JPH04505018A - 水性混合ミセル溶液を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水性混合ミセル溶液を製造する方法 本発明は、脂質及び胆汁酸の塩から形成された混合ミセルを含有し、その中に、 所望に応じて水中に難溶性の又は不溶性の作用物質が可溶化されている、水性混 合ミセル溶液を製造する方法に関する。

このような混合ミセル溶液の製法は、例えば西ドイツ特許第２７３０５７０号明 細書から公知である。

この公知方法では、脂質、胆汁酸の塩及び場合によっては水中に難溶性の又は不 溶性の作用物質を有機溶剤（例えばエタノール）中に溶かし、この溶液を濃縮さ せると、容器壁の所に、水溶液を用いて溶解除去されつる脂實膜が生じる方法で 混合ミセル溶液が製造される（　Ｂｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ上１．１９８０．６ ０２以降及び６１５以降；　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、３２　Ｃ、１９７７，７ ４８以降）。

しかしながら、この方法は、かなり経黄がかかり、著るしい装置的経費を伴なっ てのみ工業的に使用可能な規模に移すことができる。

この有利な方法と並んで、例えば既に記載の西ドイツ特許第２７３０５７０号明 細書の実施例３から、このような混合ミセル溶液を成分の混合及び混合物の撹拌 により製造する方法が公知である。

しかしながら、この方法は、数日間かかる欠点のみならず、この例の後処理の際 には、作用物質なしで、この方法では著るしく濁った、平均粒径約３４．　Ｏｎ 　ｍの混合ミセルを含有する溶液のみが得られることが認められる。

平均粒径約ＩＱｎｍの混合ミセルを有する澄明溶液は、この方法では得られない 。

ところで、簡単な方法でかつ短時間内に、次の方法を用いて混合ミセルのこのよ うに澄明な水溶液を製造することができることが判明した：即ち、これは、ａ） 　脂質、遊離の胆汁酸及び場合により水中に難溶性の又は不溶性の作用物質を水 溶性有機溶剤中に含有している溶液及び ｂ）　胆汁酸に対して０．０５〜３　当量の塩基及び場合により等張化性添加物 及び／又は水溶性作用物質を含有する溶液から混合物を！１ｌＩｉ！シ、この有 機溶剤を、限外濾過、凍結乾燥、真空蒸発又は逆浸透により除去し、得られる混 合物を所望の場合には水相で稀釈することよりなる。

本発明の方法は、同じ胆汁酸の使用下に公知方法と同様に実施することができる 。好適な胆汁酸は、一般式： ［式中Ｒ１とＲ２並びにＲ３とＲ４は、−緒になってオキソ基、２個の水素原子 又は１個の水素原子と水酸基を表わし、Ｘはヒドロキシ基又は式：　−ＮＨ−Ｃ Ｈ２−ＣＯ２Ｈ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３ＯａＨを表わす］の５β−フラン −２４−酸一誘導体である。

好適な胆汁酸としては、例えば次のものが挙げられる：コール酸、グリココール 酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオ キシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸及びタウロ ケノデオキシコール酸。

水性混合ミセル溶液の製造のために、場合により等張化添加剤及び水溶性作用物 質を含有する水溶液１００ｇ当り胆汁酸１〜３０ｙ殊に２〜１５ｇを使用するの が有利である。

水性混合ミセル溶液の製造のために、本発明方法では、公知方法におけると同じ 脂質を使用することができる。

好適な脂質は例えば次のものである：モノグリセリド、スルホリピド、殊に燐脂 質例えばスフィンゴミエリン、プラスマロゲン、ホスファチジルコリン、ホスフ ァチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジリノサイト及 びカルシオリビン及びこれら脂質の混合物（Ｄｒ、　０ｔｔｏ−＾Ｌｂｅｒｔ　 Ｎｅｕｍｕｅｌｌｅｒ；Ｒａｅｍｐｓ　Ｃｈｅｓｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ；　Ｆｒ ａｎｃｋｓｃｈｅ　Ｖｅｒｌａｎｇｓｈａｎ−ｄｌｕｎｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒ ｔ　（Ｄ　Ｅ　）　２６６５．３１５９．３９２０及び４０４５）。

水性混合ミセル溶液の製造のために、場合により等強化された添加物及び／又は 作用物質１００ｇ当り脂質３〜４０％殊に５〜２０％を含有する水溶液を使用す るのが有利である。脂質対胆汁酸の重量比は有利に０．１　：　１〜２：１殊に ０．８　：　１〜２：１である。

本発明方法による水性混合ミセル溶液の製造のために塩基としては、一方で水酸 化アルカリ例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、殊に水酸化ナトリウム及び 他方では生理学的に認容性の塩を形成するかぎりにおいて有機窒素塩基が好適で ある。このような窒素塩基は、例えばアンモニア、１級、２級又は３級のアミン 、エタノールアミン、ジェタノールアミン、ピペラジン、モルホリン、リジン、 オルニチン、アルギニン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン、コリン及び殊にＮ−メ チルグルカミン及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンである。これらの塩基 は、本発明により、胆汁酸に対し塩基０．０５〜３当量殊に塩基０．５〜２当量 を含有するような量で使用する。

好適な水溶性有機溶剤は、例えば低級アルコール、メタノール、エタノール、プ ロパツール又はイソプロパツール又はアセトンである。この溶剤は、有利に、生 じる混合物が同様に溶液であるような量で使用するのが有利である。前記溶剤は 、真空蒸溜によっても、逆浸透によっても除去することができる（Ｔ、Ｈ。

１１ｅｌｔｚｅｒ、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐａｒｅｎｔｒａｌ　５ｃｉｅｎ ｃｅ　ｌ　３、Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ菖ａｒｃｅＬ、Ｄｅｋｋｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋ　ｅｔｃ、　１　版　７２〜７４．４８３〜４８８及び８３８〜８５ ４　：Ｃｈｅｖｒ。

Ｉｎｇ、　Ｔｅｃｈ、６ユ、１９８９．５３５〜５４４）。

溶剤を凍結乾燥により除去する際には、溶液に、予め単糖類又は二輪類例えばグ ルコース又はガラクトース又は糖アルコール例えばソルビット又はマンニット２ ０〜３００ｍｖを添加するのが有利である。

限外濾過により溶剤を除去する場合には、有利に、最大３０００００ダルトンの 排除寸法を有するフィルターを使用する。

工業的に広く、水処理のために使用されている逆浸透の場合には、除去すべき液 体を公知の孔を有しない不整膜（ａｓｙｓ＋５ｅｔｒｉｓｃｈｅ　ｌＩｅ＋＊ｂ ｒａｎ）　を介して除去される。好適な膜は、例えば、フオーム状又は織布状支 持層上に施こされているポリジメチルシロキサン又はポリビニルアルコールから なる厚さ約０．１〜２μ諷のものである。好適な膜モジュールは、同様に、毛細 管−又は管モジュール又はプレートモジュール又はらせん巻きモジュールである 。溶剤選択性膜の開発及びその作用に関しては、既に記載の文献定期刊行物Ｃｈ ｅ■、Ｉｎｇ、　Ｔｅｃｈｎ、　６０−１１９８８．５９０以降を参照されたい 。

逆浸透は、水性分散液から、水より高い蒸気圧を有するような溶剤を除去するた めに使用できるだけでなく、水より低い蒸気圧を有する溶剤例えばジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルの除去のためにも好適であ る。

溶剤の除去の後に得られた混合物は、所望に応じて水相で稀釈することができる 。この場合、中和された胆汁酸最大ＩＱｍＡ’及び所望の場合には付加的になお 等優性添加物を含有する水相を使用することが有利でありうる。

好適な水中に難溶性の作用物質は、有利に、室温での水中の溶解度が２％を越え ないようなものである。

このような作用物質は例えば植物保護剤例えば難溶性の殺虫剤又は除草剤及び殊 に難溶性の薬剤作用物質である。

次の作用物質群の水に難溶性又は不溶性の薬剤作用物質は、例えば本発明の医薬 品の製造のために好適である： ゲスタゲン作用ステロイドホルモン例えば１３−エチル−１７β−ヒドロキシ− １８，１９−ジオール−１７α−プレグホー４−エン−２０−イル−３−オン（ ＝レボノルゲストレル）、１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１８，１９−ジ ノル−１７α−プレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン（＝ゲスト デン）又は１３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９− ジノル−１７α−ブレグネー４−エンー２０−イン（＝デソルゲストレル）、エ ストロゲン作用ステロイドホルモン例えば３−ヒドロキシ−１，３，５（１０） −エストラトリエン−１７−オン（＝エストロン）又は１，９−ツルー１７α− ブレグナー１．３．５　（１０）−トリエン−２〇−イン−３，１７β−ジオー ル（＝エチニルエストラジオール）。

アンドロゲン作用ステロイドホルモン例えば１７β−ヒドロキシー４−アンドロ ステン−３−オン（＝テストステロン）及びそのエステル又は１７β−ヒドロキ シ−１α−メチル−５α−アンドロステン−３−オン（＝メステロロン）。

抗アンドロゲン作用ステロイドホルモン例えば１７α−アセトキシ−６−クロル −１β、２β−ジヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［１，２］−プレグナ−１，４， ６−ドリエンー３．２０−ジオン（＝シポテロンアセテート）。

コルチコイド例えば１１β、１７α、２１−１リヒドロキシ−４−プレグネン− ３，２０−ジオン（＝ヒドロコルチゾン）、１１β、１７α、２１−トリヒドロ キシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン（＝プレドニソロン）、１１ β、１７α、２１−トリヒドロキシ−６α−メチル−１，４−プレグナトリエン −３，２０−ジオン（＝メチルプレドニソロン）及び６α−フルオル−１１β、 ２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジ オン（＝ジフルオコルトロン）。

エルゴリン例えば３−（９，１０−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル ）−１，１−ジエチル尿素（＝エルゴリン）　、３−　（２−ブロム−９，１１ −ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１゜１−ジエチル尿素（＝ブ ロムエルゴリン）又は３−（６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエ チル尿素（＝テルグリド）。

抗高血圧剤例えば７α−アセチルチオ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソ−４− プレグネン−２１−カルボン酸−γ−ラクトン（＝スピロノラクトン）又は７α −アセチルチオ−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ− １，４−ジエン−２１゜１７−カルボラクトン（＝メスビレノン）。

抗凝固剤例えば５−［ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ− ４−メチル−１−オクテシー６−イニル）−２（ＬＨ）−ペンタレニリデン）− ペンタン酸にイソプロスト）。

向精神薬例えば４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル−２ −ピロリドン（＝ロリブラム）及び７−クロル−１，３−ジヒドロ−１−メチル −５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（＝ジアゼパム） 。

カロチノイド例えばａ−カロチン及びβ−カロチン油溶性ビタミン例えばビタミ ンＡ−、ビタミンＤ−、ビタミンＥ−及びビタミンに−ｆｌｌ。

特に有利な群は、β−カルボリン例えば欧州特許出願第２３４１７３号及び同第 ２３９６６７号に記載されているものである。β−カルボリンとしては、例えば ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸− イソプロビルエステル（＝ベカルニル）及び５−（４−クロルフェノキシ）−４ −メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロビルエステル（ ＝０１−フォシップ）が挙げられる。

本発明方法により製造された混合ミセル溶液は、所望の場合にはその浸透圧を高 めるために、等張の添加物を含有していてよい。好適な添加物は、例えば無機又 は有機の塩又は緩衝物質例えば塩化ナトリウム、燐酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝 剤、グリシン−緩衝剤、クエン酸塩−燐酸項一緩衝剤、トリス−ＨＣｌ〜緩衝剤 、マレイン酸塩−緩衝剤等、単糖類又は二糖類例えばグルコース、ラクトース、 サッカロース、糖アルコール例えばマンニット、ソルビット、キシリット又はグ リセリン又は水溶性ポリマー例えばデキストラン又はポリエチレングリコールで ある。

この等張化物質は、通例、生じる水性混合ミセル溶液が５〜１０００　ｍｏｓｓ の浸透圧（注射液の場合には最適３００　ｇｏｓ麿）を有する。

更に、水性ミセル溶液は、組み合せ製剤を製造するためになお付加的な水溶性作 用物質を含有していてよい。このような組み合せ製剤の例は、水溶性及び油溶性 のビタミン又はコルチコイドと共になお水溶性の抗生物質を含有する製剤である 。

水溶性の混合ミセル溶液の製造は、請求項１に記載の条件を除外して、慣用の方 法を用いて行ない、この際、混合物を激しい撹拌下に、請求項１に記載の温度ま で加熱する。

脂質及びいくつかの作用物質は酸化敏感であるので、この方法は、有利に不活性 雰囲気例えば窒素又はアルゴン気下に実施し、得られる水性混合ミセル溶液は酸 化防止剤例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェノール又は亜硫酸水素ナト リウムの添加により安定化することができる。

本発明の方法は、公知方法よりも著るしく簡単に工業的規模で実施するのが有利 である。

その実施のために必要な方法工程である溶解、混合及び真空蒸発又は逆浸透は、 工業的に連続的に実施可能であり、経費が僅かである。更に、本発明方法は、殊 に溶剤の除去のために逆浸透法を使用する際に、成分の熱負荷が公知方法におけ るよりも僅かである利点を有する。製造後に、得られた水性混合ミセル溶液を滅 菌しかつ／又は１００〜１４０℃で加熱することができる。

次の実施例につき本発明の方法を詳述する。

例　１ 水酸化ナトリウム２．１３８ｒ　を含有する水溶液４００寵１を２！−撹拌フラ スコ内に装入する。次いで、これに、燐脂質（ホスホリボン：　Ｐｈｏｓｐｈｏ ｌｉｐｏｎ　１００　Ｌ、製造者り、　Ｎａｔｔｅｒｓａｎｎ＋＆Ｃｉｅ、　Ｄ 　Ｅ　−５Ｑ　Ｑ　Ｑ　Ｋｏｅｌｎ）４５ｇ及びグリコール酸２７．１ｇを含有 するメタノール溶液１００ｍＩＩを加える。僅かに黄色に着色し、ｐＨ−値６． ５を有する澄明混合物が生じる。

逆浸透によりエタノールを除き、この際、溶液を逆浸透用装置（ｌｌｅｍｂｒａ −Ｆｉｌ　ｐ　−２８、Ｆａ、　Ｂｕｅｃｈｉ。

Ｇｏｅｐｐｆｎｇｅｎ、ｉｌｅｍｂｒａ　Ｄ　ＲＣ−１０００）中で５００　＠ Ｊから２５０ｍ１まで濃縮する。圧力は３５バールである。第２工程で中和され たグリコール酸の３．５ｍＭ　溶液を有するｉＩ縮物を当初量まで稀釈する。得 られた混合ミセル処方物は、０．０１ｍｖ／鳳ｌより少ないエタノールを含有す る。

組成は次のとおりである： ホスホリボン：製造者Ｎａｔｔｅｒｍａｎ　Ａ　Ｇ（Ｄ　Ｅ　−５（１００Ｋｏ ｅｌｎ）　９０　、　Ｏａｙグリコール酸＋　５２．１ｍｇ 水酸化ナトリウム：　４　、３　ｍｙ 水　全量　１　、０　＠ｌ 水酸化カリウム２．８ｇを有する水溶液８０ｏ■ｌに、ホスホリボン４５ｇ及び グリコール酸２７ｇを含有するエタノール溶液１２０ａを加える。澄明な溶液が 得られるから、このｐＨ−値を０．ＩＮ水酸化カリウム溶液で６．５に調節する 。この溶液に、ソルビット１８ｇを加え、完全に溶解するまで撹拌する。

エタノール含有混合ミセル溶液を限外濾過装置（Ａｍｉｃｏｎ　Ｇｍｂ■、ＤＥ ８５１０　Ｗｉｔｔｅｎ；ＤＣ２型、Ｍｅｍ−ｂｒａ：　ＨＩＰ３０−２０）中 に移す。最大１バールの膜差圧で限外濾過する。除去された限外濾過液の量を連 続的に１０ｍＭの中和されたグリコール酸溶液で代える。この限外濾過液量が２ ．５１になったら、連続的な供給を中断し、混合ミセル溶液を１１から５００　 ＠ｌまで濃縮する。

処方物は次の組成を有する： ホスホリボン　８８．９＠９ グリコール酸　５８．０ｍｌ 水酸化カリウム　６．４り 水　全量　１．０厘１ ｐＨ−値　６．８ 例　３ 例２の条件下で、混合ミセル溶液を製造するが、水溶液が付加的にナトリウムＥ ＤＴＡ５０ｍｇを含有し、エタノール溶液が作用勧賞（Ｃ１−フォシップ：　ｐ ｈｏｃｉｐ）５０諺すを含有することで異なっている。

得られた混合ミセル処方物は次の組成を有する：ホスホリボン　８９．２−ｇ グリコール酸　５２．３禦９ 水酸化カリウム　６．１ｍｇ Ｃ１−フォシップ：　１．０１■９ 水　全量　１．０雪１ ｐＨ−値　６．７ 国際調査報告 国際調査報告 ＤＥ　９０００７７９ Ｓ＾　４０７７５

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．脂質及び胆汁酸の塩から形成された混合ミセルを含有し、その中で、所望の 場合には水中に難溶性又は不溶性の作用物質が可溶化されている水性混合ミセル 溶液を製造するために、 ８）脂質、遊離の胆汁酸及び場合により水中に難溶性又は不溶性の作用物質を水 溶性の有機溶剤中に含有する溶液及び ｂ）胆汁酸に対して０．０５〜３当量の塩基及び場合により等張化性添加物及び ／又は水溶性作用物質を含有する溶液 からなる混合物を調製し、有機溶剤を限外濾過、凍結乾燥、真空蒸発又は逆浸透 により除去し、得られた混合物を所望の場合には、水相で稀釈することを特徴と する、水性混合ミセル溶液の製法。
2. ２．溶液を、生じる混合物が同様に溶液であるような稀液形で使用する、請求項 １記載の混合ミセル溶液の製法。
3. ３．胆汁酸として、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１とＲ２並びにＲ３とＲ４は、一緒になってオキソ基、２個の水素原子 又は水素原子とヒドロキシ基を表わし、Ｘはヒドロキシ基又は基：−ＮＨ−ＣＨ ２−ＣＯ２Ｈ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈを表わす］の５β−コラン− ２４−酸−誘導体を使用する、請求項１又は２記載の水性混合ミセル溶液の製法 。
4. ４．脂質として燐脂質を使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の水 性混合ミセル溶液の製法。
5. ５．塩基として水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用する、請求項１から ４までのいずれか１項記載の水性混合ミセル溶液の製法。
6. ６．水中に難溶性文は不溶性の作用物質として水中に難溶又は不溶の医薬作用物 質を使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の水性混合ミセル溶液の 製法。
7. ７．請求項１記載の方法で製造された水性混合ミセル溶液を注射液の製造のため に使用すること。