトリエチルアミン０．５ミリ　（３，６ミリモル）含有の水浴にて冷却した溶液に、タロロチオノギ酸フェニル０．４８ｍ１　（３，５ミリモル）を加える。反応物を室温まで加温し、４０ ℃〜１２０℃にて数時間加熱する。実施例１８にて概説したと同様の方法にて後処理およびクロマトグラフィーを行って所望の標記化合物を得る。

実施例２８２　［４−（２−オキソブチル）チオフェニル］−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール塩化メチレン１０ｍ１中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４− ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１．ｏｇ　（３，４ミリモル）およびトリエチルアミン０．５ミリ　（３，６ミリモル）含有の水浴冷却溶液に、１−ブロモ−２−ブタノン０．３６ｍ１　（３，５ミリモル）を加える。該反応物を室温まで加温し、室温にて数時間撹拌する。

実施例１８にて概説した方法と同様の方法にて後処理し、クロマトグラフィーに付して所望の標記化合物を得る。

実施例２９２−（４−メトキシメチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜７−ジヒドＯ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール塩化メチレン１０ｍ１中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）７６．７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール１．０ｇ　（３，４ミリモル）およびトリエチルアミン０．５ミリ　（３，６ミリモル）含有の水浴冷却溶液に、ブロモメチルメチルエーテル０．２７ミリ　（３，５ミリモル）を加える。該反応物を室温まで加温し、室温にて数時間撹拌する。

実施例３０２．２−プロパン−ジイル−ビス［２−（４−チオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール塩化メチレン５ｍｌ中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロＯ［ｌ、２−ａ］イミダゾール１．０ｇ　（３，４ミリモル）およびアセトン０．１２ｍ　ｌ　（１，７ミリモル）含有の水浴冷却溶液に、ポロントリフルオリドエテレートＯ，１０ｍ１を加える。０℃にて４時間経過後、該反応物を塩化メチレンで希釈し、実施例１８と同様に後処理した。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製して所望のジチオケタールを得る。

実施例３１２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールジスルフィド実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ〕−ピロＯ［１，２−ａｌイミダゾール２．０　（６，８ミリモル）を、エタノール４部および濃縮水性アンモニア１部を含有する溶液に溶かし、開口フラスコ中、２０〜４０℃にて１〜４日間、空気酸化に付す。該溶媒を真空下にて除去し、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して所望のジスルフィドを得る。

実施例３１に記載の方法と別の方法にて、クロロエチレン７ｍｌ中、該スルホキシド、２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒド”−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１．０ｇ含有の撹拌した水冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸１．２７ｍ１を加えることにより標記化合物を製造する。該溶液を加温し、室温にて約２時間撹拌し、その時点でエタノールｌＯｍ！および１０％水酸化ナトリウム溶液３ｍｌを加えた。１５分後、Ｉｚ（８００ｍｇ）を加えた。さらに約１時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して生成物９３５ｍｇを得、それを再結晶して黄色固体５３０ｍｇを得た。

融点２３０°Ｃ１分解。

マススペクトル（Ｄｅ　ｌ　、／ＮＨ３）　５８５　（Ｍ＋　１）、２９４：ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　ａ）δ：　８．７　（ｍ、４Ｈ）　、７．５〜７．２　（ｍ、１２Ｈ）、３．９　（ｔ、６Ｈ）、２．９５　（ｔ、６Ｈ）、２．６３　（ｍ、４Ｈ）元素分析　：　Ｃｓ＊Ｈ２ａＳｓＳ２として計算値（％）：Ｃ，６９，８４；Ｈ，４，８３；Ｎ、１４．３７　；５．１０．９７測定値（％）：Ｃ，６８，３４；Ｈ，４，８８；Ｎ、Ｉ　３．６３　；２−（４ −エチルジチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロＨ，２−ａｌイミダゾール塩化エタンスルフェニル０．３３ｇを、テトラヒドロフラン中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル’ ）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ〕−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１．０　ｇ　（３，４ミリモル）含有の水浴冷却溶液に滴下する。

該混合物を室温まで加温する。後処理を行って粗製ジスルフィドを得、それをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。

実施例３３２−（４−Ｎ−−ｙエニルアミノ力ルポニルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールフェニルイソシアネート（０，３８ｍ１．３．５ミリモル）を、テトラヒドロ７ラン中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４− ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１．０ｇ　（３，４ミリモル）含有の撹拌氷浴冷却溶液に滴下する。該混合物を室温まで加温する。後処理を行って粗製標記化合物を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。

実施例３４２−（４−Ｎ−フェニルジチオカルバモイルフェニル）−３−（４−ピリジル） −６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾールフェニルインチオシアネー）（０，４２ｍ１．３．５ミリモル）を、テトラヒドロ７ラン中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１．０ｇ　（３，４ミリモル）含有の撹拌水浴冷却溶液に滴下する。該混合物を室温まで加温し、数時間撹拌する。後処理を行って粗製標記化合物を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。

実施例３５２−（４−ジチオカルバモイルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６゜塩化チオカルバモイル（３３６ｍｇ、３．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル） −６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１．ｏｇ　（３，４ミリモル）含有の撹拌水浴冷却溶液に滴下する。該混合物を室温まで加温し、数時間撹拌する。後処理を行って粗製標記化合物を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。

実施例３６２　（４−Ｎ、Ｎ−’；メチルアミノカルボニルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ１−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール塩化Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル（３７５ｍｇ、３．５ミリモル）を、テトラヒドロ７ラン中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル’）− ３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａｌイミダゾール１．ｏｇ　（３，４ミリモル）含有の撹拌した一２０°Ｃの溶液に滴下する。該混合物を室温まで加温する。後処理を行って粗製チオカルバメートを得、それをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。

塩化チオベンゾイル（５４６ｍｇ、３．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン中、実施例１６にて製造した２−（４−メルカプトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−シヒドロー［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール１．０ｇ　（３，４ミリモル）含有の撹拌した水浴冷却溶液に滴下する。該混合物を室温まで加温し、数時間撹拌する。後処理を行って粗製標記化合物を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。

実施例３８２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−５゜ル）− エタン−１−オンメタノール中、２５％ナトリウムメトキシド１５．３　ｇ　（０，０７１モル）の溶液を、撹拌しながら、アルゴン下、水浴における乾燥メタノール５０ｍ１中、２−イミノピペリジン塩酸塩Ｌｏｇ（０゜０７４モル）の溶液に加える。溶媒を真空下にて除去し、残渣をクロロホルム５０ｍ１に溶かし、アルゴン下にて濾過する。この溶液を、１５°Ｃにてクロロホルム１３０ｍ１中、２−クロロ−１ −（４−フルオロフェニル）エタノン１２．８２ｇ　（０，０７４モル）の撹拌溶液に滴下する。室温にて６時間後、溶媒を真空下にて濃縮し、最少量の塩化メチレンを加え、残渣を溶解し、エーテルを加えて重油を得る。上澄を捨て、重油を真空乾燥して標記式（Ｈ）の化合物を得る。

前記ａ）の記載に従って製造した式（Ｈ）の化合物を最少容量の熱水に溶かし、アルゴン下で２４時間還流する。水浴にて冷却すると沈澱物を形成する。上澄をデカントし、該沈澱物を１０％ＮａＯＨ水溶液で処理し、塩化メチレン中に抽出する。該有機相を無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、標記式（Ｅ）の化合物を得る。

ｃ）３−（Ｎ−エチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４＝ピリジル）− ２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａｌピリジン乾燥塩化メチレン２０ｍ１および乾燥ピリジン１８１．９ｇ　（２゜３モル）中、前記ｂ）の記載に従って製造し、真空下にて乾燥した式（Ｅ）の化合物１０ｇ（０，０４６モル）の撹拌溶液を、２５℃以下の温度を維持するエチルクロロホーメート２５ｇ（０，２３モル）で２時間にわたって処理する。４８時間毎に新たな２５ｇのエチルクロロホーメートを合計１２５ｇ　（１，１５モル）加える。溶媒を真空下にて除去し、冷５％Ｎ　ａＨＣＯｓ溶液に注ぎ、塩化メチレンに抽出する。有機相を無水に２Ｃｏ、で乾燥させ、揮発溶媒をすべて真空下にて除去する。該残渣を塩化メチレンに溶かし、出発物質が除去されるまで０．２Ｍ　ＭＣＩで繰り返して抽出し、ついで５％Ｎａ）（ＣＯ，溶液で洗浄する。該有機相を無水Ｘ、ＣＯ，で乾燥させ、真空下にて濃縮して標記式ＣＦ）の化合物を得る。

ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−５，６゜ＬΔＬヨーｈ５ｅ丘−−（Ｅ　’ＩＩＥＩユスニ１上く四Ｚ乙前記Ｃ）の記載に従って製造した式（Ｆ）の化合物１５ｇ（０，０４１モル）を、乾燥（シーブ）ｔｅｒｔ −ブタノール１２５ｍ１中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１３．８　ｇ　（０，１２３モル）の撹拌溶液に加え、その中に０２をバブルする。すべての出発物質が消費されるまで、該溶液をアルゴン下にて加熱還流し、ついで溶媒を真空下にて除去する。前記の実施例２．方法Ｂと同様に生成物を単離し、シリカ上の７ラツシユクロマトグラフイーにより精製し、真空下にて乾燥させて標記式（Ｉ）の化合物を得る。

乾燥（シーブ）ジメチルホルムアミド５０ｍ１中、前記ｄ）にて製造した化合物５ｇ（０，０１７モル）の撹拌溶液を、ナトリウムチオメチレート１．４７ｇ　（０，０２，１モル）で９５°Ｃにて一夜処理する。標記生成物を実施例２２ｃの記載と同様に単離する。

ｆ’）２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａｌピリ区と３Ｎ塩酸４　、１　ｍ　ｌ含有の水２０ｍ１に溶かした前記ｅ）にて製造した化合物２ｇ（６，２ミリモル）の撹拌溶液を、５℃で１．５時間にわたって水２０ｍ１中、過ヨウ素酸ナトリウム１．５ｇ（６，９ミリモル）の溶液で滴下処理する。この反応混合物を、実施例２１（ｃ）と同様に処理して標記化合物を得る。

実施例３９３−（４−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａｌピリジンａ）２−（４−メトキシフェニル）− ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン無水メタノール中、２５％（重量）ナトリウムメトキシド１５゜３ｇ（０，０７４モル）の溶液を、クロロホルム４０ｍ１中、２−イミノピペリジン塩酸塩１０ｇ（０，０７４モル）の撹拌溶液に加えた。この溶液を、アルゴン下、１５℃での乾燥クロロホルム１５０ｍ１中、２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノン１７．４ｇ（０，０７４モル）の撹拌溶液に滴下した。添加後、該溶液を室温にて４時間撹拌し、ついで真空下にて濃縮した。該樹脂を最少量の塩化メチレンに溶かし、エーテルを加えて重油層を得た。上澄をデカントし、油層を真空下にて乾燥させて化合物を得た。この残渣を最少量の熱水に溶かし、該撹拌溶液を、アルゴン下、蒸気浴にて１５時間加熱した。冷却後、形成した沈澱物を濾過し、水性水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルに抽出した。該有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮した。該固体をヘキサンでトリチュレートし、空気乾燥して標記生成物を得た。融点１２４〜１２６℃。

ｂ）３−（Ｎ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ビリジル）−２− （４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラ前記工程（ａ）にて製造した２−（４−メトキシフェニル）−５゜６．７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．７ｇ（１１，８ミリモル）の撹拌溶液に、アルゴン中、乾燥塩化メチレン３０ｍ１中の乾燥ピリジン１６．８４ｇ　（２１３ミリモル）を加え、水浴中、室温にてエチルクロロホーメート７．７ｇ（７１ミリモル）で２時間にわたって滴下処理した。４８時間後、さらにエチルクロロホーメート３．８４　ｇ　（３５，４ミリモル）を２時間にわたって添加した。該混合物を一夜撹拌し、氷水中に注ぎ、アルカリ性にし、塩化メチレンに抽出した。該有機相を、逐次、０．２Ｎ塩酸、水および水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて除去し、樹脂として標記化合物を得た。該抽出生成物のＴＬＣ（アルミナ；ＣＨ２Ｃｌ２）は、一本の長いスポット（ＲｆＯ，５５）を示し、一方、出発物質は高速移動の一本の長いスポット（Ｒｆ　Ｏ，６４）を付与する。ＮＭＲは、試料が４２モル％の残りのピリジンならびに所望の標記式（Ｆ）の中間体を含有する混合物であることを示しており；　（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：ｄ　８．５（ブロードｄ　０．８４Ｈ）　、７．７−６．６５　（ｍ、８．７Ｈ）、４゜７８（ブロード　ｓ、２．９Ｈ）に重なった４、８２（ブロードｄ）本、（ｓ、７Ｈ）　、２．８５　（ブロード　ｔ、１．８５Ｈ）本、１．８６（ブロード　Ｑ、４．５Ｈ）＊、１．２！ＩＬ（ｑ、３．ｌＨ）＊＊：上記星印で示されている符号は、独占的に式（Ｆ）のプロトンを示す。

前記工程（ｂ）で製造された化合物２．７ｇ　（７，１ミリモル）を、アルゴン下、デカリン２５ｍ１中にて撹拌しながら加熱した。１００°Ｃに到達すると固体が溶解し、硫黄−３４ｇ（１０，７ミリモル）を加えた。該混合物を１６０℃ にて３０分間加熱し、さらに硫黄０゜３４ｇを加えた。さらに４５分後、該反応混合物を冷却し、石油エーテル２５ｍ１で希釈し、アセトニトリルで抽出した。

該アセトニトリル相を分離し、真空下にて樹脂に濃縮した。該樹脂を塩化メチレンに溶かし、３Ｎ塩酸で抽出した。水性の酸性層を５％炭酸ナトリウム溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。該クロロホルム層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮し、２％メタノール含冑のクロロホルム：酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。溶媒を蒸発させて油を得、それをトルエン−ヘキサンから結晶化して標記生成物を得た。融点１３６．５〜１３８°Ｃ０元素分析　：ｃｌ）（ｌＩＮ３０として計算値（％）；　Ｃ，７４，７３；　Ｈ，６，２７；　Ｎ、１３．７６測定値（％）：Ｃ，７５，０４；Ｈ，６，４３；Ｎ、１３．９５マススペクトル（ＣＩ）、ｍ／ｅ　３０５．（Ｍ＋Ｈ）”実施例４０−カプセル組成物カプセル形の本発明の医薬組成物は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに粉末形の式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ、ラクトース１１０ｍｇ、タルク３２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム８ｍｇを充填することによって調製する。

実施例４１−注入用非経口組成物注入投与に適する形態の本発明の医薬組成物は、１．５重量％の式（Ｉ゛）の化合物を１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することによって調製する。該溶液は濾過によって滅菌する。

実施例４２−軟膏組成物式（Ｉ）の化合物　１．０ｇ白色軟質パラフィン　ｌｏｏ、ｏｇに調整式（Ｉ）の化合物を少量のビヒクル中に分散させ、この分散液を徐々にバルクに配合し、滑らかで均質な生成物を得、それを折り畳み可能な金属チューブに充填する。

実施例４３−局所的クリーム組成物式（Ｉ）の化合物　１．０ｇボラワックスＧＰ　２００　２０．０ｇ（Ｐｏｌａｗａｘ　ＧＰ　２００）ラノリン無水物　２．０ｇ白色蜜蝋　２．５ｇヒドロキシ安息香酸メチル　０．１　ｇ蒸留水　１００．０ｇに調整ボラワックス、蜜蝋およびラノリンを、６０℃にて一緒に加熱し、ヒドロキシ安息香酸メチルの溶液に加える。均質化は、高速撹拌機を用いて行い、温度を５０ ℃まで落とす。式（Ｉ）の化合物を加え、完全に分散させ、該組成物を低速にて撹拌しながら冷却する。

実施例４４−局所ローション組成物式（Ｉ）の化合物　Ｌ、０ｇソルビタンモノラウレート　０．６ｇポリソルベート　２０　０．６ｇセトステアリルアルコール　１．２ｇグリセリン　６．０ｇヒドロキシ安息香酸メチル　０．２ｇ精製水Ｂ、Ｐ、　１００．００ｍ１　に調整ヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを、７５℃にて水７０ｍ１に溶かす。ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート２０およびセトステアリルアルコールを７５℃にて一緒に溶融し、該水溶液に加える。得られたエマルジョンを均質化し、連続撹拌しながら冷却し、残りの水中の懸濁液として式（Ｉ）の化合物を加える。懸濁液全体が、均質化するまで撹拌する。

実施例４５一点眼組成物式（１）の化合物　０．５ｇヒドロキシ安息香酸メチル　Ｏ，Ｏ１ｇヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０４　ｇ精製水Ｂ、Ｐ、　ｌ　ＯＯｏｏｏｍｌに調整ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを７５℃にて精製水７０ｍ１に溶かし、得られた溶液を冷却する。ついで式（Ｉ）の化合物を加え、該溶液を精製水で１００ｍ１にする。該溶液を膜フイルタ−（気孔の大きさ０．２２μｍ）を介して濾過することにより滅菌し、無菌状態で適当な滅菌容器に充填する。

実施例４６−吸入投与用組成物容量１５〜２０ｍ１のエアロゾル容器に対して、式（Ｉ）の化合物１０ｍｇをスパン８５　（Ｓｐａｎ　８５）またはオレイン酸のような０゜１〜０．２％の潤滑剤と混合し、かかる混合物を、フレオン、好ましくは、フレオン１１４と７レオン１２の配合物のような噴射剤（ｃ、ａ、）中に分散させ、鼻腔内または経口吸引投与のいずれかに適する適当なエアロゾル容器に充填する。

実施例４７−吸引投与用組成物容量１５〜２０ｍ１のエアロゾル容器に対して、式（Ｉ）の化合物１０ｍｇ１ｔエタノール（６〜８ｍ１）に溶かし、スパン８５またはオレイン酸のような０．１〜０．２％の潤滑剤を加え、フレオン、好ましくは、７レオン１４４と７レオン１２の配合物のような噴射剤（Ｃ，ａ、）中に分散させ、鼻腔内または経口吸引投与のいずれかに適する適当なエアロゾル容器に充填する。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｉ）［式中、１）Ｒ１またはＲの一方はピリジルまたはアルキル置換ピリジルであり、他方は、（ａ）置換基がＣ１−３アルキルチオ、アルケニルチオ、アルケニルスルフィニル、チオール［ＨＳ−］、アシルチオ〔ＡＣ（Ｏ）Ｓ−］、ジチオアシル［ＡＣ（Ｓ）Ｓ−］、チオカルバミル［ＡＡ１ＮＣ（Ｏ）Ｓ−］、ジチオカルバミル［ＡＡ１ＮＣ（Ｓ）Ｓ−］、アルキルカルボニルアルキルチオ［ＡＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−］、カルボアルコキシアルキルチオ［ＢＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−］、アルコキシカルボニルチオ［ＢＯＣ（Ｏ）Ｓ−］、アルコキシチオノチオ［ＢＯＣ（Ｓ）Ｓ−］、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ２Ｓ−］、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ２Ｓ（Ｏ）］、アルキルチオアルキルチオ〔ＢＳＣＨ２Ｓ−］、ジスルフィド［Ｂ１ＳＳ−］、またはアシルオキシアルキルチオ［ＡＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｓ−］（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、かつ、ＡおよびＡ１は水素、Ｃ１−９アルキルまたはフェニルであり、ＢはＣ１−３アルキルまたはフェニルで、Ｂ１はＣ１− ９アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＲもしくはＲ１のフェニル環上のチオ基を介して結合する式（Ｉ）の化合物である）から選択されるモノ置換フェニル；（ｂ）置換基が同一であり、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、アルケニルチオ、アルケニルスルフィニル、チオール［ＨＳ−］、アシルチオ［ＡＣ（Ｏ）Ｓ−］、ジチオアシル［ＡＣ（Ｓ）Ｓ−］、チオカルバミル［ＡＡ１ＮＣ（Ｏ）Ｓ−］、ジチオカルバミル［ＡＡ１ＮＣ（Ｓ）Ｓ−］、アルキルカルボニルアルキルチオ［ＡＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ −］、カルボアルコキシアルキルチオ［ＢＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−］、アルコキシカルボニルチオ［ＢＯＣ（Ｏ）Ｓ−］、アルコキシチオノチオ［ＢＯＣ（Ｓ）Ｓ −］、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ２Ｓ−］、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ２Ｓ（Ｏ）］、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨ２Ｓ−］、ジスルフィド［Ｂ１ＳＳ−］、またはアシルオキシアルキルチオ［ＡＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｓ−］（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、かつ、ＡおよびＡ１は水素、Ｃ１−９アルキルまたはフェニルであり、ＢはＣ１−９アルキルまたはフェニルで、Ｂ１はＣ１−９アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＲもしくはＲ１のフェニル環上のチオ基を介して結合する式（Ｉ）の化合物である）から選択されるジ置換フェニル；または（ｃ）一方の置換基がＣ２−３アルコキシ、ニトロ、ハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルアミノから選択され、他方がアルケニルチオ、アルケニルスルフィニル、チオール［ＨＳ−］、アシルチオ［ＡＣ（Ｏ）Ｓ−］、ジチオアシル〔ＡＣ（Ｓ）Ｓ−］、チオカルバミル［ＡＡ１ＮＣ（Ｏ）Ｓ−］、ジチオカルバミル［ＡＡ１ＮＣ（Ｓ）Ｓ−］、アルキルカルボニルアルキルチオ［ＡＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−］、カルボアルコキシアルキルチオ［ＢＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−］、アルコキシカルボニルチオ［ＢＯＣ（Ｏ）Ｓ−］、アルコキシチオノチオ〔ＢＯＣ（Ｓ）Ｓ−］、フェニルチオ、アルコキシアルキルチオ［ＢＯＣＨ２Ｓ−］、アルコキシアルキルスルフィニル［ＢＯＣＨ２Ｓ（Ｏ）］、アルキルチオアルキルチオ［ＢＳＣＨ２Ｓ−］、ジスルフィド［Ｂ１ＳＳ−］、またはアシルオキシアルキルチオ［ＡＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｓ−］（ここで、ＣＨ２は、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、かつ、ＡおよびＡ１は水素、Ｃ１−９アルキルまたはフェニルであり、ＢはＣ１−９アルキルまたはフェニルで、Ｂ１はＣ１−９アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＲもしくはＲ１のフェニル環上のチオ基を介して結合する式（Ｉ）の化合物である）から選択されるジ置換フェニルであるか；または（２）Ｒ１またはＲの一方はピリジルまたはアルキル置換ピリジルであり、他方は置換基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はピリジルまたはアルキル置換ピリジル、およびＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）と同じ］であるモノ置換フェニルから選択され、ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨまたはＲ２、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルから選択され；ｎは０または１を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．２−（４−アセチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、２−（４−メルカトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２ −ａ］イミダゾール、２−（４−トリメチルアセチルチオフェニル）−３−（４ −ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、２−（４−カルボエトキシメチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）− ６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、２−（４−アセトキシメチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７− ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ］１，２−イミダゾール、または３−（４−ピリジル）−（４−チオフェニル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］− ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールジスルフィドである請求項１記載の化合物。
３．医薬上許容される担体または希釈剤と、有効な５−リポキシゲナーゼ経路抑制量の請求項１の化合物とからなる医薬組成物。
４．組成物が非経口投与に適した投与単位形であり、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性化合物からなる請求項３記載の組成物。
５．組成物が経口投与に適した投与単位形であり、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物からなる請求項３記載の組成物。
６．組成物が吸入投与または局所投与に適した投与単位形である請求項３記載の組成物。
７．活性成分が：２−（４−アセチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ −［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、２−（４−メルカトフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、２−（４−トリメチルアセチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、２−（４−カルボエトキシメチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、２−（４−アセトキシメチルチオフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７− ジヒドロ−［５Ｈ〕−ピロロ］１，２−イミダゾール、または３−（４−ピリジル）−（４−チオフェニル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］− ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールジスルフィドである請求項５記載の組成物。
８．医薬として用いる請求項１または請求項２記載の式Ｉの化合物。
９．有効かつ非毒性の５−リポキシゲナーゼ経路抑制量の請求項１記載の化合物または塩を、骨関節炎の治療を要する患者に投与することを特徴とする該患者における骨関節炎の治療方法。
１０．化合物が３−（４−ピリジル）−（４−チオフェニル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ〕−ピロロ［１，２−ａ］イミダノールジスルフイドである請求項９記載の方法。
１１．有効かつ非毒性の５−リポキシゲナーゼ経路抑制量の請求項１記載の化合物または塩を、５−リポキシゲナーゼ経路介在疾患の治療を要する患者に投与することを特徴とする該患者における５−リポキシゲナーゼ経路介在疾患の治療方法。
１２．化合物が３−（４−ピリジル）−（４−チオフェニル）−６，７−ジヒドロ−［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールジスルフィドである請求項１１記載の方法。