JPS63264517A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）利用分野 本発明は新規な医薬組成物に関する。詳細には添加剤と
して一般式（Ｉ） （式中、Ｒ，は炭素数１６あるいは１８のアルキル基ま
たは炭素数１６あるいは１８のアシル基、■ Ｒ２は炭素数１−３のアルキル基、Ｒ３はＮ（ＣＨ３）
３、Ｎ　（ＣＨ３）　２　、ＮＨＣＨ３またはＮＨ２を
示す）で表わされるグリセリルホスホリル化合物を含む
医薬組成物に関する。

（ロ）従来技術 植物油、リン脂質および水からなる脂肪乳剤、リン脂質
および水からなるリポソームは共に特異な薬物運搬体く
ドラッグキャリアー）として用いられてきた。

これらドラッグキャリアーの特徴は、発症部位、細網内
皮系、特に貧食細胞（マクロファージ、肝実質細胞など
）に特異的親和性を有し、これに取り込まれることによ
り、薬物の効果を発現せしめる点にある。

すなわち、炎症部位や癌部位など貧食細胞が多く存在す
る部位に薬物が取り込まれて集積することによる効果発
現および滞留による効果の持続が立証されている。

一方、一般式（Ｉ）で表わされるグリセリルホスホリル
誘導体は血小板活性化因子（ＰＡＦ）とも呼ばれ、微量
（５μｇ／ｋｇ、ラット）で血小板、マクロファージな
どの貧食細胞を活性化するケミカルメディエータ−の一
種である。このグリセリルホスホリル誘導体（Ｉ）は貧
食細胞との結合性、被食性が大きいことが知られている
。

このグリセリルホスホリル化合物（Ｉ）は哺乳動物の細
胞中に広く分布するが、天然のリン脂質（例えば、卵黄
リン脂質、大豆リン脂質など）中には含まれていない。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 そこで、本発明者らは、さらに優れたドラッグキャリア
ーを開発すべ（各種検討を行った結果、脂肪乳剤または
リポソームなどのドラッグキャリアーからなる医薬組成
物に、添加剤としてグリセリルホスホリル化合物（Ｉ）
を添加することにより、薬物の発症部位への集積性が向
上されることを見出し、本発明を完成した。

（ニ）問題点を解決するための手段 本発明の薬物としては特に限定されるものではなく、各
種広範な薬物を用いることができる。具体的には例えば
、 プロスタグランジン（Ｅｌ、Ｅ２　、Ｆ＋α、Ｆ１ａ、
Ａ＋　、Ｉ２　、Ｂ＋　ＳＤ２など）、ステロイド系抗
炎症剤°（デキサメサゾン、ハイドロコルチゾン、プレ
ドニゾロン、ベタメタシン、トリアムシノロン、メチル
プレドニゾロンなど）、非ステロイド系抗炎症剤（イン
ドメタシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、アス
ピリン、イブプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフ
ェンなど）、 制癌剤（５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、ス
パゲイコマイシン、ベンゾイルウレア系化合物、ダウン
マイシン、ブレオマイシンなど）ビタミン（Ａ−ＫＳＥ
１Ｄ１ＣＯＱ＋ｏなど）、蛋白質（ウロキナーゼ、血液
凝固第■因子、同Ｘ■因子など）、 放射性同位元素（９９′″Ｔｃなど） 抗生物質（セファロスポリン類、ペニシリン類など）、 抗ウィルス剤（インターフェロンなど）、またはこれら
の誘導体、 などが挙げられる。

また、グリセリルホスホリル化合物自体も公知の物質で
あり、その製法は、米国特許第４３２９３０２号、同４
５０４４７４号などに記載されている。

本発明の医薬組成物の形態としてはドラッグキャリアー
として機能するものであれば、特に限定されないが、好
適には脂肪乳剤、リポソームなどが挙げられる。

これらドラッグキャリアーの組成および調製方法は公知
であり、さらにグリセリルホスホリル化合物（Ｉ）を所
要量添加することにより、本発明組成物は調製される。

具体的に、脂肪乳剤とリポソームについて説明する。

（１）脂肪乳剤 脂肪乳剤は薬物、植物油、リン脂質、グリセリルホスホ
リル化合物（１）および水からなる。

脂肪乳剤の場合、薬物は脂溶性を有するものが好ましい
。

植物油としては、大豆油、綿実油、ごま油、サフラワー
油、コーン油などが挙げられるが、大豆油が特に好まし
い。

大豆油は一般に高純度の精製大豆油が使用される。また
、リン脂質も一般に精製リン脂質あるいは水素添加リン
脂質が使用され、大豆あるいは卵黄由来のものが用いら
れる。

その組成は、植物油１〜５０％（Ｗ／Ｖ）　、好ましく
は１〜２０％（Ｗ／Ｖ）　、植物油１００部に対して１
〜５０部、好ましくは５〜３０部のリン脂質、すなわち
、０．１−１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．５−５％
（Ｗ／Ｖ）　、グリセリルホスホリル化合物（Ｉ）０．
００４−０．５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０２−０
．１％（Ｗ／Ｖ）および適量の水性溶媒からなる。

薬物は種類に応じて濃度が増減されるが、−包装単位中
に有効量が含まれておればよい。

本発明の脂肪乳剤は、更に０．３％（Ｗ／Ｖ）までの量
の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸又は
その生理的に受は入れられる塩を乳化補助剤として含ん
でいてもよい。当該乳化補助剤として使用される脂肪酸
またはその塩は既知であり、従来既知のものを使用すれ
ばよい。また、０．５％（Ｗ／Ｖ）以下、好ましくは０
．１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のコレステロール類又は５％
（Ｗ／Ｖ）以下、好ましくは１％（Ｗ／Ｖ）以下の量の
ホスファチジン酸を安定化剤として含んでいてもよい。

また、本発明製剤はアルブミン、デキストラン、ビニル
重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシ
エチル澱粉から選ばれた高分子物質を安定化剤として配
合してもよい。当該安定化剤の添加量は、薬物１重量部
に対して０，１〜５重量部、好ましくは０．５〜１重量
部である。

等張化のために、通常用いられるグリセリン、ブドウ糖
、糖アルコール、塩類（たとえば、塩化ナトリウムなど
）などの等張化剤を添加することもできる。

本発明の脂肪乳剤は、通常のホモジナイザー、例えば、
加圧噴射型ホモジナイザー又は超音波ホモジナイザーを
用いることにより製造される。即ち、先ず各々所要量の
植物油、リン脂質、薬物、グリセリルホスホリル化合物
（Ｉ）及び要すればその他上述の添加剤を混合、加熱し
て溶液とし、ホモジナイザーにて均質化処理することに
より油中水型分散液を作り、次いでこれに所要量の水を
加え、ホモジナイザーにて再び均質化を行い、分散液を
水中油型乳剤に変換することにより容易に製造すること
が出来る。安定化剤は生成乳剤に加えてもよい。

本発明における脂肪乳剤の平均粒子径は１．０μ以下（
粒子径分布０．１〜１．０μ）であることが好ましい。

上記で得られた脂肪乳剤は液状製剤としてそのまま使用
に供してもよく、また凍結乾燥として調製してもよい。

凍結乾燥は自体既知の手段によって行われる。凍結乾燥
製剤は、使用時に生理的に供用される水溶液によって希
釈又は分散して用いられるのが一般的である。

（２）リポソーム 本発明の一態様であるリポソームは、薬物、リン脂質、
グリセリルホスホリル化合物（Ｉ）および水からなる。

その組成としては、リン脂質０．１−１０％（Ｗ／Ｖ）
　、好ましくは０．５−５％（Ｗ／Ｖ）、グリセリルホ
スホリル化合物（Ｉ）０．００４−０．５％（Ｗ／Ｖ）
　、好ましくは０．　０２−０゜１％（Ｗ／Ｖ）および
適量の水が挙げられる。

薬物はその種類に応じて添加量を適宜変更できるが、−
包装単位中に有効量が含まれておればよい。

リン脂質は、生理的に許容され、そして代謝されうる無
毒のリン脂質であれば、いずれも本発明に用いられる。

たとえば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリ
ン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシ
トーノペスフインゴミエリンなど、これらの混合物（た
とえば、大豆リン脂質、卵黄リン脂質）などが用いられ
る。

リン脂質およびグリセリルホスホリル化合物は、溶媒、
たとえばクロロホルム、エタノールなどに溶解して十分
に混合し、容器を減圧乾燥して溶媒を留去し、容器の内
面にリン脂質を薄く付着させてリン脂質のフィルムを形
成させる。この場合、好ましくは、リン脂質の安定化の
ために抗酸化剤、たとえばトコフェロール（ビタミンＥ
）を、好適にはリン脂質に対する重量％が約０．０１〜
０゜５％（”ｖＶ／Ｗ）程度になるように添加する。

このフィルムに薬物を含有する溶液を加えて激しく振と
うし、好ましくは超音波処理を行い脂質を均質分散させ
ることにより製造され、かくして薬物は生成リポソーム
の空隙部に取りこまれるのである。ここで、溶液に使用
される溶媒としては、リポソームを変性したり、分解し
たすせず、かつ生理的に許容されるものであればよく、
たとえば、水〈好ましくはｐＨ６〜８のリン酸緩衝液、
生理食塩水など）、エタノールなどがあげられる。

本発明製剤調製の別の態様としては、当初から脂質溶液
中に薬物を加えておき、溶媒を留去して当該薬物の付着
した脂質フィルムを形成させ、その後、当該薬物用の溶
媒を加えて遠心処理などに付してリポソーム製剤とする
方法などがあげられる。

なお、脂質のフィルム調製に際し、コレステロール、ホ
スファチジン酸、リン酸ジアセチル等を安定化剤として
添加してもよい。

また、本発明製剤はアルブミン、デキストラン、ビニル
重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシ
・エチル澱粉から選ばれた高分子物質を安定化剤として
配合してもよい。

当該高分子物質安定化剤は、薬物と共にリポソーム内の
空隙に取りこまれていてもよいし、また薬物を取りこん
だリポソーム製剤に添加配合（即ち、リポソーム外に添
加・配合）してもよい。もちろんリポソームの内外とも
に配合してもよいことはいうまでもない。

当該安定化剤の添加量は脂質１重量部に対して０．５〜
１０重量部、好ましくは１〜５重量部である。

上記の如き方法により直径が約０．１〜１．０μの範囲
の薬物を含む粒子を提供でき、要すればさらに分子ふる
い処理及び夾雑物又は遊離物を除去するためのイオン交
換体及び／又は無機吸着剤処理をおこなうこともできる
。薬物を取りこんだリポソームは沈殿物として回収する
ことができる。

例えば、リポソームを含有する媒体を超遠心処理し、リ
ポソームを沈澱として回収することができる。

このものは、次いで要すれば生理的に許容される水溶液
で洗浄し、除菌濾過、分注を行い、ペレット状、懸濁状
製剤として調製する。製剤化は医薬品の製法において広
く公知の方法に準する。又木製剤は、液状製剤を凍結さ
せた後減圧下で乾燥させ、凍結乾燥製剤としても提供さ
れる。

本則は、主に経口薬として使用され、その投与量は症状
、投与対象などによって異なる。使用時は、生理的に許
容される水溶液によって溶解又は稀釈して用いられるの
が一般的であるが、製剤上の常とう手段によって錠剤化
、カプセル化、腸溶性カプセル化、懸濁化、頚粒化、粉
末化などをしてもよい。（ホ）効果 本発明の組成物は、グリセリルホスホリル化合物（Ｉ）
を添加することにより、従来のドラッグキャリアーに比
べて、集積・性、滞留性に優れている。

従って、薬物（抗炎症剤、制癌剤等）の発症部位への集
積および滞留をより効果的にし、毒性の低い投与量でも
充分な薬物の効果を発現せしめる。

実施例１脂肪乳剤（ステロイド製剤） 大豆油１００ｇにデキサメタシンパルミテート２ｇを加
え、溶解させる、これに卵黄リン脂質１２ｇ及びＰＡＦ
　（１−０−ヘキサデシル−２−アセチル−５ｎ−グリ
セリル−３−ホスホリルコリンおよび１−○−オクタデ
シルー２−アセチルー５ｎ−グリセリル−３−ホスホリ
ルコリンの混合物）０．５ｇを加え、ホモミキサーにて
混ぜ合わせる。次いで水８．５０ｍ１とグリセリン２５
ｇを加え、更に撹拌を続け、均質な懸濁液を得る。この
懸濁液は更にマントンーガウリン型ホモジナイザーを用
い、１段目１２０ｋｇ／ｃｒｄ１合計圧５００ｋｇ　／
　ｃ＋＋ｆの加圧下で１０回通過させ乳化する。これに
より均質化された極めて微細なステロイドを含有する脂
肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子径は０．２〜０
．４μであり、１μ以上の粒子を含有しなかった。

実施例２　リポソーム（アドリアマイシン）卵黄リン脂
質１２ｇ及びＰＡＦ　（実施例１に同様）０．５ｇをＮ
２気流中でクロロホルム１００ｍ１に溶解する。ガラス
容器（１βナス型フラスコ）に入れ、減圧留去にてクロ
ロホルムを完全に除去する。

このことにより脂質はガラス壁に脂質膜を形成する。こ
の中にアドリアマイシン１ｇを溶解した精製水１０ｍｊ
２を入れ、４５℃以上の温度に保ちながら、Ｖｏｒｔｅ
ｘ　ｍ１ｘｅｒで振動を与えると、多重層リポソーム（
ＭＬＶ；　ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌ
ｅ）が形成された懸濁液ができる（粒子径０．　２−０
．　４μｍ程度）。

１１０．０００ｇで１０分間遠心し、２度リン酸緩衝液
（ｐＨ７，２，０，００５Ｍ）で洗浄した。得られた沈
澱を回収し、生理食塩水に懸濁させ、除菌濾過を行い、
分注した。

実験例１　アジニバント関節炎に対する抗炎症作用（薬
物の集積性をその効力から確認した実験）薬物は、■リ
ン脂質にＰＡＦ　（１−０−ヘキサデシル−２−アセチ
ル−８ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンと１−〇
−オクタデシルー２−アセチルー５ｎ−グリセリル−３
−ホスホリルコリンの混合物）を添加したパルミチン酸
デキサメタシンの脂肪乳剤（Ａ）■ＰＡＦを添加しない
同脂肪乳剤（Ｂ）２者で比較した。

ＳＤ系ラットの右後肢足諺皮内に流動パラフィンに懸濁
したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｌｉｃｕｍ
を投与し、関節炎を作成した。その１１日後から１日お
きに３回各薬剤を静脈内投与し、アジュバント投与後１
１日日および１８日目の左足容積から生食群の値を１０
０として足腫脹率および腫脹抑制率（％）を求めた。そ
の結果、Ａ群の０．　３ｍｇ／ｋｇ　（デキサメタシン
として、以下同様）および０．９ｍｇ／ｋｇ投与群では
対照のＢ群に比べ有意の腫脹抑制（を−検定）が認めら
れ、その腫脹抑制のＥ　ＤｓｏはＡでは０．　１１ｍｇ
／ｋｇであり、−万Ｂでは０．２７ｍｇ／ｋｇであった
。

表１ 従って、Ａの関節炎抑制効果はＢの２．５倍と計算され
た。

実験例２　カラゲニン肉芽腫に対する抗炎症作用ｗ　ｌ
ｓ　ｔ　ａ　ｒ系ラットの背部皮下に空気袋を形成し、
２４時間後に同部位に２％ラムダカラゲニン溶液を注入
し空気袋型カラゲニン肉芽腫を作成した。

このモデルにおける肉芽新生、血管の新生が行われ、増
殖型慢性炎症期と考えられるカラゲニン投与５日後から
１日１回計３日間薬剤を静脈内投与し、その翌日（カラ
ゲニン投与８日後）に肉芽腫重量を測定した。生食群の
値を１００として各群の抑制率（％）を求めた。その結
果は下表の様であり、Ａ群はＢ群に比べて、有意の肉芽
腫抑制（を−検定）が見られた。

表３　カラゲニン肉芽腫に対するＡ及びＢの効果比率 また肉芽腫抑制のＥＤｓｏはＡ群では０．０３ｍｇ／ｋ
ｇ、Ｂ群では０　、　０７２　ｍｇ／ｋｇであることが
示された。

従ってＡの肉芽腫抑制効果はＢの２．４倍と計算され、
Ａ群の効力の強さが示された。

ステロイド投与による全身作用として、体重増加の抑制
、胴線、副腎重量の減少が、への投与量に応じて見られ
たが、同用量のＢ群との比較では何れも両者間に有意差
は認められなかった（１−検定）。

代理人弁理士（８１０７）佐々木　清隆（ほか３名）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬物、リン脂質、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は炭素数１６あるいは１８のアルキル基
   または炭素数１６あるいは１８のアシル基、Ｒ＿２は炭
   素数１−３のアルキル基、Ｒ＿３はＮ＾■（ＣＨ＿３）
   ＿３、Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、ＮＨＣＨ＿３またはＮＨ＿
   ２を示す）で表わされるグリセリルホスホリル化合物お
   よび水からなる医薬組成物。
2. （２）薬物が、プロスタグランジン、ステロイド系抗炎
   症剤、非ステロイド系抗炎症剤、制癌剤、ビタミン、蛋
   白質または放射性同位元素である特許請求の範囲第（１
   ）項記載の医薬組成物。
3. （３）医薬組成物が、薬物、植物油、リン脂質、グリセ
   リルホスホリル化合物および水からなる脂肪乳剤の形態
   である特許請求の範囲第（１）項記載の医薬組成物。
4. （４）医薬組成物が、薬物、リン脂質、グリセリルホス
   ホリル化合物および水からなるリポソームの形態である
   特許請求の範囲第（１）項記載の医薬組成物。