JPH06504779A - 新規ｃｓａｉｄｓ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規Ｃ５ＡＩＤＳ 発明の技術 本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物、医薬組成物および式（Ｉ）で示され る化合物の種々の使用方法に関する。

発明の背景 ンクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）媒介経路は、アラキドン酸を酸化してＰＧＨ。

を生産し、次いで、これをプロスタノイド（ＰＧＥ２、ＴＸＡ２およびプロスタ サイクリン）に代謝する。これらの生成物は、多形核白血球、マスト細胞および 単球を含む種々の細胞によって生産される。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ） 媒介経路は、まず、アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシ−エイコサテトラエン 酸（５Ｌ−ＨＰＥＴＥ）に酸化し、これを、さらに、ＬＴＡ、、ペプチドロイコ トリエン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ、およびＬＴＥ４）への前駆体およびＬＴＢ、に代 謝する。

さらに、５−ＨＰＥＴＥは５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ ）に変換される。

前記のアラキドン酸で酸化された生成物は、種々の炎症症状のメゾイエイタ−と 同定された。種々の炎症疾患症状は、これらのメゾイエイタ−によって引き起こ され、本明細書で検討する多くの他の症状は、ＣＯおよび５−ＬＯの両方の二重 阻害因子が示される全ての症状である。

インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球また はマクロファージのような種々の細胞によって生産される生物学的物質である。

ＩＬ−１およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサ イトメガロおよび他の白血球誘導サイトカインは、広範囲の疾患状態および症状 の重要かつ決定的な炎症メゾイエイタ−である。これらのサイトカインの阻害は 、これらの疾患状態の多くを制御、軽減および緩和することにおいて有用である 。

サイトカイン抑制抗炎症薬（以下、Ｃ３ＡＩＤ’ｓと記す）である化合物、すな わち、ＩＬ−１，１，Ｌ　−６およびＴＮＦのようなサイトカインを阻害するこ とができる化合物；およびリポキシゲナーゼ、特に、５−リポキシゲナーゼ（５ −ＬＯ）およびシクロオキシゲナーゼ（Ｃｏ）のような酵素の阻害によってアラ キドン酸の酸化を阻害することができ、これによって、種々のロイコトリエンお よびプロスタグランジンの形成を予防することができる化合物が、この技術分野 において、依然として治療に必要とされている。

発明の概要 本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物ならびに式（Ｉ）で示される化合物お よび医薬的に許容される希釈剤または担体からなる医薬組成物に関する。

本発明は、処置の必要な動物に式（１）で示される化合物の有効量を投与するこ とからなる、該動物における酸化されたポリ非飽和脂肪酸媒介疾患（以下、０Ｐ ＵＦＡと記す）の治療方法に関する。

本発明は、処置の必要な動物に式（ＩＩ）で示される化合物の有効量を投与する ことからなる、該動物におけるサイトカイン媒介疾患の治療方法にも関する。

本発明は、詳細には、処置の必要な動物にインターロイキン−１（以下、ＩＬ＝ １と記す）を阻害するのに充分な式（ｎ）で示される化合物の有効量を投与する ことからなる、該動物におけるＩＬ−１生産の阻害方法に関する。さらに詳細に は、ＩＬ−１生産の阻害は、過剰または非制御的なＩＬ−１生産によって悪化す るか、または引き起こされる、哺乳類におけるいずれの疾患状態の予防的処置ま たは治療的処置にも有用である。

本発明は、詳細には、処置の必要な動物に腫瘍壊死因子（以下、ＴＮＦと記す） を阻害するのに充分な式（ＩＩ）で示される化合物の有効量を投与することから なる、該動物におけるＴＮＦ生産の阻害方法に関する。さらに詳細には、ＴＮＦ 生産の阻害は、過剰または非制御的なＴＮＦ生産によって悪化するか、または引 き起こされる、哺乳類におけるいずれの疾患状態の予防的処置または治療的処置 にも有用である。

発明の詳細な記載 式（ＩＩ）で示される化合物はライスル感染症の処置にも有用である。ここで、 かかるウィルスは、ＴＮＦによる上方制御（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に感受 性を有するか、あるいはｉｎ　ｖｉｖｏでのＴＮＦ生産を誘起する。ここでの処 置を意図されるウィルスは、感染の結果としてＴＮＦを生産するもの、または式 （ｎ）で示されるＴＮＦ阻害剤によって、直接的または間接的に、複製を減少さ せることによるような、阻害に対して感受性を有するものである。かかるウィル スの例としては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−１よびＨＩＶ−３、サイトメガロウィル ス（ＣＭｖ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ならびに、例えば帯状庖疹お よび単純庖疹（これらに限定されない）のようなヘルペス群のウィルスが挙げら れるが、これらには限定されない。

また、本発明は、特に、式（Ｉ）で示される化合物の有効なＴＮＦ阻害量をヒト 免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳類に投与することからなる、かかる 哺乳類の治療方法に関する。

また、式（Ｉりで示される化合物は、ＴＮＦ生産の阻害を必要とするヒト以外の 哺乳類の獣医学的治療に関しても使用され得る。動物における治療的処置または 予防的処置に関するＴＮＦ媒介疾患としては、前記したような疾患状態が挙げら れるが、特にウィルス感染である。このようなウィルスの例としては、ネコ免疫 不全ウィルス（Ｆ　Ｉ　Ｖ）またはウマ伝染性貧血ウィルス、ヤギ関節炎ウィル ス、ビスナウィルス、メゾウィルスおよび他のレンチウィルスのような他のレト ロウィルス感染症が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の好ましい方法は、特に、有効量の式（ＩＩ）で示される化合物を投与す ることによって、ウィルスが、ＴＮＦまたはＩＬ−１による上方制御に感受性を 有するか、またはｉｎ　ｖｉｖｏでのＴＮＦまたはＩＬ−１生産を誘起する、ウ ィルス感染症の治療的処置または予防的処置である。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、構造式・［式中、 Ｗｌは−（ＣＲ４Ｒｓ）−１または−（ＣＲ＜Ｒｓ）−（ＣＲｓＲｔ）−；Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ，およびＲｏは水素：あるいはＲ２、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ７ 、Ｒ８およびＲ９のうち１つまたは２つは、独立して、水素またはｃｌ−２アル キル；Ｒ４およびＲ６のうち１つはＯＲ，、、他方はＨ、アルキル、−６、所望 により置換されていてもよいアルキル、−６、アリール、所望により置換されて いてもよいアリール、ヘテロアリール、または所望により置換されていてもよい ヘテロアリール； Ｒｌｏは水素、所望により置換されていてもよいｃｌ−６アルキル、または所望 により置換されていてもよいアリール：ただし、Ｒ１゜が水素である場合、Ｒ６ またはＲ６の他方は水素以外であり： Ｒ１およびＲｏのうちの１つは４−ピリジルまたはＣｌ−４アルキル−４−ピリ ジル：Ｒ１およびＲｏの他方は （ａ）フェニル： （ｂ）置換基が独立して、Ｃｌ−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ｃ、−４アル コキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ｃｌ−３アルキル≠オ、ｃｌ −３アルキルスルフイニル、Ｃｚ−ｓ　１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２４２− アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃｚ−ｓ ２−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃｌ−３７／ｌ／キルアミノ、Ｃｌ−３ジ アルキルアミノ、ｃＦ３、Ｎ−（Ｃ，−３７／ｌｚカンアミド）、Ｎ　（Ｃｌ− ｓアルキル）−Ｎ（Ｃｌ−ｓアルカンアミド）、Ｎ−ビロリンノ、Ｎ−ピペリジ 人プロパー２−エンー１−オキシ、２．２．２−トリハロエトキシ、チオール、 アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオヵルバミル、アルキルカル ボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチ オ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシ アルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、 アシルオキソアルキルチオ、アシルオキシアルキルスルフィニルまたはＺから構 成される一置換または二置換フェニル：で示される基： Ｙは から選択され： ｔは０または１：Ｗ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および 、は前記定義と同じ； Ａは−ＣＲ５＝ＣＲ，−１−Ｎ＝ＣＲ７−１−８−または−Ｏ−：ＲｊおよびＲ １は独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ１−９アルキル、所望に より置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテ ロアリールから選択され； Ｚは−３−（ＣＲ−Ｒ−）Ｉ−８Ｚ＋　；Ｚｌは官能基である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

式（１）で示される化合物に関するフェニル環の好ましい一置換は、Ｃｌ−４ア ルキル、Ｃｌ−４アルキル５（０）、（ここで、ｍは０または１である）、Ｃｌ −４アルコキシ、ハロ、Ｎ　（ＣＩ−ｓアルキノリアルカンアミド、またはＮ（ ＣＩ−ｓアルカンアミド）である。

式（１）で示される化合物のフェニル環の好ましい二置換は、（ｂ）置換基が独 立してＣｌ−３アルキルチオ、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ、Ｃ，−４アルキル、 Ｃｌ−３アルキルアミノ、Ｎ　（ＣＩ−ｓアルキル）−Ｎ−（ＣＩ−１アルカン アミド）、ＣＩ−ｓジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペ リジノである二置換フェニル： （Ｃ）置換基の１つがＣｌ−３アルコキシ、ハロ、ｃｌ−４アルキルまたはＣＦ ３であり、他の置換基がチオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アシ ルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニ ルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、 アルキルチオノチオ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アルコキシアルキ ルチオ、アルコキノアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、アシル オキシアルキルスルフィニル、アシルオキシアルキルチオまたはＺである二置換 フェニル：あるいは （ｄ）置換基の１つがアミノ、Ｃ０−３アルキルアミノまたはＣｌ−３ジアルキ ルアミノであり、他の置換基が０１−、アルキルチオ、ＣＩ−Ｓアルキルスルフ ィニル、Ｃｚ−ｓｌ−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−ス ルフィニル、Ｃ３４２−アルケニル−１−チオ、Ｃト、２−アルケニル−１−ス ルフィニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカ ルバミル、アル。

キルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカル ボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、ア ルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキ ルチオ、アシルオキシアルキルチオ、アシルオキシアルキルスルフィニルまたは Ｚである二置換フェニル； （ｅ）置換基が同一であり、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃトコアルキルアミノ 、ＣＩ−Ｓジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２．２．２− ）リハロエトキン、プロパー２−エン−１−オキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アル キルチオ、Ｃｌ−３アルキル−スルホニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシ ル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カ ルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチ オ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキ シアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、アシルオキシアルキルチ オ、アシルオキシアルキルスルフィニルまたはＺから構成される二置換フェニル である。

好ましくは、式（Ｉ）で示される全ての化合物について、Ｒ１が０１−４アルキ ル−４−ピリジルである場合、アルキル置換基は、ピリジン環の２位に位置する 。より好ましくは、アルキル置換基はメチルである。

Ｚｌは１ｎ−ｖｉｖｏでのジスルフィド結合の分解を妨害せずにＳＨ部分を生じ る官能基である。好ましい２１基は、アリール、所望により置換されていてもよ いアリール、Ｃ１−９アルキル、所望により置換されていてもよいアルキル、ヘ テロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、シスチェンま たはグルタチオンである。所望による置換基は式（Ｉ）に関して前記したＲｏま たはＲ１フェニル基と同一であってよい。

Ｒ１およびＲ１は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣｌ−９ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換され ていてもよいヘテロアリールから選択される。アリールおよびヘテロアリール環 に関する所望による置換基は、Ｚ以外は、式（Ｉ）に関する前記Ｒ０およびＲ１ フェニル部分と同一である。好ましいＲ１およびＲゎは非置換またはＣｌ−４ア ルキルで置換されている。

好ましくは、Ｒ４またはＲ６のうちの１つはヒドロキシルである。すなわち、Ｒ ＩＧは水素である。Ｒ３またはＲ５のうちの他方がアリールである場合、所望に より置換されていてもよいフェニル基であるのが好ましい。アリールまたはへテ ロアリールとしてのＲ４またはＲ５に関する所望による置換基は、ハロゲン、Ｃ １−９アルキル、ハロ置換Ｃ１−、アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１，□、アシル ル、Ｃｌ−１１アルコキシ、５（０）。アルキル、１、（ＣＨｚ）、ＣＯ□Ｈ， （ＣＨ２）−ＮＲ１１Ｒ１２である〔ここで、Ｒ１＋およびＲ１２は独立して、 水素、アルキル、□、アリールから選択されるか、またはＲＩ＋およびＲ１２− 緒になって５〜７員の複素環式環を形成し、複素環式環の環の成員の１つまたは ２つは、さらにＯＳＮまたはＳであってもよく、さらなる不飽和を含有してもよ く、ｎはＯ〜２、ｍはＯ〜４である］。５−ＬＯまたはＣＯ阻害活性について、 Ｒ４またはＲ６基はカルボン酸基で置換されない。

Ｒ４またはＲ３が所望により置換されていてもよいアルキルである場合、置換基 は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル５（０）、、アリール、ヘテ ロアリール、Ｃ０２Ｈ１またはＮ　Ｒ＋　＋　ＲＩ　２から選択される。Ｒ４お よびＲ５置換基の全てについて、ハロゲン置換アルキル基は、フッ素、塩素、ヨ ウ素または臭素から独立して選択される１個以上のハロゲンを含有してよく：ヒ ドロキシ置換アルキルはポリヒドロキシ置換されていてもよい。

Ｒ４またはＲ６のうちの１つが置換フェニルである場合、該置換基はハロ、メト キシ、カルボン酸（およびその塩）、または−アルキル置換またはニアルキル置 換メチルアミンである。ＲＢおよびＲ１□が環化する場合の好ましい複素環式環 はピロール、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリ人環である。

Ｒ１０部分の所望による置換基は、前記Ｒ４およびＲ３の定義に関する置換基と 同一である。

式（Ｉ）で示される化合物の亜属である式（ＩＩ）で示される化合物もまた、Ｏ ＰＵＦＡ媒介疾患の治療に有用であり、好ましくは、サイトカイン阻害剤として 有用である。式（ＩＩ）で示される化合物は、構造式：［式中、 Ｗ、は−（ＣＲ４Ｒ５）またー（ＣＲ４Ｒａ）−（ＣＲａＲ７）−：′Ｒ１、Ｒ ８、Ｒ６、Ｒ１、ＲｓおよびＲｏは水素：あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ ，およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して水素またはＣｌ−ｔアルキル ；Ｒ４およびＲｓのうちの１つはＯＲ，ｏであり、他方はＨ１アルキルトロ、ハ ロゲン置換アルキル１−＠、アリール、所望により置換されていてもよいアリー ル；Ｒ１゜は水素またはＣｌ−５アルキル；ただし、Ｒｌ　Ｏが水素である場合 、Ｒ４またはＲ３のうちの他方は水素以外であり。

Ｒｏは４−ピリジルまたはＣ３−４アルキル−４−ピリジル。

Ｒｏは （ａ）フェニル。

（ｂ）ＩＷ置換基Ｃｌ−４アルキル、ハロ、ハロ置換アルキル、Ｃｌ−４アルコ キシ、Ｃｌ−３アルキルチオ、Ｃｌ−Ｓアルキルスルフィニル、Ｃｚ−ｓｌ−ア ルケニル−１−チオ、Ｃｘ−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケ ニル−１−スルフィニル、Ｃ２−５２−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ１− ３アルキルアミノ、Ｃ１４ジアルキルアミノ、ＣＦ３、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピ ペリジノ、２．２．２−チオハロエトキン、チオール、アシルチオ、ジチオアシ ル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カ ルボアルコキシアルキルチオ、′アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノ チオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコ キンアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、アシルオキシアルキル チオ、アシルオキシアルキルスルフィニルもしくはＺである一置換または二置換 フェニル（ただし、フェニルが０３−４アルコキシで置換されている場合、それ は４位以外である）：（ｃ）下記式： で示されるいずれか１つの基； Ｙは ｔは０または１：Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ びＲ，は前記定義と同じ。

Ａは−ＣＲ５＝　ＣＲｔ−１−Ｎ＝ＣＲ，−１−８−または−０−１Ｒ１および Ｒｂは独立して水素、所望により置換されていてもよいＣｌ−＊アルキル、所望 により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい ヘテロアリールから選択され；Ｚは−８−（ＣＲ，Ｒ，）、−３−Ｚ、。

Ｚｌは官能基である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

好ましいＲ４またはＲ５基は、ハロゲンで置換されたアリールまたはアルキル、 （ＣＨ２）−Ｃ０２Ｈ，または（ＣＨ２）、、ＮＲ１１ＲＩ２であり、ｍは０〜 ４である。式（１）におけると同様に、Ｒ１が０１−４アルキル−４−ピリジル である場合、ピリジル環の２位で置換されているのが好ましく、アルキル置換基 はメチルであるのが好ましい。式（Ｉ）または（ｎ）で示される化合物における 場合もまた、ＷまたはＷ２は−（ＣＲ，Ｒ５）−であるのが好ましい。

式（Ｉｒ）で示される化合物の好ましいＲ，−置換はＣｘ−３アルキル、Ｃ１− ２アルキル５（０）、、ハロゲン、またはＣＦ３基であり、ｎは０または１であ る。ＲｏがＣｌ−４アルコキシ基で置換されている場合、メトキシまたはエトキ シ誘導体であるのが好ましく、Ｃｓ−＜アルコキシである場合、バラ位以外であ る。

式（ｎ）で示される化合物の好ましい二置換は、（ａ）置換基が独立して、Ｃｌ −３アルキルチオ、ｃＩ−３アルコキシ、ハロ、ｃＩ−４アルキル、Ｃｌ−３ア ルキルアミノ、Ｃｌ−３ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ− ピペリジノである二置換フェニル；（ｂ）置換基のうち１つがＣｌ−３アルコキ シ、ハロ、Ｃｌ−４アルキルまたはＣＦ。

であり、他の置換基がチオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アシル チオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニル アルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、ア ルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキ ルチオ、アルコキンアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚまた はアシルオキシアルキルチオである二置換フェニル：（Ｃ）置換基のうち１つが アミノ、Ｃｌ−３アルキルアミノまたはＣ０−３ジアルキルアミノであり、他の 置換基が０１−３アルキルチオ、Ｃｌ−３アルキルスルフイニル、Ｃ２−ｓ　１ −アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃｌ、 ２−アルケニル−１−チオ、Ｃ５−５２−アルケニル−１−スルフィニル、チオ ール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキ ルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキンアルキルチオ、アルコキシカルボ ニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アル コキノアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキル チオ、アシルオキシアルキルチオ、アシルオキシアルキルスルフィニル、または Ｚである二置換フェニル：または （ｄ）置換基が同一であり、ハロ、Ｃｌ３アルフキシ、ｃトコアルキルアミノ、 Ｃ１−３ジアルキルアミ人Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２．２−１− リハロエトキシ、Ｃｌ−３アルキルチオ、チオール、アシルチオ、ジチオアシル 、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カル ボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ 、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキシ アルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、アシルオキシアルキルチオ 、アシルオキシアルキルスルフィニルまたはＺである二置換フェニルである。

Ｒ３またはＲｏが０１−、アルキルスルフィニル、Ｃｌ、１−アルケニル−１− スルフィニル、Ｃ２−５２−アルケニル−１−スルフィニル、アルコキシアルキ ルスルフィニルおよびフェニルスルフィニル部分であってもよい式（Ｉ）で示さ れる化合物がｉｎ　ｖｉｖｏで対応するアルキルチオまたはアルケニルチオ形態 に還元的に変換されるプロドラッグとして供され得ることに注意すべきである。

Ｒ，またはＲｏがアシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミ ル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコ キシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオまたはアシルオキシアルキルチオで 置換されているフェニルであってもよい式（Ｉ）で示される化合物がｉｎ　ｖｉ ｖｏで対応するスルフヒドリル形態に加水分解的に変換されるプロドラッグとし て供され得ることに注意すべきである。

Ｒ１またはＲｏがここに記載のジスルフィド部分のいずれかで置換されているフ ェニルであってもよい式（Ｉ）で示される化合物がｉｎ　ｖｉｖｏで対応するス ルフヒドリル形態に酸化的に変換されるプロドラッグとして供され得ることに注 意すべきである。

本明細嘗て使用する場合、「ハロ」なる語は、全てのハロゲン、すなわち、りロ ロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。

−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど（これに限定さ れない）「アリールオキシ」のように組み合わせて本明細書で使用する場合、「 アリ−を意味する。さらに、明確化するために、式（Ｉ）で示される化合物のＲ １およびＲｏ置換基の原子の構造式を下記表に概略記載する。

注：ＡおよびＡＩは水素またはアルキルである。

注：ＤおよびＤＩは水素、Ｃ１１アルキル、またはフェニル；ｔはＯまたは１： ＢはＣ１−、アルキルまたはアリール、Ｒ，、Ｒ，およびＺ、はアリール、ヘテ ロアリールまたは０１−、アルキル（所望により置換されていてもよい）である 。

第２表に記載のＣＨ２基の水素原子は独立して所望によりＣ８−４アルキル部分 によって置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、「リボキンゲナーゼ」なる語は、５−リボキンゲナー ゼ、１２−リポキシゲナーゼまたは１５−リボキンゲナーゼ酵素を意味する。

ＦＩＬ−１の生産を阻害すること」なる語は、ａ）単球またはマクロファージ（ これに限定されない）を含む全ての細胞によってＩＬ−１のｉｎ　ｖｉｖｏ放出 の阻害によって、ヒトにおける過剰のｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｉ　Ｌ　−ルベルを正常 レベルまたは正常レベル以下に低下させること；ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにお ける過剰のｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｉ　Ｌ−ルベルの正常レベルまたは正常レベル以下 への下方調節（ｄｏｗｎ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）　；またはＣ）翻訳後の事象 としてＩＬ−１の直接合成の阻害による下方調節を意味する。

ｒＴＮＦの生産を阻害すること」なる語は、ａ）単球またはマクロファージ（こ れに限定されない）を含む全ての細胞によってＴＮＦのｉｎ　ｖｉｖｏ放出の阻 害によって、ヒトにおける過剰のｉｎ　ｖｉｖｏ　ＴＮＦレベルを正常レベルま たは正常レベル以下に低下させること：ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおける過剰 のｉｎ　ｖｉｖｏ　ＴＮＦレベルの正常レベルまたは正常レベル以下への下方調 節（ｄｏｗｎ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）　；またはＣ）翻訳後の事象としてＴＮ Ｆの直接合成の阻害による下方調節を意味する。

ｒＴＮＦ媒介疾患または疾患状態」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の生産によ るか、あるいはＩＬ〜１またはＩＬ−６（これらに限定されない）などの他のサ イトカインを放出させるＴＮＦによる役割を果すいずれの疾患状態をも意味する 。すなわち、ＩＬ−１が主成分であり、生産または作用がＴＮＦに応答して悪化 するか、あるいは分泌される疾患状態は、それゆえＴＮＦによって媒介される疾 患状態と考えられる。

本明細書で使用する場合、「サイトカイン」なる語は、他の細胞の機能に影響を 及ぼし、かつ、免疫または炎症応答において細胞間の相互作用を調節する分子で ある、いずれの分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインとしては、どの細 胞がそれらを生産するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが挙げら れるが、これらに限定されない。すなわち、モノカインは、一般的には、マクロ ファージおよび／または単球などの単核細胞によって生産および分泌されるもの を称するが、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞 、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイト、およびβ−リンパ球などの 他の多（の細胞がモノカインを生産する。リンホカインは、通常、リンパ球細胞 によって生産されるものを称する。サイトカインの例としては、インターロイキ ン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−アル フ７　（ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）が挙げられるか、こ れらに限定されない。

「サイトカイン阻害またはサイトカイン抑制量」なる語は、過剰または非制御的 なサイトカイン生産によって悪化するか、または引き起こされるいずれの疾患状 態の予防的処置または治療的処置のために投与されると、サイトカインのｉｎ　 ｖｉｖｏレベルを正常または正常以下のレベルに低下させるであろう式（１）〜 （ｍ）で示される化合物の有効量を意味する。

本発明によってＨＩＶ感染ヒトの処置への使用が意図されるサイトカインの阻害 は、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始、および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子 の発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）悪 液質または筋肉退化などのサイトカイン媒介疾患に関連したいずれかの問題に関 連するサイトカインでなければならない。

ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）がＴＮＦ−α（カケクチン としても知られている）と厳密な構造的相同性を有するので、また、各々が同様 の生物学的応答を誘発し、同一細胞レセプターと結合するので、ＴＮＦ−αおよ びＴＮＦ−βは、共に、本発明化合物によって阻害され、か（して、特記しない 限り、総体的にｒＴＮＦＪと称される。

ｒＯＰＵＦＡ媒介疾患または疾患状態」なる語は、ポリ非飽和脂肪酸の酸化、特 に、アラキドン酸代謝経路によって媒介（調節）されるいずれの疾患状態をも意 味する。リポキシゲナーゼ酵素またはシクロオキシゲナーゼ酵素のような酵素に よるアラキドン酸の酸化は、本発明によって特に目的とされる。このような酵素 としては、５−Ｌｏ、１２−ＬＯ１１５−ＬＯおよびＣＯが挙げられ（これらに 限定されない）、これらは、ＰＧＥ２、Ｌ　Ｔ　Ｂ　４、ＬＴＣ，、ＬＴＤ、、 プロスタグランンン、トロンボキサンおよびプロストサイクリンを含む（これら に限定されない）メゾイエイタ−を生産する。

ｒＯＰＵＦＡ阻害量」なる語は、酸化されたアラキドン酸代謝のｉｎ　ｖｉｖｏ レベルの低下を示す式（Ｉ）で示される化合物の有効量を意味する。

式（１）で示される化合物は、以下に示すとおり、式（Ａ）で示される公知の中 間体から製造され得る。式（Ａ）で示される化合物は公知の化合物であり、１９ ８８年１０月１１日に出願されたベンダー（Ｂ　ｅｎｄｅｒ）らの米国特許出願 第０７／２５５．８１６号：１９７９年１１月２０日に発行されたベンダーらの 米国特許第４．１７５，１２７号；１９８７年７月１０日に出願されたベンダー らの米国特許出願第０７／１０６，１９９号；１９８９年２月９日に発行された ベンダーらの米国特許第４．８０３．２７９号；１９８８年１月１２日に発行さ れたベンダーらの米国特許第４，７１９，２１８号；　１９８８年１月１４日に 発行されたベンダーらの米国特許第４，７１５．３１０号において製造される。

これらの全ての特許文献の記述内容は本明細書に引用記載される。

Ｒ，またはＲ１が置換ジスルフィド部分で置換されたフェニルである式（Ａ）で 示される化合物は、ＲまたはＲ１がスルフヒドリル基で置換されたフェニルであ る式（Ａ）で示される化合物の穏やかな空気酸化によって製造される。Ｚが−５ −Ｓ−Ｚ、であり、ＺＩがアリール、ヘテロアリールまたはアルキルである非対 照的ジスルフィド（Ｚ）は、エーテル性溶媒中でスルフヒドリル化合物を適当な ハロゲン化スルフェニルと反応させて、ＲｏまたはＲｏのうちの１つが１個以上 のアルキルジチオまたはアリール−ジチオ基で置換されたフェニルである式（Ａ ）で示される化合物を得ることによって製造され得る。

ムカイヤｖ　（Ｍｕｋａｉｙａｍａ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、５６　：　５９０７−０８　（１９６８）の 方法に従って、溶媒中、室温で、１・１当量のジエチルアゾジカルボキシレート で処理した所望のアリール−３Ｈまたはアルキル−３Ｈ試薬の使用によって付加 物を得、次いで、これを式（Ａ）で示される化合物のメルカプタンの１：１比で 処理する。この方法によって、式（Ａ）で示される化合物のジスルフィドニ量体 も得られるであろう。ジスルフィド結合は、式（Ａ）で示される化合物のＲ０位 にあるのが好ましい。

ＲまたはＲ＋がアルキルチオアルキルチオ基で置換されたフェニルである式（Ａ ）で示される化合物は、鉱酸またはルイス酸触媒条件を使用して、前記に従って 製造した同様のスルフヒドリル化合物を、ホルムアルデヒド、アセトンまたはア セトアルデヒドのような適当なカルボニル成分と反応させて対称的なジチオケタ ールを得ることによって製造される。該酸触媒条件下で、ヒドロキシアルキルチ オ誘導体である中間体を他のスルフヒドリル含有化合物と反応させて、アルキル 鎖挿入だけが異なる、実質的に「ビス」型化合物であるものを得る。この方法は 、請求項１の工程（Ｃ）のビスジスルフィド部分、すなわち、式（Ａ）−３−Ｃ ＲＲＩ−８一式（Ａ）を製造する。アルキルの置換基であるＲまたはＲ１は、反 応性カルボニル官能基によって決定される［ここで、ＲまたはＲ１は、Ｃ１−９ アルキル、アリールまたはへテロアリール（全て、所望により置換されていても よい）であってよい］。

非対称的なチオケタールは、前記に従って製造した金属メルカプタン塩をハロメ チルチオエーテルと反応させて、ＲまたはＲ８が１個以上のアルキルチオアルキ ルチオ基で置換されたフェニルである式（Ａ）で示される化合物を得ることによ って製造され得る。金属塩は、アルキル鎖長さが独立して異なるハロメチル−［ ＣＲＲ＋］−チオアルキル［アリール／ヘテロアリール］化合物と反応して、「 非ビス」型化合物［式（Ａ）−３−ＣＲＲ’−３−Ｒ”］　（ここで、Ｒおよび Ｒ１は「ビス」化合物に関する前記定義と同じであり、Ｒ２は、所望により置換 されていてもよい、Ｃ１−、アルキル、アリールまたはへテロアリール基である ）を得る。ＲｏおよびＲ，結合の混合物は本発明の一部分として意図されるが、 好ましくは、該結合は式（Ａ）で示される化合物の両Ｒ０位である。

別法としては、１つの成分だけが式（Ａ）で示される化合物であり、ジスルフィ ド結合の他の半分がアルキル、アリールまたはへテロアリール誘導体である非対 称的なジスルフィド化合物は、エーテル性溶媒中、式（Ａ）で示されるスルフヒ ドリル化合物を適当なハロゲン化スルフェニルと反応させて、ＲまたはＲ１が１ 個以上の［アルキル］−ジチオ基で置換されたフェニルである式（Ａ）で示され る化合物、すなわち、［式（Ａ）−３−３−Ｒ２］　（ここで、Ｒ−Ｒ，は前記 定義と同じである）を得ることによって製造され得る。意図されるアルキル、ア リール、またはへテロアリール基のハロゲン化スルフェニル誘導体は、所望によ り置換されていてもよい。

ジスルフィド化合物は、溶媒、好ましくは、クロロエチレン、塩化メチレンまた はクロロホルムのような塩素化された溶媒中、メチルスルフィニル、プロピルス ルフィニル、イソプロピルスルフィニルのような対応するアルキルスルホキシド 化合物（ここで、アルキルは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖 状誘導体であり得る）から製造され、これに無水トリフロロ酢酸または無水酢酸 のような無水カルボン酸を添加する。プメラー（Ｐ　ｕｍｍｅｒｅｒ）再配列反 応は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属の添加前にわずかに加熱す ることを必要とする。無水酢酸を使用する場合、同様に、ヨウ素固体（■２）の 添加前に、水酸化物処理の間、加熱が必要であり、次いで、前記のように、対称 的なジスルフィド化合物が得られる。スルホキシド化合物の混合物は溶液中に存 在してもよく、本発明のジ−ヘテロアリールイミダゾール環系上に異なる置換基 を有する以外は「対称的な」化合物を得る 式（Ａ）で示される化合物は、構造式：［式中、 Ｗｌは−（ＣＲ４Ｒｓ　）−または−（ＣＲ４Ｒ５）（ＣＲｇＲｔ）　：Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ，およびＲ，は、独立して、−ＨまたはＣｌ −２アルキル； Ｒ，およびＲｏのうちの１つは４−ピリフルまたはＣ１−、アルキル−４−ピリ フル；Ｒ６およびＲ，の他方は、 （ａ）フェニル、または、置換基が０１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ｃ１ 〜４アルコキシ、Ｃｌ−３アルキルチオ、ｃＨ−３アルキルスルフイニル、ｃト ３アルキルスルホニル、Ｃｚ−ｓｌ−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−１２−アル ケニル−１−チオ、Ｃ２−３１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃｔ−５２− アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ２〜５１−アルケニル−１−スルホニル、Ｃ ３−５２−アルケニル−１−スルホニル、ＣＩ−５７ｆｉｖキ／１，７ミ／、” Ｉ−ｓ’）フルキルアミノ、ＣＦ３、Ｎ　（ＣＩ−ｓフルカンアミド）、Ｎ　（ ＣＩ−３アルキル）Ｎ　（ＣＩ−ｓアルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピ ペリジノ、プロパー２−エン−１−オキシ、２，２．２−）リハロエトキシ、チ オール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アル キルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカル ボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、ア ルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキ ルチオＺもしくはアシルオキシアルキルチオである一置換フェニル； （ｂ）置換基が、独立して、Ｃｌ−３アルキルチオ、ｃｌ−３アルコキシ、ハロ 、Ｃｌ−４フルキル、ＣＩ−３７にキルアミノ、Ｎ　（ＣＩ−ｓ７／ｌｚ＊／ｌ ｚ）　Ｎ　（ＣＩ−ｓフルカンアミド）、ＣＩ−Ｓジアルキルアミノ、アミン、 Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノである二置換フェニル： （Ｃ）置換基の１つがＣ３−３アルコキシ、ハロ、０１−４アルキルまたはＣＦ 、であり、他の置換基がチオール、アルキルスルフィニル、アシルチオ、ジチオ アシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ 、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキンチオ ノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチねアルコ キシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚｌまたはアシルオキ シアルキルチオである二置換フェニル： （ｄ）置換基の１つがアミノ、Ｃｌ−３アルキルアミノまたはｃｌ−３ジアルキ ルアミノであり、他の置換基が０１−、アルキルスルフィニル、Ｃト、１−アル ケニル−１−チオ、Ｃｚ−ｓ　１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃｓ−５２ −アルケニル−１−チオ、Ｃトラ２−アルケニル−１−スルフィニル、チオール 、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカ ルボニルアルキルチオ、カルボアルコキンアルキルチオ、アルコキシカルボニル チオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキ シアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ 、Ｚｌまたはアシルオキシアルキルチオである二置換フェニル；（ｅ）置換基が 同一であり、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃｌ−３ジ アルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２．２．２−　）リハロエ トキシ、プロパー２−エン−１−オキシ、ヒドロキシ、Ｃｌ−３アルキルチオ、 Ｃ１３アルキルスルホニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバ ミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキン アルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチ オ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキンアルキルスル フィニル、アルキルチオアルキルチオまたはＺから構成される二置換フェニル： （式中、ｔは０または１；Ｗ、およびＲ，−Ｒ，は前記定義と同じである）で示 される基のうちの１つの基である］で示される化合物またはその医薬的に許容さ れる塩である。

別法としては、式（Ａ）で示される化合物は、以下の反応経路に概略記載したと おり製造され得るのが好ましい。５員環のビロールだけを示すが、該合成は、６ 員の窒素含有環にも適用され得る。式（Ａ）で示される所望のＲ１〜Ｒ，アルキ ル置換化合物は、式（３）で示される対応するＲ１〜Ｒ９置換化合物から製造さ れる。

この方法は、式（３）： ［式中、Ａは（ｃＨ，）、、ｎは１または２；Ｒ１およびＲｏは式（Ｉ）に関す る定義と同じである］ で示される化合物を環化することからなる。好ましいＲｏはＣｌ−４アルキルチ オ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４アルコキシによって置換された フェニルである。

式（３）で示される化合物は、式（１）および（２）で示される化合物を反応さ せる好適な塩基としては、限定されないが、ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔ− ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルシリルアジ ドのようなアルキルリチウム、所望により臭化テトラエチルアンモニウムのよう な相間移動触媒を伴ってもよい水素化ナトリウムもしくはカリウムまたは水酸化 カリウム、またはこの適当な混合物、例えば、ｎ−ブチル−リチウムおよびカリ ウムｔ−ブトキシドが挙げられる。式（１）で示される化合物は、式（２）で示 される化合物で処理する前に、１〜２モル当量、好ましくは１．４〜１．７モル 当量の塩基と反応させるのが好都合である。

式（３）で示される化合物を形成するための反応は、限定されないが、ＴＨＦ。

ジアルキルエーテル、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメチルエチリデン尿 素もしくはテトラメチルエチレンジアミンまたはその適当な混合物のような有機 溶媒中で行われる。該反応は、約−８０℃〜約１００℃の温度範囲内で行われる べきである。好ましくは、該反応は、最初に冷却され、温度を上昇させて反応工 程の反応時間を最適にする。

式（３）で示される化合物は処理後に単離され、次いで、前記の適当な塩基で式 （Ａ）で示される化合物に環化し得る。このような製造の例は、合成実施例３に 見ることができる。

好ましくは、式（３）で示される化合物は単離されず、ｉｎ　５ｉｔｕで形成さ れ、反応混合物の塩基性条件下で式（Ａ）で示される化合物に直接環化される。

このような製造の例は、合成実施例４において見ることができる。

式（１）で示される化合物は、塩基の存在下、式（４）：ＲＩＣＨ２Ｌ 式（４） ［式中、Ｒ１は前記定義と同じ、Ｌは好適な離脱基である］で示される化合物ま たはその酸塩を式（５）式（５） ［式中、Ａは式（３）に関する前記定義と同じである］で示される化合物と反応 させることによって製造される。

好適な塩基の例としては、限定されないが、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。好適な離 脱基（Ｌ）は当業者によく知られており、ブロミンもしくはクロリドのようなハ ロゲンまたはトシラートもしくはメチラート基が挙げられる。

該反応は、溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合物中で行われる。

該反応は、所望により、適当な場合、例えば、塩基として相間移動触媒と一緒に 固体水酸化ナトリウムを使用する場合、水の存在下で行われ得る。該反応は、室 温またはわずかに高い温度で行われるのが好都合である。式（５）で示される化 合物および塩基の水溶液に式（４）で示される化合物の酸付加塩の水溶液を徐々 に添加するのが好ましい。

式（Ａ）で示される化合物自体を中間体として使用して、式（Ａ）で示される他 の化合物を製造することができる。このような製造は、１９８８年１０月１１日 に出願されたベンダーらの米国特許出願第０７／２５５，８１６号；１９７９年 １１月２０日に発行されたベンダーらの米国特許第４，１７５．１２７号；　１ ９８７年７月１０日に出願されたベンダーらの米国特許出願第０７／１０６，１ ９９号：１９８９年２月９日に発行されたベンダーらの米国特許第４．８０３， ２７９号：１９８８年１月１２日に発行された米国特許第４，７１９，２１８号 ；１９８８年１月１４日に発行された米国特許第４．７１５，３１０号によく開 示されている。

これらの特許文献の全ての内容は、本明細書中に引用記載する。

Ｒ，またはＲ１がＣ３−３アルキルスルフイニルまたはｃｌ−ｓアルケニルスル フィニルを有する一置換または二置換フェニルであるか；あるいは、ＲまたはＲ １が少なくとも１つのＣｌ−ｓアルキルスルフィニルまたはＣｌ−３アルケニル ースルフイニルを有する二置換フェニルであるか、あるいは、ＲまたはＲ１が少 なくとも１つのアシルオキシアルキルスルフィニル、アルコキンアルキルスルフ ィニルまたはフェニル−スルフィニル置換基を有する一置換または二置換フェニ ルである式（Ａ）で示される化合物は、当業者によく知られている適当な酸化方 法で処理することによって製造され、さらに、１９８８年１０月１１日に出願さ れたベンダーらの米国特許出願第０７／２５５．８１６号；１９７９年１１月２ ０日に発行されたベンダーの米国特許第４，１７５．１２７号、１９８７年７月 １０日に出願されたベンダーらの米国特許出願第０７／１０６．１９９号；　１ ９８９年２月９日に発行されたベンダーらの米国特許第４．８０３，２７９号； 　１９８８年１月１２日に発行されたベンダーらの米国特許第４，７１９．２１ ８号；　１９８８年１月１４日に発行されたベンダーらの米国特許第４，７１５ ．３１０号；および１９９０年６月１２日に出願されたアダムス（Ａ　ｄａｍｓ ）らの米国特許出願第０７１５３７゜１９５号（代理人ドケット番号ＳＢ　１４ ５０６）に開示されている。当該酸化は、１９９０年６月１２日に出願したアダ ムスらの米国特許出願第０７１５３７゜１９５号（代理人ドケット番号ＳＢ　１ ４５０６）に開示されている過硫酸カリウム法の使用によるのが好ましい。この 開示内容は本明細書に引用記載する。

式（Ａ）で示される化合物を中間体として使用して、ガラファー（Ｇａｌｌａｇ ｈｅｒ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ ｒｓ）、第３０巻、第４８号、第６゛５９９〜６６０２頁（１９８９）に開示さ れている方法と同様の製造方法によって７−ヒドロキシまたは７ケト基を形成す る。この全記載内容は本明細書に引用記載する。次いで、７−ＯＨおよび７−ケ ト化合物を中間体として使用して式（Ｉ）で示される最終化合物を製造する。

下記反応経路によって、７−ヒドロキシルまたは７−オキソを含有する式（Ａ） で示される７位化合物を式（Ｉ）または（ｎ）で示される保護ヒドロキシルに変 換する。ケタール、および７位二置換化合物も同様に下記反応経路に示す。

反応経路Ｉ ガラファーらのテトラヘドロン・レターズ（前出）に概略記載された方法によっ て、前記のとおり、化合物１および２を製造する。前記反応経路工において、化 合物１から化合物４への変換は、当業者によく知られている酸性触媒を使用して 、化合物１の適当なジオール（ここではＸ（ＯＨ）２と記されている）との反応 によって行うことができる。触媒をルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテラー ト（ｂａｒｏｎ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ　ｅｔｈｅｒａｔｅ）、ＨＣＩのよう な鉱酸、ｐ−１−ルエンスホン酸、または四塩化チタンと一緒に導入するのが好 ましい：さらなる試薬については、グリーン、ティ（Ｇ　ｒｅｅｎｅ、　Ｔ、　 ）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔ ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 ウイリイ・パブリッシャーズ、第１１６〜１２８頁を参照。

ジオールＸ（ＯＨ）ｚは、好ましくは鎖中に２〜３個の炭素を含有するＸについ ての一般式であり、これは、さらにアルキル置換されていてよく、これによって 、分枝鎖状ジオールが得られる。好適な例は、１．２−エタンジオールまたは１ ，３−（２−メチル）プロパンジオール基である。

化合物１から化合物５への変換は、カルボニル含有化合物への核付加を行うこと が知られている種々の有機金属試薬を使用して行うことができる。かかる試薬の 例としては、適当に置換された有機マグネシウム試薬（グニャール試薬）、有機 チタン試薬、または有機セシウム試薬である。

必須の有機金属試薬は、公知であるか、または公開された方法の適合によって容 易に入手される。エーテル化合物３および６は、Ｒ３゜がアルキルまたは（ヘテ ロ）アリール置換アルキルである場合、塩基性触媒化されるアルキル化（ウィリ アムソン・エーテル合成法として知られている）を使用して、各々、化合物２ま たは５から製造される。典型的なアルキル化条件は、ハロゲン化アルキルに添加 される双極性非プロトン性溶媒またはエーテル性溶媒中、水素化アルカリ金属を 使用するが、メジラードまたはエチラートのような他の適当に活性化されたアル キル化剤でも充分である。立体的なヒンダードアルコール、例えば、ｔ−ブタノ ール中のカリウムｔ−ブトキシドもまた一般に使用される。ＲＩＧがアリールで ある場合、酸化第二銅のような金属触媒の使用は、アリールエーテルの合成につ いてアルマン（Ｕ　１ｍａｎ）反応を行うために一般に使用される。

さらに、特に、Ｒ５が式（１）および（］Ｉ）で示されるハロ、アミノ、シアノ またはカルボキシ基を含有する官能化されたアリールである化合物５および６の 合成は、対応するペンゾスタベース（ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ）保護ハロアニ リンから製造される［ボナーーロウ（Ｂｏｎａｒ　Ｌａｗ）ら、テトラヘドロン ・レターズ、第３１巻、第６７２１頁（１９９０）］。下記反応経路■を参照。

有機金属の形成後（リチウム化し、ＣｅＣ１，を添加して有機セシウムを形成す ることによって以下に記載した）、化合物１の添加によって対応するカルボニル 付加生成物７を生成する。

次いで、この生成物を、塩基で開始されるアルキル化反応を使用して、エーテル 部分である化合物８に変換する。

化合物７または８の希鉱酸または適当な核物質フッ化物イオン源による処理によ って脱保護アニリンが得られる。これらのアニリンは、標準的な条件下でジアゾ 化されて、ジアゾニウム塩を生成し、次いで、これをエーテルハロ陰イオン、シ アニドまたは一酸化炭素および必要な触媒と反応させて、各々、ハロ、シアノま たはカルボキシ置換生成物が得られる。さらなる製造方法情報については、マー チ、ジエイ（Ｍａｒｃｈ、　Ｊ　、　）、アドバンスト・オーガニック・ケミス トリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版、 （１９８５）、第６４６〜６４９頁（ウイリイーインターサイエンス・パブリッ シャーズ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉ　ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰ　ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ） を参照のこと。

アニリンは、ハロゲン化アルキルとの反応によって、またはアミドへのアシル化 によって、モノアルキルアミンまたはジアルキルアミンに変換され得る。別法と しては、ジアルキルアミンが所望の生成物である場合、好ましい経路は、対応す るハロジアルキルアニリンで開始して、ペンゾスタベース保護基を使用せずに直 接、有機金属試薬を形成する。同様に、化合物６がアルコキシ置換アリールであ る場合、アルコキシアリールプロミドまたはヨーシトを使用して、有機金属試薬 を生成し、次いで、化合物１に添加する。

本明細書に記載しない、残りの式（Ｉ）および（ｎ）で示される化合物の全ての 製造方法は、当該技術がよく知られており、前記で概略記載した方法または以下 の実施例における方法にしたがって当業者によって行われ得るので、容易に行わ れ得る。

−よＣ０２Ｈ，ハロ、シアノ 反応経路■ 医薬的に許容される塩およびそれらの製造方法は、製薬学における当業者によく 知られている。本発明において有用な式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容 される塩としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン 酸塩が挙げられる。式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の医薬的に許容さ れる塩は、好ましくは、１９７９年１１月２０に発行されたベンダーらの米国特 許第４゜１７５．１２７号の方法のような公知の技術によって製造され得る。こ の記載内容は本明細書に引用記載する。

本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミおよび光 学活性形態で存在してもよい。これらの化合物の全ては、本発明の範囲内である と意図される。

処置の方法 式（Ｉ）で示される化合物の全ては、本発明の方法、すなわち、特に５−ＬＯお よびＣＯ酵素による、０ＰＵＦＡ疾患状態の治療方法において有用であり、式（ ｎ）で示される化合物は、処置を必要とするヒトを含む動物において、サイトカ イン、特にＩＬ−１またはＴＮＦの生産を阻害するために有用である。

０ＰＵＦＡ’ｓの酸化、特に、炎症メゾイエイタ−を誘導するアラキドン酸代謝 経路は、とりわ広５−ＬＯ酵素によって制御され得る。式（Ｉ）で示される化合 物が５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤であるという発見は、当該化合物の、ｅ ｘ　ｖｉｖｏでの血液中の５−リポキシゲナーゼ生成物の生産およびｉｎ　ｖｉ ｔｒｏア・ソセイでの５−リポキシゲナーゼへの影響に基づいている。これらの うち以下に記載するものがある。式（１）で示される化合物の５−リポキシゲナ ーゼ経路阻害作用は、それらがＲＢＬ−１細胞上清によるロイコトリエンＢ４生 産のような５−リポキンゲナーゼ生成物の生産を低下させることを示すことによ って確認された。

アラキドン酸代謝物の病態生理学的役割は最近の集中的な研究の焦点であった。

よ（記載されたプロスタグランジンの炎症活性（すなわち、一般的な炎症活性） に加えて、エイコサノイドに関する同様の活性についての、より最近の記載は、 炎症のメゾイエイタ−としてそれらの生成物における関心を広げた。これらのメ ゾイエイタ−は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、気管支炎、炎症性腸疾患、 潰瘍性大腸炎、喘息、心臓血管障害、緑内障、気腫、急性呼吸窮迫症候群、狼狽 、痛風、転層、皮膚炎、ビレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、疼痛ならびにアレルギー 性鼻炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギーおよびじん麻疹のような他のアレ ルギーに源を発する障害のような炎症症状を生じる。

血小板凝集のようなさらなる症状、および全体または部分血栓症、冠状動脈血栓 症、静脈炎および静脈血栓症を含む血栓症から生じる顕著な症状も、アラキドン 酸経路に関係する。５−ＬＯ阻害剤が有用である他の疾患状態は、心筋梗塞、臓 器移植の拒絶反応、組織損傷、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈管炎 、糸球体腎炎、および免疫複合体病の治療において、ならびに、眼の分野におけ る、特に、術後炎症またはブドウ膜炎のような疾患または手術による角膜前置お よび後置（ｃｏｒｎｅａｌ　ａｎｔｅｒｉｏｒ　ａｎｄ　ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ） の一般的な炎症につＬ）での使用キドン酸のシクロオキシゲナーゼ経路代謝によ って媒介される疾患状態を治療するのにも有用である。式（Ｉ）で示される化合 物がシクロオキシゲナーゼ生成物の阻害剤であるということは、ＰＧＥ２生成物 を生産させるア・ンセイおよびヒト単球でのアッセイに基づいており、そのアッ セイは本明細書に記載する。

ＣＯ代謝経路に関連する疾患状態は、典型的には、非ステロイド系抗炎症薬（ｎ ｓａｉｄｓ）に関して考慮されるものてあり、それらの作用の主たるモードはＣ Ｏ阻害によるものである。限定されないが、重要な一次疾患は、種々の関節炎症 状、ビレンス（ｐｙｒｅｓｉｓ）および疼痛である。

インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、免疫調節および炎症のような他の生理学 的症状において重要であると考えられる種々の生物学的活性を媒介することが示 された［例えば、ディナレロ（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ）ら、リビューズ・オブ・イ ンフエクンヤス・ディジージズ（Ｒｅｖ、　Ｉ　ｎｆｅｃｔ、　Ｄｉｓｅａｓｅ ｓ）、６．５１、（１９８４）を参照］。無数のＩＬ−１の既知の生物学的活性 としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコ ラゲナーゼ生産の刺激、好中球の走化性、急性期蛋白の誘発および血漿の鉄レベ ルの抑制などが挙げられる。

式（ｎ）で示される化合物はサイトカイン、特にＩＬ−１の阻害剤として有用で ある。ヒト単球上での、ＩＬ−１のｉｎ　ｖｉｔｒｏ生産に対する式（ＩＩ）で 示される化合物の活性は本明細書のアッセイにおける記載に従って決定されてよ い。

過剰または非制御的なＩＬ−１生産が疾患を悪化させ、および／または引き起こ すことに関係する多くの疾患状態がある。これらとしては、慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、内毒素血症、および／またはトキシックショック症候群、内毒素 によって誘発された炎症反応のような他の急性または慢性炎症性疾患状態または 炎症性腸疾患：結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉退化、悪液質、転層性関 節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎 、および急性滑膜炎が挙げられる。最近の徴候は、ＩＬ−１活性に糖尿病および 膵臓β細胞を組み合わせている。

ディナレロ、ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロジー（Ｊ　、　Ｃ１ｉｎ ｉｃａｌＩ　ｍｉｕｎｏｌｏｇｙ）、５（５）、２８７−２９７　（１９８５） には、ＩＬ−１に起因する生物学的活性を開示している。これらの効果にはＩＬ −１の直接的効果として他の文献に開示されたものもあることに注意すべきであ る。

特に、ＴＮＦ生産を阻害する化合物の発見は、この分子を合成、処理および分泌 する方法の理解に帰するだけでな（、過剰または非制御的なＴＮＦ生産が関連す る疾患についての治療的研究も提供するであろう。

過剰または非制御的なＴＮＦ生産は、慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、変 形性関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、 内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼 吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎痙性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス 、骨吸収疾患、再潅流性損傷、対宿主性移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、 インフルエンザのような感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に伴 う悪液質、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、Ａ　Ｉ　ＤＳ、　Ａ ＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、廠痕組織形成、クローン病、潰瘍 性大腸炎、またはビレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含む多くの疾患を媒介するか、 または悪化させることに関連する。

ＡＩＤＳは、１９２３球の、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染によっ て生じる。ＨＩＶについては、少なくとも３つのタイプまたは菌株、即ちＨＩＶ −１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細 胞によって媒介される免疫が低下し、感染した個体は重篤な易感染症および／ま たは異常腫瘍を発現する。ＨＩＶが１９２３球に侵入するには、１９２３球の活 性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２などの他のウィルスはＴ細胞活性化 の後に１９２３球に感染し、このようなウィルス蛋白の発現および／または複製 は、このようなＴ細胞活性化によって媒介されるか、または維持される。活性化 Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、この１９２３球は、）ＩＩＶ遺伝子発現およ び／またはＨＩＶ複製を可能にするために、活性化状態に維持され続けなければ ならない。モノカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化を維持する役割を果す ことによって、活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ蛋白発現および／またはウィルス複製に 関連している。したがって、ＨＩＶに感染した個体におけるモノカイン、特にＴ ＮＦの生産を阻害することによるようなモノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化 の維持を制限する助けとなり、それによって、まだ感染していない細胞に対する ＨＩＶ感染性の進行を低下させ、その結果、ＨＩＶ感染によって引き起こされる 免疫不全の進行を遅延または排除する。単球、マクロファージ、ならびにクツパ ー細胞およびダリア細胞などの関連細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連している。

これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルス複製に関する標的であり、ウィルス複 製のレベルは当該細胞の活性化状態に依存する［ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂ ｅｒｇ）ら、ジ・イムノパソシエネシス・オブ・ＨＩＶ・インフエクシタン、ア ドバンシズ・イン・イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｉ　ｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅ ｓｉｓ　ｏｆ　ＨＩ　Ｖ　Ｉ　ｎｆｅｃｔｉｏｎ。

Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第５７巻、（１９８９） を参照］。ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにお けるＨＩＶ複製を活性化することか示されており［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、ブロシ ーデインダス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ 、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）、８７：７８２−７８４　（ｉ９９０ ）を参照〕、したがって、モノカインの生産または活性の阻害は、Ｔ細胞につい て前記したように、ＨＩＶの進行を制限する助けと　−なる。さらなる研究は、 ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＨＩＶの活性化における一般的な因子としてＴＮＦ−αを同 定し、核因子にＢ１細胞の細胞質において見られる核調節蛋白を介する作用のメ カニズムを明らかにしたｃオズボーン（Ｏｓｂｏｒｎ）ら、ＰＮＡＳ（８６）２ ３３８−２３４０コ。この証拠は、ＴＮＦ合成の低下が、転写およびその結果の ウィルス生産の低下によって、ＨＩＶ感染における抗ウイルス性効果を有するこ とを示唆する。

ＴＮＦは、ここに記載した理由と同様の理由により、サイトメガロウィルス（Ｃ ＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス、ならびに、例えば帯状庖疹 および単純庖疹■および■のようなヘルペス群のウィルスなどの他のウィルス感 染に関して、種々の役割に関連している。

ＴＮＦは、また、内皮細胞の性質を変化させ、がっ、例えば、組織因子凝固前活 性（ｐｒｏ−ｃｏａｇυ１ａｎｔ　ａｃｔｉνｉ　ｔｙ）を増加および抗凝固性 蛋白Ｃ経路の抑制を生じること、ならびにトロンボモジュリン（ｔｈｒｏｍｂｐ ｍｏｄｕｌｉｎ）の発現を下方調節すること（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ）などの種々の凝固前活性を有する。ＴＮＦは、また、その初期生産と一緒にな って（炎症事象の初期段階の間）、心筋梗塞、発作および循環器シコック（これ らに限定されない）を含むいくつかの重要な疾患における組織損傷の同様のメゾ イエイタ−を作る炎症前活性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍ■ａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉ ｔｙ）を有する。細胞間付着分子（ＩＣＡＭ）または内皮細胞上の内皮白血球付 着分子（ＥＬＡＭ）のような付着分子のＴＮＦ誘発性発現が特に重要なものであ る。

ＴＮＦは、また、多くの他の炎症状態または疾患の重要なメゾイエイタ−である と思われる。したがって、ＴＮＦ生産の阻害は、異常レベルのＴＮＦが生産され るいずれの炎症状態または疾患においても有用性を有する。ＴＮＦの異常レベル は、１　）　１　ｍｌあたり１ピコグラムより多いか、あるいは等しい遊離の（ 細胞非結合性の）ＴＮＦ　：　２）いずれかの細胞関連ＴＮＦ、または３）ＴＮ Ｆが生産される細胞または組織における基礎レベル以上のＴＮＦ　ｍＲＮＡの存 在のレベルを構成する。さらに、本発明は、ＬＬ−１活性に対するここに記載の 多くの生物学的疾患状態に帰する。これらの疾患状態は、ＴＮＦ活性の適当な疾 患状態が考慮され、故に、式（ｎ）および（ｍ）で示される化合物は、それらの 治療に有用でもあり、ＩＬ−１活性だけに限定されるべきではない。

式（ｎ）で示される化合物は、処置を必要とする、哺乳類を含む、動物における サイトカイン、ＴＮＦによって媒介される疾患状態の治療に有用であることが見 いだされた。ヒト単球上でのＴＮＦのｉｎ　ｖｉｔｒｏ生産に対する式（ＩＩ） で示される化合物の阻害効果は本明細書に記載されるアッセイによって決定され てよい。

医薬組成物 本発明は、さらに、５−ＬＯまたはＣＯのような０ＰＵＦＡ代謝酵素によって引 き起こされるか、または悪化される、ヒトを含む動物におけるいずれかの疾患状 態を予防的または治療的に処置するための薬物の製剤化における式（Ｉ）で示さ れる化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。

本発明は、さらに、過剰または非制御的なＩＬ−１またはＴＮＦ生産によって悪 化されるか、または引き起こされる、ヒトを含む動物におけるいずれかの疾患状 態を予防的または治療的に処置するための薬物の製剤化における式（ＩＩ）で示 される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。

本発明は、また、式（１）または（ＩＩ）で示される化合物の有効な非毒性量お よび医薬的に許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物に関する。式（１ ）および（Ｉ［）で示される化合物を慣用の方法に従って標準的な医薬担体と混 合することによって調製される慣用の投与形態で、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示 される化合物は投与される。式（Ｉ）および（ｎ）で示される化合物は、公知の 、第２の治療的に活性な化合物と合わせて慣用の投薬で投与することもできる。

これらの方法は、所望の調製物に適するように、成分を混合、顆粒化、および圧 縮または溶解することを含む。

使用される医薬担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の例は 、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア ラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。液体 担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体ま たは希釈剤には、モノステリアン酸グリセリンまたはニステアリン酸グリセリン の、単独またはワックスとの組合せのような当該技術分野でよく知られた時間遅 延物質（ｔｉｍｅ　ｄｅｌａｙ　ｍａｔｅｒｉａｌ）を含有させてもよい。

種々の医薬形態を使用することができる。かくして、固体担体を使用する場合、 調製物は、錠剤化されるか、粉末もしくはベレット形態でゼラチン硬カプセル中 に入れるか、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は、様々 な値を取りつるが、約２５１〜約１ｇであるのが好ましい。液体担体を使用する 場合、調製物は、シロップ、乳剤、ゼラチン軟カプセル、アンプルや非水性懸濁 液剤のような無菌注射用液の形態であろう。

不溶性の式（Ｉ）または（ｎ）で示される化合物の安定な水溶性投薬を得るため に、式（Ｉ）または（ｎ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を、０．３ Ｍコハク酸またはクエン酸のような有機酸または無機酸の水溶液に溶解する。

しかし、全ての適用可能な投与範囲、製剤、適用、すなわち、局所的、経口、非 経口などは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物に同等に適用する。

式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に投与されてもよい。かくして、式（Ｉ） で示される化合物は、ヒトおよび他の哺乳類を含む動物において炎症の治療また は予防において局所的に投与され得、慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、変 形性関節炎、痛風性関節炎、および他の関節炎症状、炎症を起こした関節、湿疹 、転層または日焼けの如き他の炎症性皮膚症状；角膜炎を含む炎症性眼科的症状 ：ピレノス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、疼痛および炎症に伴う他の症状のような５−リ ポキンゲナーゼ経路媒介疾患の免荷または予防に使用され得る。サイトカインに よっても媒介される前記疾患状態について、式（Ｉｒ）で示される化合物は局所 的に投与され得本明細書に記載される全ての使用方法について、局所投与への治 療効果について必要とされる式（Ｉ）または（ｎ）で示される化合物の量は、も ちろん、選択した化合物、炎症症状の性質および重篤度、エイコサノイド媒介ま たはサイトカイン媒介のいずれであるか、治療を受ける動物で異なり、最終的に は、医師の裁量である。作用成分、すなわち、式（１）または（ＩＩ）で示され る化合物の適当な局所的抗炎症性用量は、０．１１〜１５０１９で、毎日１〜４ 回、好ましくは２または３回投与される。

局所投与とは、非全身投与を意味し、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物 の表皮、口腔前庭への適用および眼、耳および鼻への当該化合物の滴注を含み、 この場合、当該化合物は、血流中に有意には進入しない。全身投与とは、経口、 静脈内、腹腔内および筋肉内の投与を意味する。

有効成分は原料化学物質として単独で投与することが可能であるが、医薬組成０ ０１％〜１０％Ｗ／Ｗ、例えば、１重量％〜２重量％からなってもよいが、１０ ％Ｗ／Ｗ程度からなっていてもよく、好ましくは、製剤の５％Ｗ／Ｗを越えるこ とはなく、より好ましくは０１％〜１％Ｗ／Ｗからなる。

本発明の局所用製剤は、有効成分と一緒に１種類以上の許容される担体および所 望により、いずれかの他の治療的成分からなる。担体は、製剤の他の成分と適合 でき、その受容者にとって有害ではないという意味で、「許容され」なければな らない。

局所投与に適する製剤としては、皮膚を通して炎症部位に浸透するのに適した液 状または半液状製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏 剤またはパスタ剤、および眼、耳および鼻への投与に適した点滴剤が挙げられる 。

本発明の点滴剤は、無菌の水性または油製溶液または懸濁液からなってもよく、 好ましくは界面活性剤を含む、殺菌剤および／または殺真菌剤および／またはい ずれかの他の適している保存剤の適当な水溶液に有効成分を溶解することによっ て調製し得る。次いで、得られた溶液は、濾過によって清澄化し、適当な容器に 移し、次いで、これを密封し、オートクレーブにかけるか、または９８〜１００ ℃で半時間維持することによって滅菌する。別法としては、該溶液を濾過によっ て除菌し、無菌技術によって容器に移し替えればよい。点滴剤中に含有させるの に適した殺菌剤および殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェ ニル水銀（０，ＯＯ２％）、塩化ベンザルコニウム（０，０１％）および酢酸ク ロルヘキシジン（０，０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適している溶媒 としては、グリセロール、希釈したアルコールおよびプロピレングリコールが挙 げられる。

本発明のローション剤としては、皮膚または眼への適用に適したものが挙げられ る。眼科用ローション剤は、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌水溶液 からなってもよく、点滴剤の調製方法と同様の方法によって調製され得る。皮膚 への適用のためのローション剤またはりニメント剤には、更に乾燥を速め、皮膚 を冷却する薬剤、例えばアルコールまたはアセトンなど、および／または、グリ セロールのような保湿剤、またはヒマシ油または落花生油のような油を含有させ てもよい。

本発明のクリーム剤、軟膏剤またはパスタ剤は、有効成分を含む外用の半固体製 剤である。それらは、細か（砕いたり、粉末状にした有効成分を、単独で、ある いは、水性または非水系の液体中における溶液や懸濁液として、適当な機械を用 いて、油分を含むかまたは含まない基剤と混合することによって製造すればよい 。該基剤としては、硬質、軟質または流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金 属石鹸、粘滑剤：アーモンド油、コーン油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ 油などの天然起源の油；羊毛脂またはその誘導体、あるいは、プロピレングリコ ールまたはマクロゲルなどのアルコールと組み合わせたステアリン酸またはオレ イン酸などの脂肪酸のような炭化水素からなっていてよい。この製剤には、適当 な界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導 体などのアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤を含有させてもよ い。また、懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体、またはシリケイジャ ス・シリカス（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ　５ｉｌｉｃａｓ）などの無機物質、お よびラノリンなどの他の成分を含有させてもよい。

本発明の方法は、非経口的にモノカイン活性阻害剤をデリバリ−することによっ て行われ得る。本明細書で使用される場合、「非経口」としては、静脈内、筋肉 内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与が挙げられる。一般に、皮下 および筋肉内への非経口投与の形態が好ましい。かかる投与のための適当な投与 形態は、慣用の技術によって調製され得る。

式（１）および（ＩＩ）で示される化合物について本明細書に記載された全ての 使用方法について、経口日用量は、全体重１ｋｇ当たり約０．１〜８０１９、好 ましくは０．５〜３０ｍｙ／ｋｙ、より好ましくは約１＋＋ｆ〜１５吋である。

非経口日用量は、全体重１ｋｇ当たり約０．１〜８０１１ｇ、好ましくは、約０ ．５〜約３０即／に９、より好ましくは約１１９〜１５＋＋９／＆ｇである。

式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、吸入によって投与されてもよい。

「吸入」とは、鼻腔内吸入投与および経口吸入投与を意味する。エアロゾル製剤 または用量計量型吸入器などは、慣用技術によって調製すればよい。本明細書に 記載される全ての方法について、吸入によって投与される式（１）で示される化 合物の好ましい日用量は、１日当たり約０．０１ａｐ／ｂ〜約１ｍｇ／ｋｇであ る。

医薬的に許容される担体または希釈剤の形態および特徴が組み合わせるべき有効 成分、投与経路および他のよく知られた可変要素によって定まることは、当業者 が理解するところである。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の個々の投与に関す る最適な量および間隔が、治療される症状の性質および程度、投与形態、経路お よび部位、ならびに治療される個々の患者によって投与され、このような最適条 件は、慣用の技術によって投与され得ることは、当業者に認識されるであろう。

最適な治療法、すなわち、所定の日数にわたって１日当たりに投与される式（Ｉ ）および（ｎ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の投与回数は 慣用の治療決定試験法を使用して当業者が確認するところである。

寒礁彰 さらに説明せずに、当業者は、前記記載を使用して、本発明をその最も充分な範 囲まで利用することができると思われる。したがって、以下の実施例は、単なる 説明として構成されるべきであり、如何なる場合でも本発明の範囲を限定しない 。

実施例Ａ ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｌ−１生産に対する式（Ｉ）で示される 化合物の阻害効果 ヒト単球によるＩＬ−１のｉｎ　ｖｉｔｒｏ生産に対する式（Ｉ）で示される化 合物の効果を以下のプロトコルを使用して実験した。

細菌性リボ多糖類（ＬＰＳ）を使用してヒトの末梢血液単球にょるＩＬ−１生産 を誘発した。サイモン（Ｓ　ｉｍｏｎ）ら［ジャーナル・オブ・イムノロジカル ・メソッズ（Ｊ　、　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、８４．８５、（ １９８５）］の方法に従って、細胞株（ＥＬ−４）を生産するインターロイキン ２（ＩＬ−２）を刺激して、Ａ２３１８フイオノフオアと協力してＩＬ−２を分 泌する能力にょって、ＩＬ−１活性を測定した。コロツタ（Ｃｏｌｏｔｔａ）ら ［ジャー丈ル・オブ・イムノロジー（Ｊ　、　Ｉ　＋＋ｍｕｎｏ１．　）、１３ ２．９３６　（１９８４）］の方法に従って、ボランティアドナーからの新しい 血液調製物または血液銀行バフィーコートがらのヒトの末梢血液単球を単離およ び精製した。このような単球１×１０６個を、ウェル当たり１〜２００万／Ｉｔ ／の濃度で、２４ウエルプレート中で平板培養した。細胞を２時間付着させ、そ の後、未付着細胞を静かに洗浄することによって除去した。次いて、試験化合物 を、リポ多糖類（５０ｎｇ／　１１７７）の添加前に１時間該細胞に添加し、培 養物を３７℃でさらに２４時間インキュベートした。インキュベーション時間の 後、培養上清を取り出し、細胞および全てのデブリを除去した。培養上清を、す ぐに、前記と同様の方法でＩＬ−１生物学的活性についてアッセイし、ラジオイ ムノアッセイによってプロスタグランンおよび／またはロイコトリエン濃度につ いてアッセイした。実施例７の化合物は０．２９μＭのＩＣ，。を示した。

有用性実施例Ｂ ５−リポキシゲナーゼ経路阻害剤として活性を決定するために使用される試験に おいて、雄性Ｂａ１ｂ／ｃマウス（２０〜２８ｇ）を使用する。全てのマウスは 、ニューヨーク州キックストンのチャールズ・リバー・ブリーディング・ラボラ トリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ）から入手した。−回の実験内のマウスは同一年齢であった。

試薬は以下のとおり使用した： 式（１）で示される化合物は遊離塩基として使用する。該化合物を酸性生理食塩 水に溶解した。最終容量１０ｗｌ／ｈｇで、所定の容量での洗浄によって、化合 物を投与する。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験について、エタノール中の適当な濃度（最終濃度１．０％ ）で化合物を溶解し、次いで、当該テキストにおける所定の緩衝液を使用して最 終濃度に希釈する。

アラキドン酸誘発マウス耳炎症 アセトン中のアラキドン酸（２ｕ／　２０　ｍｌ）を左耳の内面に適用する。次 いで、処置の１時間後に両耳の厚さを自動マイクロメーターで測定し、データを 、処置した耳と未処置の耳との間の厚さの変化（１０”ｃ＋＋）で示す。

アラキドン酸の局所適用前に、前記所定時に、酸／生理食塩水中で試験化合物を 経口投与する。

５−リポキシゲナーゼ活性のアッセイ ＲＢＬ−１細胞の抽出物から５−リボキンゲナーゼ（５−ＬＯ）を単離する。

これらの細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクンヨン（Ａ　ｍｅｒ ｉｃａｎＴｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｊｏｎ）　（＃ＣＲＬ　１ ３７８）から入手し、１０％加熱不活化したラン胎児血清を含む培地で補足され たイーグル必須培地（ＭＥＭ）を使用して、撹拌培養で、５％ＣＯｔで３７℃で 増殖する。２．ＯＯＯｘｇで２０分間の遠心によって培養物から細胞を収集し、 次いで１，１＋ＭＥＤＴＡおよび０゜１％ゼラチンを含有する５０１Ｍリン酸ナ トリウム（ｐＨ７，０）で２回洗浄する。

この洗浄後、新しいリン酸塩緩衝液中に細胞を再懸濁して、５Ｘ１０’細胞／ｍ ｌの濃度に達する。この懸濁液を、７５Ｑｐｓｉで１０分間、パーボンベ（ｐ　 ａｒｒｂｏａ＋ｂ）を使用して窒素キャビテーション（ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ） によって粉砕する。次いで、破壊された細胞を１０．ＯＯＯｘｇで２０分間遠心 する。上清を収集し、１００、ＯＯＯｘｇで６０分間遠ｌＯルた。この上清を収 集し、アッセイまで、−７０℃で貯蔵した。

５−リポキシゲナーゼ活性の阻害は、２つのアッセイのうち１つ、すなわち、２ ０℃で９０秒後に測定したか、またはジー・ケイ・ホガブーム（Ｇ、　Ｋ。

Ｈｏｇａｂｏｏｍ）ら、モレキュラー・フ７　Ｍ：）Ｄジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａ ｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）３０．５１０−５１９　（１９８６）の方法に従 って測定したラジオトレーサ一度アッセイまたは連続０２消費アツセイによって 測定される。いずれかのアッセイからの結果を同一でないか比較する。化合物は 、アッセイで１％であるエタノールの最終濃度でエタノールに溶解した。

ラジオトレーサ一度アッセイは、２０℃で９０秒間のインキュベーション後に生 産された５−リポキシゲナーゼ生成物［トランスＬＴＢ４　（ＤＩ−ＨＥＴＥ） 、５ＨＥＴＥおよび５ＨＰＥＴＥ］を試験する。上清のアリコート（４０＋１り を、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｚＭ　ＡＴＰ、５０ｍＭ　ＮａＣＬ　５％エチレング リコールおよび１００ｘｑ／＊ｌの音波処理したホスファチジルコリンをも含有 する２５ｇＭＢ１５Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７，０）中（合計容量領２３８１Ｎ） 、阻害剤または賦形剤と一緒に１０分間、予備インキュベートする。ＣａＣ１ｚ 　（２１Ｍ）および１−Ｃ１４−アラキドン酸（２５ｍＭ；　１００，０００ｄ ｐｍＸ最終容量０．２５１１）の添加によって、５−リポキシゲナーゼ反応を開 始する。９０秒後、２倍容量（０，５ｍ１）の水冷アセトンを添加することによ って反応を停止する。１．ＯＯＯｘｇで１０分間遠心する前に、試料を氷上で１ ０分間除蛋白する。除蛋白した上清をアルゴン下で乾燥し、次いで、エタノール ２００Ｉｉ’に再溶解する。次いで、これらの試料を、ジー・ケイ・ホガブーム ら、モレキュラー・ファーマコロジー、３０：５１０−５１９　（１９８６）に よる開示に従って（本明細書中に引用記載する）、逆相ＨＰＬＣによって分析す る。５−リポキシゲナーゼ活性の化合物媒介阻害は、生成物合成の５０％阻害を 生じる化合物の濃度として記載される。

５−リポキシゲナーゼ活性の阻害を評価するための第２のアッセイは、反応の進 行にしたがって、０２の消費をモニターする連続アッセイである。５−リポキシ ゲナーゼ酵素（２００１ａを、１麓Ｍ　ＥＤＴＡ、１ｗＭ　ＡＴＰ、５０真ＭＮ ａＣＬ　５％エチレングリコールを含有する２５ｍＭ　Ｂ１５Ｔｒｉｓ緩衝液（ ｐＨ７゜０Ｘ合計容量２．９９暦ｌ）中で、２０℃で２分間、阻害剤またはその 賦形剤と一緒に予備インキュベートする。アラキドン酸（１０ｍＭ）およびＣａ Ｃ１２（２冨Ｍ）を添加して反応を開始させる。０２の減少は、クラーク型電極 およびイエロー・スプリング０２モニター（５３型）（オハイオ州のイエロー・ スプリングス（Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓ　ｐｒｉｎｇｓ））を使用して経時的に追跡す る。最適速度は、進行曲線から算出する。５−リポキシゲナーゼ活性の化合物媒 介阻害は、賦形剤処理した試料に関する最適速度の５０％阻害を生じる化合物の 濃度として記載する。実施例７の化合物は２０ＭＭ／ｍｌで６％阻害を示した。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏヒト単球からのＬ　Ｔ　Ｃ４／　Ｐ　Ｇ　Ｅ　２生産ａ）細胞 調製・米国光十字（ペンシルベニア州フィラデルフィア）によって供給されたロ イコソースバック（ｌｅｕｋｏｓｏυｒｃｅ　ｐａｃｋ）からヒト単球を調製す る。

ロイコソースバックを、フィコール（Ｆｊｃｏｌｌ）上での逐次沈降、次いで、 パーコール（Ｐｅｒｃｏｌｌ）上での沈降を使用するエフ・コラツク（Ｆ　、　 Ｃｏ１ａｔｔａ）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ　、　Ｉ　ｗｕｎｏ ｌ、　）、１３２．９３６　（１９８４）によって開示されている二段法（本明 細書に引用記載する）によって分別される。

この技術から得られる単球フラクションは、８５％より多い単球からなっている （残りは、好中球およびリンパ球である）。単球（１，５Ｘ１０’）をポリプロ ピレン管中に置き、懸濁培養として使用する。アッセイ緩衝液は、ＲＰＭＩ　１ ６４０緩衝液［ムーア、ジー・イー（Ｍｏｏｒｅ、　Ｇ、　Ｅ、　）らＪＡＭＡ １１９９．５１９　（１９６７）（本明細書に引用記載する月、１％ヒトＡＢ血 清、２ｍＭグルタミン、１００　Ｕ／＋＋／ペニシリン／ストレプトマイシン、 ２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エ タンスルホン酸］、および１ｚＭＣａＣ／２からなっている。

ｂ）　ＬＴＣ４／ＰＧＥｚ生産：単球（０，９ｍＡ’／管）を１２Ｘ７５．諺ポ リエチレン管に分配した（懸濁培養として）。アッセイ媒体に溶解した化合物（ 化合物の１０×ストツクの１００μｌ）を、管につき添加した（２回分行った） 。細胞を、増湿インキュベーター（ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄ　１ｎｃｕｂａｔｏｒ ）中、定速撹拌で約７℃で約４５分間インキュベートする。細胞を刺激するため に使用したＡ２３１８７カルシウムイオノホア（最終濃度２μＭ）を添加し、単 球をさらに１５分間インキュベートする。次いで、上清を各管から収集し、遠心 によって清澄化し、２つのアリコートに分け、アッセイするまで、−７０℃で貯 蔵する。

Ｃ）ラジオイムノアッセイ：上清をラジオイムノアッセイによってＬ　Ｔ　Ｃ４ 生産およびＰＧＥ２についてアッセイする。これは、製造者（マサチューセッツ 州ボストンのニュー・イングランド・ヌークリア（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎ １ｃｌｅａｒ））の指示に従って、ニュー・イングランド・ヌークリア・ロイコ トリエン（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ　Ｎ１ｃｌｅａｒ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ） 　［３Ｈ］−ＬＴＣ，および［＋２５■コーＰＧＥ、ＲＩＡキットを使用して行 う。ＬＴＣ４の化合物媒介阻害はＬＴＣ，生産の゛５０％阻害を引き起こす化合 物の濃度として記載する。

有用性実施例Ｃ ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＴＮＦ生産に対する式（１）の化合物の阻害 効果第■節：アソセイ機構 ヒト単球によるＴＮＦのｉｌ　ｖｉｔｒｏ生産に対する式（Ｉ）の化合物の効果 を以下のプロトコールを使用して実験する。

コロツタ、アール（Ｃｏｌｏｔｔａ、　Ｒ，）ら、ジャーナル・オブ・イムノロ ジー（Ｊ。

Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、　）、１３２　（２）：　９３６　（１９８４）の方法に従 って、血液銀行パフィ−コートまたは血小板フェレーシス残物からヒトの末梢血 液単球を単離および精製する。単球を、２４ウエルのマルチ−ディツシュ中で、 ウェルにつき培地１ｍＡ’当たりｌＸｌ０’細胞の密度で平板培養する。当該細 胞を１時間付着させた後、上清を吸引し、１％ウン胎児血清ならびに１０単位／ ｍｌのペニシリンおよびストレプトマイシンを含有する新しい培地［ＲＰＭＩ− １６４０、カリフォルニア州ホワイテイカーのホワイテイカー・バイオメディカ ル・プロダクツ（ＷｈｉｔａｋｅｒＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ） ］　１４／を添加する。当該細胞を、ｌｎＭ−１０ｄＭの投与範囲の試験化合物 の存在下または不在下で４５分間インキュベートするた（化合物はジメチルスル ホキノド／エタノールに溶解されて、培養培地中の最終溶媒濃度は０．５％ジメ チルスルホキシド１０．５％エタノールである）。次いで、細菌性リポ多糖類（ シグマ・ケミカルズ・カンパニー（Ｓｉｇｏ＋ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏ、 ）からのイー−＋す（Ｅ、ｃｏｌｉ）　Ｏ５５：　Ｂ　５　［Ｌ　Ｐ　Ｓｌ）を リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１０＋＋／中１１００ｎ／ｍｌで添加し、 培養物を５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で１６〜１８時間インキュベー トする。このインキュベーションの後に、培養上清を細胞から取り出し、３００ ０回転／分（ｒｐｍ）で遠心して細胞デブリを除去し、下記のラジオイムノアッ セイを使用してＴＮＦ活性について上清０．０５１７’をアッセイする。

第■節・ＴＮＦ活性に関するラジオイムノアッセイ方法アッセイ緩衝液は、ｐＨ ７，４で、Ｏ，ＯＩＭ　ＮａＰＯ４，０，１５Ｍ　ＮａＣ１、領０２５Ｍ　ＥＤ ＴＡおよび０．１％アジ化ナトリウムから構成される。チェノ（Ｃｈｅｎ）ら、 ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３３０　：　５８１−５８３　（１９８７）の方 法を使用して得られたヒト組換えＴＮＦ　（ｒｈＴＮＦ）を、上記第■節に記載 の変形クロラミン−Ｔ法によってヨウ素化する。試料（培養上清５０μｌ）また はｒｈＴＮＦ標準に、ポリクローン性ウサギ抗ｒｈＴＮＦ　（マサチューセッツ 州ボストンのゲンザイム（Ｇ　ｅｎｚｙｍｅ）　）の１／９０００希釈液および ”５Ｉ−ＴＮＦ８０００ｃｐｍを最終容量４００μｌの緩衝液中で添加し、４℃ で一晩（１８時間）、インキュベートする。正常なウサギの血清およびヤギの抗 ウサギＩｇＧ（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））を、抗ｒｈ−ＴＮＦの 最大沈殿のためにお互いに対して滴下する。キャリアーの正常なウサギの血清の 適当な希釈液（１／２００）、ヤギ抗ウサギＩｇＧの適当な希釈液（１／４）お よび２５単位ヘパリン（カルビオケム）を沈殿させ、アッセイ管当たりこの複合 物２００μｌを添加し、４℃で一晩、インキュベートする。管を２００　Ｏｒｐ ｍで３０分間遠心し、上清を注意して吸引し、ペレットに関する放射能をベック マン・ガンマ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｇａ１ｌｌｏ＋ａ）　５５００カウンターで測 定する。計算のためにｌｏｇｉｔ−１ｎｇ直線変換曲線（ｌｏｇｉｔ−１ｎｇｌ ｉｎｅａｒ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｃｕｒｖｅ）を使用する。試料中 のＴＮＦの濃度を、１５７〜２０．　ＯＯ０＋）９／１１の範囲で直線であった ｒｈＴＮＦの標準曲線から読み取る。

第■節：ｒｈＴＮＦの放射性ヨウ素化 フロリック（Ｆｒｏｌｉｋ）ら、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミスト リー　（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、）、２５９　：１０９９５−１１０００ 　（１９８４）の変形クロアミン−Ｔ法を使用してｒｈＴＮＦのヨウ素化を行う 。すなわち、２０ＭＭトリス（ｐＨ７，５）５＊ｊ！中のｒｈＴＮＦ　５１１９ を０．５Ｍ　ＫＰＯ４１５ｄおよび担体不含１２’　Ｉ　（１００＋＋Ｃｉ／＋ ｌｌ；　Ｉ　ＣＮ）　１０１ｉで希釈する。反応を開始させるために、１００ｍ ｑ／ｍｌ　（水溶液）クロラミン−Ｔ溶液のアリコツト５ｍｌを添加する。室温 で２分後、さらなるアリコツト５ｍｌを添加し、１５分後に最後のクロラミン− Ｔ５１Ｎを添加する。当該反応を停止させ、１分後に５０寵Ｍメタ重亜硫酸ナト リウム２０ｍＡ’、１２０真Ｍヨウ化カリウム１０Ｃ１＋ｊ！および１２履ｇ／ ｍｌ尿素２００８１を添加する。内容物を混合し、該反応混合物を、予め充填し た、平衡化したセファデックス（Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　−２５カラム（Ｐ Ｄ　１０フアルマシア（Ｐ　ｈａｒｍａｃｉａ））を通過させ、０．２５％ゼラ チンを含有するリン酸塩緩衝化生理食塩水（ｐＨ７，４）で溶離する。ピーク放 射能を含有する画分をプールし、−２０℃で貯蔵する。”’Ｉ−ＴＮＦの比活性 は、８０〜１０（１＋ｃｉ／ｍｇ蛋白である。

ヨウ素化されたＴＮＦの生物学的活性を、ニール、エム・エル（Ｎｅａｌｅ、　 Ｍ、　Ｌ、　）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・キャンサー・アンド・ク リニカル・オンコロン−（Ｅｕｒ、　Ｊ、Ｃａｎ、Ｃ１１ｎ、０ｎｃｏ１．）、 ２５　（１）：１３３−１３７　（１９８９）のＬ９２９細胞毒性アッセイによ って測定し、非標識ＴＮＦのものの８０％であることが判明した。

第■節：ＴＮＦの測定−ＥＬＩＳＡ ウィンストン（Ｗｉｎｓｔｏｎ）ら、分子生物学における現代のプロトコル（Ｃ ｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇ ｙ）、第１１．２．１頁、アウスベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）ら編、（１９８７）ジ ョン・ウイリイ・アンド・サンズ（アメリカ合衆国ニューヨーク）に開示されて いる基本的なサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイ法を使用してＴＮＦのレベルを測 定する。該ＥＬＩＳＡ法は、カブチャー（ｃａｐｔｕｒｅ）抗体として下記のネ ズミ・モノクローン性抗ヒトＴＮＦ抗体を、第２抗体として下記のポリクローン 性ウサギ抗ヒトＴＮＦを使用した。検出については、ペルオキシダーゼとコンジ ュゲート化したヤギ抗ウサギ抗体（アメリカ合衆国インディアナ用インディアナ ポリスのベーリンガー・マンノ１イム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉ ｍ）、カタログ＃６０５２２２）を添加し、次いで、ペルオキシダーゼに対する 基質（０，１％過酸化尿素を含む１票９／翼！オルトフエニレンジアミン）を添 加する。試料中のＴＮＦレベルは、イー・コリ（Ｅ、　Ｃｏ１１）中で生産され た組換えヒトＴＮＦ　（アメリカ合衆国ペンシルベニア州キング・オン・〜プル ノアのスミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカルズ（ＳｍｉｔｈＫ ｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から入手した） で生成した標準曲線から計算する。

第Ｖ節、抗ヒトＴＮＦ抗体の生産・ コーラ−（Ｋｏｈｌｅｒ）およびミルスタイン（ＭｉｌｌＳｔｅｉｎ）、ネイチ ャー、２５６・４９５　（１９７５）の方法（全内容は本明細書中に引用記載す る）の変形を使用して組換えヒトＴＮＦで免疫化したＢＡＬＢ／ｃマウスの膵臓 からヒトＴＮＦに対するモノクローナル抗体を調節する。フロイント完全アジュ バント（アメリカ合衆国イリノイ州のＤＩＦＣＯ）中に乳化された組換えヒトＴ ＮＦによるニューシーラント・ホワイト（ＮＺＷ）ウサギの免疫化を反復するこ とによってポリクローン性ウサキ抗ヒトＴＮＦ抗体を調製する。

合成実施例 ５．６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）− ７Ｈ−ビｏｏ［ｌ、２−ａ］イミダゾール−７−オール（０，８５グラム（以下 、９と記す）、２．９ミリモル（以下、ｍｍｏｌと記す））のＤＭＦ（１０ミリ リツトル（以下、ｍｌと記す）中溶液にナトリウムチオメトキシド（０，３０９ ，４，４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で４８時間加熱し、 次いで、冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨｔＯおよびＣＨ，Ｃ７ ２間で分配した。有機抽出物をＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ Ｏ４）。溶媒を真空内で除去し、残留物をＭｅＯＨから２回再結晶して、淡黄褐 色固体（０，１９ｇ、２０％）を得た。融点２２９〜２３０℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）：δ８．５９（ｄ、　２Ｈ）　；　７．４０（ｄ、　 ２Ｈ）　；　７．１９（２重複ｄ、４Ｈ）；６．１８（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）；５． ２７（ｍ、ＩＨ）；４．２７（ｍ、ＬＨ）；３．９４（ｍ、ＩＨ）；　２．９０ （ｍ、ＩＨ）：　２．６３（ｍ、ＩＨ）：　２．５０（ｓ、３Ｈ）。

ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨ３）　；　ｍ／ｅ　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、）　＋　３２４［ （Ｍ＋Ｈ）’、　１００］、３０８（１１）。

元素分析（Ｃ＋　ｓ　ＨＩ　７　Ｎ　ｓ　ＯＳ　）　：理論値：Ｃ，６６，８５ ；Ｈ，５，３０；Ｎ、１２．９９；Ｓ、９．９１、測定値：Ｃ，６６，７８；Ｈ ，５，５５：Ｎ、１２．９５　；Ｓ、９．５８゜二／１ｚ）−７Ｈ−ピｏｏ［ｌ 、２−ａｌイミダゾール−７−イルｌ−１−（４−二トロフェニル）メタノール ０℃で、５．６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ ニル）−７Ｈ−ピｏｏ［ｌ、２−ａ］イミダゾール（１５，Ｏｙ、０．０５４モ ル（以下、ｍｏｌと記す））のＣＨｚＣｌｔ　（５０＋＋１）中溶液に塩化メト キシエトキシメチル（３Ｑｙｓｌ、　０．２６ｍｏｌ）を添加した。得られた混 合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。エーテルを添加し、混合物をデカント した（３×）。残留物をＥｔＯＨ（４００富ｌ）に溶解し、この溶液にトリエチ ルアミン（４０冨Ａ’、　０．２９＋ｏｌ）および４−ニトロベンズアルデヒド （１５，０９゜０．１０１０１）を添加した。得られた混合物を還流下で４８時 間加熱し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＨ，ＯおよびＣＨＩ（ Ｊｔ間で分配した。有機抽出物をＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、乾燥した（Ｍｇ ＳＯ４）。溶媒を真空内で除去し、残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートシた。

形成した橙色固体を濾過によって収集して標記化合物（８，Ｏｙ、３４％）を得 た。これをさらなる精製をせずに使用した。

ｂ）　５．６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニ ル）−７Ｈ−ピＯ口［１，２−ａ］イミダゾール−７−オンンヨーンズ試薬（２ ５，１）のアセトン（２５０諺ｌ）中溶液に１−（５，６−シヒドロー２−（４ −フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−７Ｈ−ピロロ［１゜２−ａ］ イミダゾール−７−イルｌ−１−（４−ニトロフェニル）メタノール（５゜０ｇ 、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで 、２．５ＮＮａＯＨでｐＨを７〜８に調節した。デカンテーションによってアセ トン溶液から固形物質を除去し、２．５ＮＮａＯＨおよび１：２のＣＨ、ＣＩ、 ／　Ｅｔ２０間で分配した。この混合物を濾過し、層を分離した。有機抽出物を アセトン溶液と合わせ、減圧下で蒸発させた。残留物を２．５Ｎ　ＮａＯＨおよ びＣＨ２ＣＩ　２間で分配し、有機抽出物をＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、乾燥 した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空内で除去し、残留物をＥｔ２０でトリチュレー トして橙色の固体状態の標記化合物（１５ｇ、４３％）を得た。これをさらなる 精製をせずに使用した。

ｃ）　５．６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニ ル）５．６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル ）−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オン（前記で製造した粗製 生成物）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液にホウ水素化ナトリウム（１，５ｇ、４ ０＋ｎｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。該混合物を 減圧下で濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＣＨ，Ｃ／、間で分配した。有機抽出物 をＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、乾燥した（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）。溶媒を真空内で 除去し、残留物をＥｔＯＡｃでわずかにトリチュレートし、ＥｔｔＯで多量にト リチュレートした。形成された固体（０，９０９，２６％）をＭｅＯＨから再結 晶して白色固体状態の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）＋　８．５８（ｄ、２Ｈ）；　７．４５（ｄｄ、 ２Ｈ）；　７゜３６（ｄ、　２Ｈ）　；　７．１６（見掛けのｔ、・２Ｈ）　； 　５．７６（ｄ、　ＩＨ）　；　４．９９（ｍ、　ＩＨ）；　４．１６（ｍ、　 ＩＨ）；　３．９５（ｍ、　ＩＨ）；　２．８２（ｍ、　ＩＨ）；　２．３０　 （ｍ。

ＩＨ）。

ＣＩＭＳ　（ＮＨｓ）；ｍ／ｅ　（ｔｅｌ、ｉｎｔ、）：　２９６［（Ｍ十Ｈ） ”、１００］。

ａ）　２０℃で、強＜撹拌シタ、水酸（ｔＪ　ＩＪ　ｆｙＬ　（３４１，０ｇ、 ６．０９＋ｏｌ）および臭化テトラエチルアンモニウム（５１，２ｑ、０．２４ ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２，Ｏｌ）中懸濁液に、２−ピロリ ジノン（９７，２＋＋１．．１．２８ｍｏｌ）を添加した。濃密な白色スラリー が形成され、温度が３０分以内に２７℃まで上昇した。

２０〜３０℃で合計１００分間、反応混合物を機械的に撹拌した後、脱イオン水 （１２０ｍｌ）中の塩化４−１：”コｌＪ／ｌｚ−塩酸［（２００，Ｏｑ、１． ２２ｍｏｌ）を２５分間かけて添加した。温度は４０℃まで上昇し、これより高 くは上昇しながった。この添加後、反応混合物を１２０分間撹拌し、次いで、セ ライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過した。反応フラスコおよび濾過した固体を ＴＨＦ　（４００＋＋４’）で洗浄し、洗液を濾液と合わせた。濾過の間じゆう 担持された如何なる水性物質をも分離した後、ＴＨＦの常圧蒸留によって、有機 溶液を体積ｓｏｏｍｘまで濃縮した。

該溶液を２０℃まで冷却した後、６０−８０ガソリン（５００８７）を添加した 。

さらに６０−８０ガソリン５００１７！を添加した後、該溶液を１０分間撹拌し た。

最後の６０−８０ガソリン６００＠ｌを添加した後、この混合物をさらに１０分 間撹拌した。この混合物を５℃まで１６時間冷却した後、生成物を濾過によって 単離し、６０−８０ガソリン（４０（ｂＡ’）で洗浄し、４０℃、１００翼真Ｈ ｇで２４時間乾燥した。その結果、薄茶色の顆粒状結晶性固体状態の１−（４− ピコリル）−２−ピロリジノン１８６．０ｇ（８６％）を得た。融点８２〜８４ ℃。ＨＰＬＣアッセイ９６．１％；Ｍ”、１７６．０９４７゜Ｃｌｏ　Ｈ＋　ｚ 　Ｎ　ｔ　Ｏの理論値１７６．０９５０；ｍ／ｚ　１７６、（Ｍつ、１４７（Ｍ ”　−ＣｔＨｓ）、１１９（１４７−Ｃｏ）および９０３　（１１９−ＨＣＮ） ；　ｖ、、、、（ＫＢｒ）２９５０．１６９０（Ｃ＝Ｏ）、１６００．１４５０ ．１４２０．１３００および１２８０ＣＲ−’　；δＨ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ １５）１．８５（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２．２０（２Ｈ，ｔ、 −ＣＨｚＣ（０））、３．１０（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２す、４．２５ （２Ｈ。

ｓ、ＰｙＣＨ２−）、６．９５（２Ｈ，ｍ、Ａｒ（３，５））および８．３０（ ２Ｈ，ｍ、　Ａｒ（２゜６））。

ｂ）　０〜１０℃で、１−（４−ピコリル）−２−ピロリジノン（２０，０９， ０゜１１４ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ　（２６０ｍＡ’）中溶液にｎ−ブチルリチウ ム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液の５０．０ｍｌ、　０．１２５１１ｏｌ）を添加し た。添加は、１０分間を要した。次いで、０〜１０℃で５分間かけて、ＴＨＦ　 （６５＋＋Ａ’）中のカリウムテトラブトキシド（１２，７９，０，１１４ｍｏ ｌ）を添加し、得られた黄金色の懸濁液を１０分間撹拌した。この時点で、０〜 １０℃で５分間かけて、ＴＨＦ（３：ｌ＋Ａ’）中の４−メチルチオベンゾニト リル（１８，６ｇ、０．１２５１１１１ｏｌ）を添加した。添加が終了すると、 反応混合物を室温まで３０分間かけて加温した。この後、反応混合物を還流下で １２０分間加熱し、３０℃に冷却した後、脱イオン水（８０，７）を添加した。

得られた流動性溶液を３０分間撹拌し、次いで、水性層を３０分間分離した後、 それを除去した。。

プツト・アンド・ティク蒸留（ｐｕｔ　ａｎｄ　ｔａｋｅ　ｄｉｓｔｉｌｌａｔ ｉｏｎ）を介して溶媒を酢酸エチルで交換した。ここで、溶媒１４（ｂｌを除去 し、酢酸エチル１４０ｍＺと置換した。基底温度が７７℃に達するまで、この工 程を継続した。さらに酢酸エチル４５諺ｌを添加し、溶液を５０℃まで冷却した 後、６０−８０ガソリン（８７ｍ／）を添加した。室温まで冷却した後に生成物 が晶出し、３時間撹拌した後、懸濁液を０〜５℃まで冷却し、さらに２時間撹拌 した。次いで、生成物を濾過によって単離し、６０−８０ガソリン（４０菖ｌ） で洗浄し、４０℃、１００菖舅Ｈｇで２４時間乾燥した。その結果、薄黄色結晶 性固体状態の６９．７−シヒドロー２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４ −ピリジニル）−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（１７，６ｙ、５０ ％）を得た。融点１７２℃；ＨＰＬＣアッセイ９５゜６％；δＨ（２７０ＭＨｚ 、ＣＤ（Ｊ’ｓ）２．５０（３Ｈ，Ｓ、ＳＭｅ）、２．７０（２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２）、３．００（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＩＮ ＲＲす、４゜０５（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲす、７．２０（２Ｈ， ｍ、ＭｅＳ　Ａｒ）、７゜３０（２Ｈ，ｍ、　３．５−Ｐｙ）、７．５０（２Ｈ ，ｍ、Ｍｅ　Ｓ　Ａｒ）および８．６０（２Ｈ。

ａ）　−７０℃で、１−（４−ピコリル）−２−ピロリジノン（２，０１ｇ、１ １゜４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（２８５ｍｊ’）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ ヘキサン中２．５Ｍ溶液の８．７０１７！、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得 られた黄色懸濁液を一３０〜＝７０℃で９０分間撹拌した後、−６５℃でＴＨＦ 　（４０ｍＡ’）中の４−メチルチオベンゾニトリル（２，７２ｇ、１８．３ｍ ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間かけて室温まで加温し、次いで、さ らに２１時間撹拌した。この後、アンモニア（３５％Ｗ／Ｗ水溶液の７２０μり を添加し、これによって、反応混合物がベンガラ色から黄色に変化した。この溶 液を３０分間撹拌した後、溶媒を真空内で除去し、残留物を溶離液として酢酸エ チル：トリエチルアミン（９６：４）を使用してシリカゲル上でのクロマトグラ フィーに付した。その結果、さらさらした黄色粉末状態のＺ−１−アミノ−１− （４−メチルチオフェニル）−２〜（４−ピリジル）−２−（１−（２−ピロリ ジノイル））エテノ（１，２ｇ、３２％）を得た。

融点２２０〜２２２℃（酢酸エチルから）。Ｍ’３２５．１２７１゜Ｃｒ　ｍ　 Ｈｒ　＊　Ｎ　ｓ　ＯＳの理論値は３２５．１２４９である。ｖ−ａｘ　（ｎｕ ｊｏｌ　ａ＋ｕｌｌ）　３５００−３３００（Ｎ−Ｈ）、１６６９（Ｃ−０）、 １６３２（Ｃ−Ｃ）および１５６６ｃ１１：δＨ（２７０ＭＨｚ、ｄ、−ＤＭＳ Ｏ）２．１０（２Ｈ，ｍ、−ＣＨｚＣＨｘＣＨｒ）、２．４０（２Ｈ，ｔ、−Ｃ Ｈ，ＣＨｔＣＨ，Ｃ（０）−）、２．５０（３Ｈ，ｓ、　−８Ｍｅ）、３゜５０ （２Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨｚＣＨｚＣ（０）−）、５．７０（２Ｈ，ｓ、−ＮＨ ｚ）、６．５０（２Ｈ，ｍ、　３．５−Ｐｙ）、７．２５（４Ｈ，ｍ、ＭｅＳ　 Ａｒ）および８．０５（２Ｈ，ｍ。

２．６−Ｐｙ）；ｍ／ｚ３２５（Ｍつ、３０８（Ｍ−ＮＨＩ）、２６８（Ｍ−Ｃ ｓＨｓＯ）および１５０（ＣｓＨｓＮＳ）。

ｂ）−４０℃で、Ｚ−１−アミノ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４ −ピリジル）−２−＋１−（２−ピロリジノイル））エテノ（１１４１９，０， ３５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（８，８肩ｌ）中野濁液にｎ−ブチルリチウム（ヘ キサン中２，５Ｍ溶液の２４９μＬ　Ｏ，４９１＋＋１ｌｌｏｌ）を添加した。

得られた暗赤色溶液を３０分かけて室温まで加温し、次いで、この温度で１９時 間撹拌した。この後、色が薄黄色に変化した。この時点で、反応混合物をＨＰＬ Ｃによってアッセイし、標記化合物８８諷９（８２％）を含有することが判明し た。

実施例５ ２−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー３−（４−ピリジニル）− ５Ｈ−ピロロ［１，２−ミコイミダゾール（式（Ａ）で示される中間体化合物） ＝８０℃で、１−（４−ピコリル）−２−ピロリジノン（５６１９、領３１８ｍ ■ｏｌ）の乾燥ＴＨＦ　（８＋＋１）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサ２９ １．０Ｍ溶液の４２７μｉ’１０．４７７ｍ＋ａｏｌ）を添加した。得られた濁 った鮮やかな黄色溶液を−５０〜−８０℃で５０分間撹拌した後、−８０℃で、 ＴＨＦ　（９３ｓ＋Ｊ）中でｐ−フルオロベンゾニトリル（６１ｍｖ、０．８０ ９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物が暗赤色になった後、該反応混 合物を室温まで加温した。１８時間撹拌した後、溶媒を真空内で除去し、残留物 を溶離液として酢酸エチル：メタノール（４：　１）を使用してシリカゲル上で クロマトグラフィーに付した。その結果、標記化合物を得た（７１Ｇ＋、７％） 。

−４０℃で、１−（４−ピコリル）−２−ピロリジノン（２，６６ｇ、１５．１ ＋ａｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ　（７６ｉ＋１）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキ サン中２．５Ｍ溶液７．２６ｔＡ’、１８　、１　ｍｍ＋ｏｌ）を添加した。次 いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１，６９９，１５，１＋１ｏｌ）のＴＨ Ｆ　（８，５＊ｊり中溶液を添加し、得られた黄金色懸濁液を一４０℃で１０分 間撹拌した。この時点で、−４０℃で、４−ブロモベンゾニトリル（５，５０ｑ 、３０　、２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（５０ｍｌ）中溶液を添加し、次いで、該 反応混合物を室温まで加温した。１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し 、残留物を溶離液として酢酸エチル・メタノール（５：　１）を使用してシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。その結果、黄色結晶性固体状態の標記 化合物を得た（０．７１９．１４％）。Ｍ”３３９．０３７１゜Ｃｌ７８．、Ｎ 、”Ｂｒの理論値は３３９．０３７１である。Ｍ”３４１．０３８７゜ＣｌｔＨ ＋４Ｎ３”Ｂｒの理論値は３４１．０３５１である。δＨ（２７０ＭＨｚ。

ＣＤ（Ｊ３）２．６５（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，、ＣＨｔＣＨ，−）、３．００（２ Ｈ，ｔ。

−ＣＨＩ　ＣＨｔ　ＣＨ２Ｎ　ＲＲす、４．００Ｃ２Ｈ，ｔ、ＣＨｔＣＨｚＣＨ ｚＮＲＲす、７゜２５（２Ｈ，ｍ、３．５−Ｐｙ）、７．４０（４Ｈ，ｍ、　Ｂ ｒ−Ａｒ）および８．６０（２Ｈ，ｍ。

２．６−Ｐｙ）；ｍ／ｚ３３９（Ｍ”）、３４１（Ｍつ２５９（Ｍ−ＨＢｒ）、 ３１０（Ｍ−Ｃ２Ｈ，）および３１２（Ｍ　ＣｚＨｓ）。

実施例７ ５．６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（４−ピ リジニル）−７Ｈ−ピロロ［１，２−ミコイミダゾール−７−オール（式Ｉおよ び■で示される化合物） ５．６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−７ −メチル−７Ｈ−ピロロ［１，２−ミコイミダゾール−７−オールアルゴン雰囲 気下、５，６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル’）−３−（４−ピリジ ル）−７Ｈ−ビｏｏ［ｌ、２−ミコイミダゾール−７−オン（１００ｍｙ、０゜ ３４ｍｍｏｌ）のトルエン（ＩＯＩＡ’）中撹拌溶液にトリメチルアルミニウム （トルエン中２Ｍ溶液の１．７＋＋／、　３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得ら れた混合物を還流下で４時間加熱し、次いで、０℃に冷却した。冷却した混合物 にＭｅＯＨ，次いで、ＣＨ，ＣＺ、をゆっくりと添加した。混合物を連続してＨ ｚ　Ｏｓ　Ｎ　ａ　Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥した（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）。溶 媒を真空内で除去し、残留物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ、で溶離するフラッ シュクロマトグラフィーによって精製して淡褐色固体（４７ｍｇ、４５％）を得 、これをＭｅＯＨから再結晶し、真空内で乾燥した。

融点２４６〜２４８℃。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ５）：　８．６０　（ｍ、２Ｈ）：　７．４８　（見掛け のｄｄ、２Ｈ）；７．２０　（ｍ、２Ｈ）ニア、０２　（見掛けのｔ、２Ｈ）； ４．１９　（ｍ、ＩＨ）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）＋　２．８１−２．５８　（ ｍ、２Ｈ）；　１．８０　（ｓ、３Ｈ）。

ＣＩＭＳ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）　：　３１０　（Ｍ十Ｈ）”″。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ａＦＮｓＯ・％ＨｚＯ）：理論値：Ｃ，６７，９１：Ｈ， ５，３８；Ｎ、１３．１９、測定値：Ｃ，６７，９５；Ｈ，５，０９：Ｎ、１３ ．０５゜実施例８ ５．６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）−７−メドキシー７−メチル ー　３−（４−ピリジニル）−７Ｈ−ピロｏ［１，２−ａ］−イミダゾール−７ −オー実施例７で製造した５、６−シヒドロー２−（４−フルオロフェニル）− ７−メチル−３−（４−ピリジニル）−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａコイミダゾー ル−７−オール（１，０ｇ、３，４＋ｍｏｌ）のＤＭＦ　（２ｍｌ）中撹拌溶液 にＮａＨ（１６，Ｂａｙ、油中５０％懸濁液０　、３５　ｍｍｏｌ）を添加した 。ガス発生が停止した後、ＭｅＩ　（０゜０２２＋ｇＩ、０．３２１１！１０１ ）を添加し、１時間撹拌し続けた後、減圧下で反応混合物を蒸発乾固させ、シリ カゲル上でクロマトグラフィーに付して、所望のメチルエーテル誘導体を得た。

前記記載は、具体例を含む本発明を充分に記載する。本明細書で特に記載した具 体例の変形および改良は、以下の請求の範囲の範囲内である。さらに説明せずに 、当業者は、前記記載を使用して、本発明を最も充分な範囲まで利用することが できると思われる。したがって、本明細書の実施例は単なる説明と解されるだけ であり、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。排他的な所有権 または特権が請求される本発明の具体例は、以下に定義されるとおりである。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４１５ 　ＡＢＸ　９３６０−４Ｃ３１／４３５　ＡＣＤ　９３６０−４Ｃ３１／４９５ 　ＡＣＶ　９３６０−４Ｃ３１１５３５ＡＥＤ　９３６０−４Ｃ ＣＯ７Ｄ４８７１０４　１３８　７０１９−４Ｃ／／Ｃｌ２Ｎ　９／９９ Ｉ

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｗ１は−（ＣＲ４Ｒ５）−、または−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−；Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素；あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７ 、Ｒ８およびＲ９のうち１つまたは２つは、独立して、水素またはＣ１−２アル キル；Ｒ４およびＲ５のうちの１つはＯＲ１０、他方はＨ、アルキル１−６、所 望により置換されていてもよいアルキル１−６、アリール、所望により置換され ていてもよいアリール、ヘテロアリール、または所望により置換されていてもよ いヘテロアリール； Ｒ１０は水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または所望 により置換されていてもよいアリール；ただし、Ｒ１０が水素である場合、Ｒ４ またはＲ５のうちの他方は水素以外であり；Ｒ１およびＲ０のうちの１つは４− ピリジルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリジル；Ｒ１およびＲ０のうちの他方 は （ａ）フェニル； （ｂ）置換基が独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アル コキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１ −３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５２− アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ２−５ ２−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアル キルアミノ、ＣＦ３、Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキ ル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、プ ロパ−２−エン−１−オキシ、２，２，２−トリハロエトキシ、チオール、アシ ルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニ ルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、 アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアル キルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、アシ ルオキシアルキルチオ、アシルオキシアルキルスルフィニルまたはＺから選択さ れる一置換または二置換フェニル；（ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基； Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，または ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され； ｔは０または１；Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および ９は前記定義と同じ； Ａは−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ＝ＣＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−；ＲａおよびＲ ｂは独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ１−９アルキル、所望に より置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテ ロアリールから選択され； Ｚは−Ｓ−（ＣＲａＲｂ）１−Ｓ−Ｚ１；Ｚ１は官能基である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. ２．フェニルが二置換フェニルであり、（ａ）置換基が独立してＣ１−３アルキ ルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミ ノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド）、Ｃ１−３ジ アルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−ピペリジノであるか；また は （ｂ）置換基の１つがＣ１−３アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ ３であり、他の置換基がチオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アシ ルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニ ルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、 アルコキシチオノチオ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アルコキシアル キルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、アシ ルオキシアルキルスルフィニル、アシルオキシアルキルチオまたはＺであるか； または（ｃ）置換基の１つがアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはＣ１−３ジ アルキルアミノであり、他の置換基がＣ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル スルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル− １−スルフィニル、Ｃ３−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニ ル−１−スルフィニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル 、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアル キルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、 フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィ ニル、アルキルチオアルキルチオ、アシルオキシアルキルチオ、アシルオキシア ルキルスルフィニルまたはＺであるか； （ｄ）置換基が同一であり、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミ ノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２，２ −トリハロエトキシ、プロパ−２−エン−１−オキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３ア ルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−スルホニル、チオール、アシルチオ、ジチオア シル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、 カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノ チオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコ キシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、アシルオキシアルキル チオ、アシルオキシアルキルスルフィニルまたはＺから選択される化合物または その医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１がＣ１−４アルキル−４−ピリジルまたは４−ピリジル部分である請求 項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ０がハロゲン、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｍ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキ シ、Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド）またはＮ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ−（ Ｃ１−３アルカンアミド）で置換され、ｍが０または１である請求項３記載の化 合物。
5. ５．Ｒ１０が水素である請求項４記載の化合物。
6. ６．Ｒ４またはＲ５の他方がアルキル、所望により置換されていてもよいアルキ ルまたは所望により置換されていてもよいアリールである請求項５記載の化合物 。
7. ７．フェニルがハロゲン、Ｃ１−９アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ置 換Ｃ１−９アルキル、アルキルＳ（Ｏ）ｎまたは（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２で 置換され、ｍが０〜４であるか；あるいは、アルキルがハロゲン、ヒドロキシ、 アルコキシ、アルキルＳ（Ｏ）ｍまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２で置換され ている請求項６記載の化合物。
8. ８．Ｒ１１またはＲ１２のうちの１つがＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１ １およびＲ１２が環化されてピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成 し、ｎが１または２である請求項７記載の化合物。
9. ９．Ｒ１０が所望により置換されていてもよいアルキルまたはアリールである請 求項４記載の化合物。
10. １０．５，６−ジヒドロ−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（ ４−ピリジニル）−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オールであ る請求項１記載の化合物。
11. １１．医薬的に許容される担体または希釈剤および請求項１記載の（Ｉ）で示さ れる化合物からなる医薬組成物。
12. １２．化合物が５，６−ジヒドロ−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル −３−（４−ピリジニル）−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オ ールである請求項１１記載の医薬組成物。
13. １３．処置を必要とする哺乳類に請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の有 効量を投与することからなる、かかる哺乳類におけるＯＰＵＦＡ媒介疾患の治療 方法。
14. １４．酵素５−リポキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナーゼが阻害される請求 項１３記載の方法。
15. １５．疾患状態が慢性関節リウマチ、変形性関節炎、血小板凝集、血栓症、静脈 炎、静脈血栓症、心筋梗塞、炎症、気管支炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、じ ん麻疹、水腫、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈管炎 、糸球体腎炎、免疫複合体病、ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）または疼痛、アレル ギー性障害、鼻炎、アレルギー性結膜炎または食物アレルギーである請求項１３ 記載の方法。
16. １６．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｗ２は−（ＣＲ４Ｒ５）また−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−；Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素；あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ およびＲ９のうちの１つまたは２つは、独立して水素またはＣ１−２アルキル； Ｒ４およびＲ５のうちの１つはＯＲ１０であり、他方はＨ、アルキル１−６、ハ ロゲン置換アルキル１−６、アリール、所望により置換されていてもよいアリー ル；Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキル；ただし、Ｒ１０が水素である場合、 Ｒ４またはＲ５のうちの他方は水素以外であり； Ｒ１は４−ピリジルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリジル；Ｒ０は （ａ）フェニル； （ｂ）置換基が独立してＣ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換アルキル、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５ １−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５２−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１− アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ２−５２−アルケニル−１−スルフィニル、 Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、ＣＦ３、Ｎ−ピロリジノ 、Ｎ−ピペリジノ、２，２，２−チオハロエトキシ、チオール、アシルチオ、ジ チオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキル チオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシ チオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、 アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、アシルオキシア ルキルチオ、アシルオキシアルキルスルフィニルもしくはＺから選択される一置 換または二置換フェニル（ただし、フェニルがＣ３−４アルコキシで置換されて いる場合、それは４位以外である）；（ｃ）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるいずれか１つの基； Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼であり ； ｔは０または１；Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ びＲ９は前記定義と同じ； Ａは−ＣＲ５＝ＣＲ７−、−Ｎ＝ＣＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−；ＲａおよびＲ ｂは独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ１−９アルキル、所望に より置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘ テロアリールから選択され；Ｚは−Ｓ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−Ｓ−Ｚ１；Ｚ１は官 能基である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
17. １７．Ｒ１０が水素である請求項１６記載の化合物。
18. １８．Ｒ４またはＲ５のうちの他方がアルキル、所望により置換されていてもよ いアルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールである請求項１７記 載の化合物。
19. １９．フェニルがハロゲン、Ｃ１−９アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ 置換Ｃ１−９アルキル、アルキルＳ（Ｏ）ｍ、ＣＯ２Ｈまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ １１Ｒ１２によって置換されており、ｎが０〜４であるか；あるいは、アルキル がハロゲン、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ、ＣＯ２ Ｈまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、ｍが０または１である請求項１８ 記載の化合物。
20. ２０．Ｒ０がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ） ｍ、またはＣ１−２アルコキシによって置換され、ｍは０または１である請求項 ２２記載の化合物。
21. ２１．Ｒ１０が所望により置換されていてもよいアルキルまたはアリールである 請求項１６記載の化合物。
22. ２２．処置を必要とする動物に請求項１６記載の化合物の有効なサイトカイン阻 害量を投与することからなる、かかる動物におけるサイトカイン媒介疾患状態の 治療方法。
23. ２３．阻害されるサイトカイン生産がＩＬ−１またはＴＮＦである請求項２２記 載の方法。
24. ２４．サイトカイン媒介疾患が、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム 陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性 肺炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、 ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）またはＨＩＶ感染に伴う他の疾患状態、ＡＩＤＳ に伴う悪液質、または癌に伴う悪液質である請求項２２記載の方法。
25. ２５．請求項１６記載の化合物の有効量および医薬的に許容される担体または希 釈剤からなる医薬組成物。
26. ２６．Ａ．式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）［式中、 Ｗ１は−（ＣＲ４Ｒ５）−または−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）−；Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、−ＨまたはＣ１ −２アルキル； Ｒ１およびＲ０のうちの１つは４−ピリジルまたはＣ１−４アルキル−４−ピリ ジル；Ｒ１およびＲ０の他方は、 （ａ）フェニル、または、置換基がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１ −４アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１ −３アルキルスルホニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−チオ、Ｃ２−５２−ア ルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ２−５２ −アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルホニル、 Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ ジアルキルアミノ、ＣＦ３、Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド）、Ｎ−（Ｃ１−３ アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルカンアミド）、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジ ノ、プロパ−２−エン−１−オキシ、２，２，２−トリハロエトキシ、チオール 、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカ ルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル チオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキ シアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ 、Ｚもしくはアシルオキシアルキルチオである一置換フェニル； （ｂ）置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ 、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｎ −（Ｃ１−３アルカンアミド）、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、アミノ、Ｎ−ピロ リジノまたはＮ−ピペリジノである二置換フェニル； （ｃ）置換基の１つがＣ１−３アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ ３であり、他の置換基がチオール、アルキルスルフィニル、アシルチオ、ジチオ アシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ 、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオ ノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アル コキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチオ、Ｚ、またはアシルオ キシアルキルチオである二置換フェニル； （ｄ）置換基の１つがアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはＣ１−３ジアルキ ルアミノであり、他の置換基がＣ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ２−５１−ア ルケニル−１−チオ、Ｃ２−５１−アルケニル−１−スルフィニル、Ｃ３−５２ −アルケニル−１−チオ、Ｃ３−５２−アルケニル−１−スルフィニル、チオー ル、アシルチオ、ジチオアシル、チオカルバミル、ジチオカルバミル、アルキル カルボニルアルキルチオ、カルボアルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニ ルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、アルコ キシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルキルチオアルキルチ オ、Ｚ、またはアシルオキシアルキルチオである二置換フェニル；（ｅ）置換基 が同一であり、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、２，２，２−トリハロエ トキシ、プロパ−２−エン−１−オキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、 Ｃ１−３アルキルスルホニル、チオール、アシルチオ、ジチオアシル、チオカル バミル、ジチオカルバミル、アルキルカルボニルアルキルチオ、カルボアルコキ シアルキルチオ、アルコキシカルボニルチオ、アルコキシチオノチオ、フェニル チオ、フェニルスルフィニル、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルス ルフィニル、アルキルチオアルキルチオまたはＺから選択される二置換フェニル ；（ｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｔは０または１；Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ９は前記定義と同じ；Ｗａ は前記定義と同じである） で示される基のうちの１つの基である］で示される対応する７−ケトン化合物を 好適に置換された有機金属試薬と反応させてＲ１０がＨである式（Ｉ）で示され る化合物を生成するか；Ｂ．前記工程Ａで定義された式（Ａ）で示される７−ケ トンを酸化剤と反応させて式（Ａ）で示される対応する７−ヒドロキシを形成し 、これをさらに、塩基触媒化アルキル化によって反応させて、Ｒ１０がアルキル またはヘテロ（アリール）地酢環アルキルである式（Ｉ）で示される化合物を生 成するか；またはＣ．前記工程Ａで定義された式（Ａ）で示される７−ケトンを 酸化剤と反応させて式（Ａ）で示される対応する７−ヒドロキシ化合物を形成し 、これをさらにアルマン反応を使用して金属触媒によって反応させて、Ｒ１０が アリールである式（Ｉ）で示される化合物を生成するか；またはＤ．Ｒ１０が水 素である式（Ｉ）で示される化合物を塩基触媒化アルキル化によって反応させて Ｒ１０がアルキルまたはヘテロ（アリール）置換アルキルである式（Ｉ）で示さ れる最終化合物を生成するか； Ｅ．酸触媒によって、前記定義の式（Ａ）で示される対応する７−オキソ化合物 を一般式Ｘ（ＯＨ）２（ここで、Ｘは、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖であ る）を有するジオールと反応させてＲ４およびＲ５が一緒になって−Ｏ−Ｘ−Ｏ −を形成する式（Ｉ）で示される対応する化合物を生成するか；またはからなる 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
27. ２７．有機金属試薬が有機マグネシウム試薬、有機チタン試薬または有機セシウ ム試薬である請求項２６記載の方法。
28. ２８．触媒作用が、三フッ化ホウ素、鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、または四 塩化チタンから選択されるルイス酸を使用して行われる請求項２６の工程Ｅ記載 の方法。
29. ２９．塩基触媒化アルキル化方法が、双極性非プロトン性溶媒またはエーテル性 溶媒中の水素化アルカリ金属およびハロゲン化アルキル、アルキルメシラートま たはトシラート；あるいは立体的ヒンダードアルコールのアルカリ金属アルコキ シドからなる請求項２６記載の方法。