JPH04506062A - 活性薬剤を皮膚または粘膜に投与するための装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性゛　を　または　に　するための装匠更 １亙立互 本発明は、活性薬剤（薬剤）を皮膚／粘膜を介して投与する分野におけるもので ある。さらに詳細には、本発明は、そのような投与を達成するための、活性薬剤 を含有する貯蔵部と皮膚または粘膜に装置を付着させるための接着層とを含む装 置に関する。該装置中では、接着層は皮膚または粘膜への活性薬剤の通路の周囲 にあり、多数のヒートシールにより、貯蔵部の成分によるこの接着層の劣化が防 がれている。

ｌ且二！五 皮膚または粘膜を通して薬剤を投与するための装置を記述する特許は数多くある 。これらの装置は共通して、薬剤を含有する貯蔵層、皮膚に接着させるための圧 感性接着層、および装置の上層を形成する支持層を含むラミネート複合物の形を とっている。用いる特定の薬剤および薬剤調合物によっては、貯蔵層は、薬剤調 合物が拡散するマトリックス、もしくは薬剤調合物を保有する閉じられた容器の 形をした層であり得る。容器型の貯蔵部は、しばしば支持層と薬剤浸透性基底膜 の間のポケットとして形成されている。この膜を通って薬剤は皮膚へ到る。圧感 性接着層は、通常、膜下に位置し、薬剤は、皮膚へ到る際にこの接着層を通過す る。

下部に圧感性接着層を持つ容器型貯蔵部を備えた装置は、貯蔵部から皮膚へ放出 される薬剤調合物の１つまたはそれ以上の成分が、接着剤に対して溶剤であるか または皮膚へ通過する際に接着剤特性に悪い影響を与える場合、重大な欠点とな る。この場合、そのような貯蔵部の１つあるいは複数の成分は、接着剤を通過さ せることができず、それらの成分と接着剤とを分離させる手段を捜さな（ではな らない。さらに、そのような装置では、薬剤は接着剤に入り込み、長期間保存す ると薬剤放出特性が変わる。本発明の提供する装置の設計においては、接着剤が 、薬剤調合物の通路の周囲に位置し、そして装置の選択した層と層との間に配備 される剥離性障壁ディスクおよび多数のヒートシールにより薬剤調合物から分離 される。

皮膚への薬剤の通路の周囲にある接着層を歯色する、皮膚を介する薬剤搬送装置 の設計が、他にも少なくとも１つ提唱されている。米国特許第４．５７３．９９ ６号の開示する装置は、薬剤の通路にある薬剤浸透性の接着層と、薬剤の通路に はない周囲の薬剤不浸透性の接着層とを備えている。周囲の接着層の目的は、装 置を扱うための部位を提供することである。この部位は、薬剤通路を変えたり、 薬剤で指が汚れるというリスクを回避させる。この特許の図６は、多層ラミネー ト複合物を示している。この複合物は、　（１）支持層、　（２）薬剤を含有す る貯蔵部として作用するポケットを支持層と共に形成する支持層の下部に位置す る、薬剤浸透性膜、（３）直接膜下に接する薬剤浸透性接着層、（４）薬剤浸透 性接着層に隣接し、その周囲にある、リング型薬剤不浸透性接着層、および（５ ）基底の除去可能な保護層、で構成されている。貯蔵部の縁部における支持層と 膜の間のヒートシール、および周囲の薬剤不浸透性接着層との組合せによって、 貯蔵部からの放射方向または水平方向への薬剤の漏れが防がれる。この特許装置 は、いくつかの点で本発明の装置と明らかに違っている。この特許装置は、薬剤 調合物の成分を接着層から分離させるという問題に触れていない。この特許の装 置では、薬剤は薬剤浸透性接着層を通って通過する。この特許の装置には、１つ のヒートシールのみが示されている。そして、この唯一のヒートシールは、薬剤 調合物をどちらの接着層からも分離するために使用されてはいない。

本発明は、また、永続性ヒートシールと剥離性ヒートシールの２つの剥離層を備 え、２つの剥離層が装置から取り除かれる際、接着剤の周囲のリングが形成され るという点でも特異性を有する。

本願請求の装置は、米国特許第４．８４９．２２４号に開示されている装置の変 形である。これらは、（１）永続性と剥離性のヒートシールの相対位置、および 、　（２）第１および第２の剥離層が共に結合される方法、のうち１つあるいは 両方において該装置と異なっている。

λ１ユ鼠丞 本発明は、活性薬剤を個体の皮膚または粘膜に投与する装置であって、 （ａ）支持層； （ｂ）活性薬剤浸透性膜であって、該支持層および膜により、次の貯蔵部を限定 する膜； （ｃ）該２層の間に位置し、活性薬剤調合物を含有する貯蔵部であって、支持層 および膜より小さな周囲を有し、該周囲の外側に支持層および膜の一部を延長さ せている貯蔵部；（ｄ）第１剥離性活性薬剤調合物の不浸透性層であって、貯蔵 部と支持層および膜の外側に延長した部分との下側に位置する層； （ｅ）接着層であって、第１剥離性活性薬剤調合物不浸透性層と、該支持層およ び膜の外側に延長した部分との下側に位置し、これらを覆う層； （ｆ）第２剥離性活性薬剤調合物の不浸透性層であって、接着層の下側に位置し 、これを覆う層；（ｇ）永続性ヒートシールであって、支持層と膜の間の貯蔵部 の周囲に位置するヒートシール；および（ｈ）剥離性ヒートシールであって、膜 と下側に位置する第１剥離性活性薬剤調合物の不浸透性層との間にあり、半径が 永続性ヒートシールの半径よりも小さくなく、そしてここで該永続性および剥離 性ヒートシールが、活性薬剤調合物の成分が貯蔵部から接着層へ移動するのに対 する障壁を提供し、そして該第１および第２剥離性活性薬剤不浸透性層が、第２ 剥離層が装置から分離される時、剥離性ヒートシールが剥され、第１剥離層と接 着層の該層に下接した部分とがそれと一緒に取り除かれるように結合されている 、ラミネート複合体の装置である。

設面」１１１１１哩 図１は、本発明の１つの実施態様の拡大断面図である。

図２は、第２および第１剥離層が図１の実施態様の残りの部分から剥された後の 、該実施態様の拡大断面図である。

図３および図４は、第１および第２剥離層を共に付着させるための別の手段を示 す他の実施態様の一部分の拡大断面図である。

図面は、一定の比例とはされていない。また、すべての図面において、類似部分 は類似する参照番号にて示される。

本発日を　るための態 図面は、一般に参照番号１１で示される本発明の一実施態様である装置を示す。

この装置は、薬剤および／または皮膚を介する搬送装置において通常使われる圧 感性接着剤にとっての溶剤である浸透強化剤の調合物を投与するために設計され ている。装置１１１は、接着剤を強化剤−薬剤調合物の通路から外して配置する ように、そして薬剤／強化剤が放射方向または水平ガロに移動して接着剤へ到る のを防ぐように設計されている。装置１１は、ラミネート複合物である。複合物 の最上層は、逆向きカップ型の凹部１３を持つヒートシール可能な支持フィルム １２であり、該凹部は薬剤−強化剤調合物１４のための容器または貯蔵部として 作用する。貯蔵部、および支持層の貯蔵部より外側の部分の全てまたは一部の下 には、薬剤−強化剤調合物を浸透する膜層１６がある。内部剥離性シール可能ラ イナー２０が、膜層の下に位置し、貯蔵部の周囲より外側に延長している。複合 物の次の層は、圧感性接着層１５で、これは、内部剥離性シール可能ライナーお よびライナーの縁より外側に延長する支持層の部分の下側に位置する。最後に、 剥離性接着リリースライナ一層１７が、集合体の全体の下側を覆っており、装置 の基底表面を形成している。複合物には、最小限２つの同心円を有するヒートシ ールがある。第１番目は、１８で示される、膜と支持層の間にある。これは、貯 蔵部の周囲を完全に１周し、支持フィルムと膜との間に永続性シールを形成して いる。第２番目は、１９で示される、内部剥離性シール可能ライナーの外側の縁 と膜の間にあり、膜と内部ライナーとの間に剥離性（非永続性）シールを形成し ている。これは、第１ヒートシールの下にあり、その半径は箪１ヒートシールの 半径より小さくない。

図１に示される実施態様では、これは、第１ヒートシールと垂直方向に並んで配 置される。これらの７−ルは、薬剤／強化剤調合物が、保存中に接着剤の中へ漏 れるのを防ぐ。リリースライナーが取り除かれた後は、第１ヒートシールが、装 着中のそのような漏れを防ぐ。シールの幅は、通常０．０５ｃｍから１．０ｃｍ の範囲である。接着層とリリースライナ一層との間の剥離強度は、１９の剥離性 シールを壊すのに必要な力よりも大きい。従って、リリースライナーが集合体の 下から剥される時、剥離性シールは壊され、内部剥離性シール可能ライナーの周 囲の接着層は、リリースライナーと剥離性シール可能ライナー２０が取り除かれ るとき、ライナーの縁により切断される。この際、接着剤のライナー１７と２０ の間の部分が取り去られ、貯蔵部の周囲の膜と支持層の下側に、接着剤の周囲リ ングが形成される（図２参照）。あるいは、リリースライナーと内部剥離性シー ル可能ライナーは、共に結合され得（例えば、永続性接着剤もしくは物理的結合 によって）、これによりリリースライナーを除去すれば、内部ライナーも同時に 除去される。図３および図４は、このような別の結合手段を表す。これらの手段 は、また、以下の実施例５および実施例６にも記述されている。図３では、この 手段は金属ステーブル２１であり、第１剥離性層２０、その下側の接着層１５お よび、層２０の縁のすぐ内側の第２剥離性（リリース）層１７を、垂直に通過す る。これに対応して、図４では、この手段は、プラスチックリベット２２であり 、同様に上述の三つの層を通過する。

装置１１が装着されると、リリースライナ一層１７と内部ライナー２０は、装置 の下部から剥され、捨てられる。この操作により、膜、および接着層の周囲リン グの下の表面が直接的に露出し、そして装置は個体の皮膚または粘膜の上の所望 する場所に、活性薬剤で処置されるために貼り付けられる。

図１と図２で示される実施例では、第２不浸透性ヒートシールは、膜と内部ライ ナーの間に形成される。これに関しては、付加的なヒートシール可能な層を、場 合によっては、装置の、膜、支持層、または内部ライナーの一部である、どの構 成層の間にも含み得ることは理解される。

１つもしくはそれ以上の活性薬剤調合物の成分が、皮膚または粘膜へ成分を離脱 可能に装着するのに役立つ、利用可能な接着剤と共存できないとき、本発明は有 益である。「共存できない」という用語は、次のことを表している。すなわち、 成分の接着剤との物理的および／または化学的相互反応により、接着性または接 着剤のその他の好ましい特性（例えば、非刺激性）が、著しく破壊されるかまた は損なわれる。薬剤そのものが、そのような成分であり得る。キャリア、溶剤、 皮膚浸透強化剤、またはその他の添加物が、そのような成分であり得る。また、 さらにこの設計は、薬剤の接着剤への漏れを防ぐ。この漏れは防御されないとき は、長期保存により薬剤放出特性を変化させる。

装置の支持層１２は、１つまたは複数のフィルムから構成され得る。いずれの場 合も、その内部表面は、膜にヒートシールされ得ねばならない。層を構成する１ つまたはそれ以上のフィルムは、貯蔵部に含有される薬剤調合物の成分に非浸透 性である。本発明にて使用され得る皮膚を介する搬送装置中の支持層として使用 される物質の例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンビニルアセテ ート、ポリエチレンテレフタレート、およびこれらの組合せである。層は、１つ またはそれ以上の金属層、および／または、１つまたはそれ以上の繊維層を含み 得る。

支持層の貯蔵ポケットは、真空形成またはフィルム中に望ましい形を形成するそ の他の同様の手法により、形成され得る。

装置の基本的な活性成分の記述に用いられる「薬剤」という用語は、装置の装着 者に、治療学的、予防学的、またはこれ以外の有益な薬理学的および／または生 理学的な効果を持つ生物学的に活性な化合物または化合物の混合物を意味する。

本発明の装置で使用し得る薬剤のタイプの例は、抗炎症剤、鎮痛剤、消関筋炎剤 、鎮痙剤、抗うつ剤、抗精神病剤、トラン牛ライザ、抗不安剤、麻酔性アンタゴ ニスト、抗パーキンソン剤、コリン作用性アゴニスト、抗ガン剤、免疫抑制剤、 抗ウィルス剤、抗生物質、食欲抑制剤、鎮嘔吐剤、抗コリン作用剤、抗ヒスタミ ン剤、鏡片頭痛剤、冠状動脈拡張剤、大脳または抹消血管拡張剤、ホルモン剤、 避妊薬、抗血栓剤、利尿薬、抗高血圧剤、および心臓血管剤、等である。このよ うなタイプの適切な薬剤は、生得的にまたは経皮吸収強化剤を用いて皮膚を処置 することにより、皮膚を通して浸透させることができる。装置の大きさが患者の 受容理由により制限されているため、低い血中濃度で効果のあるものが好ましい 薬剤である。特定の薬剤の例としては、例えば、エストラジオール、プロゲステ ロン、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖ ｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルエチンド０７、酢酸メトロ亭シブロゲステロン 、テストステロンおよびそれらのエステルのようなステロイド、例えば、ニトロ グリセリン、インソルビドニトレートのようなニトロ化合物、ニコチン、りσａ フェニラミン、テレフェナジン、トリプロピリジン、ヒドロコルチゾン、例えば 、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘ　ｉｃａｍ）およびケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒ ｏｆｅｎ）のようなオキシカム誘導体、例えば、チオムカーゼ、ブブレノフィン （ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）　％　フェンタニール、ナロキソン、コディン 、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン、サルブタモールおよびテルブタリンのよ うなムコ多糖類、例えば、ミソブロストール（ｍｔｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）および エンブロスチル（ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）のようなプロスタグランジン、オメプラ ゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）　、 例えば、メトクロプラミン、およびスコポラミンのようなベンズアミド、例えば 、成長緩和ファクターおよびソマトスタチンのようなペプチド、クロニジン、例 えば、ニカルジピン（ｎｒｆｅｄｉｐｒｎｅ）のようなジヒドロピリジン、ベラ パミル（ｖｅｒａｐａ＠ｉｌ）　、エフェドリン、ピンドロール、メトプロロー ル（ｓｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、スピロノラクトーン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏ ｎｅ）、ニカルジピン塩酸塩、カルジトリオール、例えば、ヒドロクロロチアジ ドのようなチアジド、フルナリジン、例えば、モルシドミン（＋ｏｏｌｓｉｄｏ ｍｉｎｅ）のようなシドノニミン（ｓｙｄｏｎｏｎｉｍｉｎｅｓ）、例えば、ヘ パリン分画のような硫酸処理された多糖類、そして、薬学的に許容し得る酸や塩 基と結合したそれらの化合物の塩である。

装置によって投与される特定の１つまたは複数の薬剤に対する皮膚の固有の浸透 性によって、貯蔵部は、皮膚の薬剤に対する浸透性を高め、皮膚へ共に投与され る経皮吸収強化剤を含有し得る。経皮吸収強化剤の例は、米国特許第３．９８９ ．８１６号、策４．３１６．８９３号、第４，４０５．６１６号、第４．０６０ ．０８４号、第４゜３７９、４５４号および、Ｊ　Ｐｈａｒｍ　５ｃｉ（１９７ ５）　６４：９０１−０２４にて参照されるものである。貯蔵部に含有される調 合物は、溶剤、ゲル剤、安定剤およびその他の添加物もまた含み得る。先に示し たように、１つまたはそれ以上のこれらの成分、またはこれらの成分の組合せは 、接着剤と共存できない。

膜は、薬剤を浸透する。これは、固有に皮膚または粘膜に投与される貯蔵部の成 分に浸透性のある物質により形成された「濃厚な」膜であり得る。または、薬剤 −強化剤調合物自体を含有する薬剤浸透物質で細孔が満たされているミクロ多孔 物質により形成され得る。濃厚な膜の場合、成分は、物質に溶け、該物質を通っ て皮膚へ拡散する。多孔物質の場合、成分は細孔を通って皮膚へ拡散する。膜は 、用いる特定の薬剤、薬剤に対する皮膚の浸透性、治療を施すために必要な搬送 速度に依存する、速度制御要素であり得、またはあり得ない。濃厚な膜を形成す るための物質の例は、米国特許第３．５９８．１２２号および第４．６５０．４ ８４号に開示されている。多孔膜を形成するための物質は、米国特許第３．７９ ７．４９４号および第４．０３１．８９４号に開示されている。

接着層は、皮膚を介する薬剤搬送装置、包帯、またその他の手当用品を皮膚に接 着させるために通常使用されるような、圧感性外科用接着剤で構成される。この ような接着剤の例は、ポリイソブチン、天然ゴム接着剤、アクリルおよびメタク リル接着剤、シリコン接着剤である。

リリースライナ一層１７と内部ライナー２０は、１つまたは多数の層から成る。

それらは（１）膜を通して拡散する薬剤調合物の成分に不浸透、（２）内部ライ ナーの場合にはヒートシール可能、および（３）生得的に、もしくはシリコンま たはフッ化炭素処理、またはシール非共存層による表面処理等の技術によって、 除去可能または剥離可能でなければならない。そのような特性を備えるフィルム の例は、Ｂｅｒｔｅｋ　４４１８剥離シールである。

装置のそれぞれの成分は、薬剤調合、皮膚を介する装置、およびラミネート技術 において既知の手法を用いて、形成および組立てられ得る。装置の形は、決定的 ではなく、予備形成された装置を直接組み立て、もしくはラミネート複合物の大 きなシートから打ち抜き、切断または他の方法で、形成され得る。

以下の例は、本発明をさらに例証する。これらの例は、本発明をどの様な方法に おいても制限することを意とするものではない。

Ｋ血五 Ｌ１匹上 シリコン接着剤を、Ｄｏｔ　Ｃｏｒｎｉｎｇ３５５薬用接着剤とＤｏｔ　Ｃｏｒ ｎｉｎｇ３６０薬用流体（１０，ＱＯＯｃｐｓ）を混合して調製し、２０％（ｗ ｔ／ｖｔ）薬用流体を含有する最終接着剤として提供する。接着剤／薬用流体混 合物を、ｌｏｍｉｌギャップキャスティングナイフを使用して、Ａｋｒｏｓｉｌ 　Ｂｉｏｒｅｌｅａｓｅリリースライナーに塗布する。そして、接着溶剤を、８ ０°Ｃで１５分間、蒸発させて、厚さ０゜００２５インチの最終乾燥接着コーテ ィングを提供する。次に剥離性ヒートシールディスク（Ｂｅｒｔｅｋ　４４１８ ）を、直径１．３７５インチの円状ディスクへと型切断する。該円状ディスクを 、剥離性ヒートシール表面を外回きにして、上記の接着剤をコートしたリリース ライナーの接着剤表面に置く。次に厚さｏ、　ｏｏｚインチのミクロ多孔膜（３ Ｍ、　ＭＳＰ−６１５８８）を上記の接着剤／リリースライナー／剥離性ディス ク構造の全表面にラミネートして、膜／剥離性ディスク／接着剤／リリースライ ナーのラミネー１−　（ＬＬ）を形成する。

支持フィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ　１０１２）は、表面積５ｃｍ２、容積０． ４ＣＣの円形カップを提供するために圧力形成される。

ゲル状のカルシ）　ＩＪオール／強化剤貯蔵部の調合物を、十分な量のカルジト リオールとＫｌｕｃｅｌ　ＨＦ９を６７．５％／２１．７５％／７．５％／３． ２５％（体積パーセント）のエタノール／水／グリセリン／ラウリル酸メチル混 合物と混合して、調製し、カルジトリオール濃度１１００ｕ／ｍｌ、ｉ、ｓ％Ｋ ｌｕｃｅｌ　Ｈ１’＠ゲルを提供する。

カルジトリオールシステムを組み立てるために、ゲル状のカルジトリオール調合 物０．４ｍｌを、膜の下側に位置する剥離性ディスクの正確な中心と一致する、 Ｌ１ラミネートのミクロ多孔膜表面に、ピペットで滴下する。次に支持フィルム を、支持フィルムの上に予め形成されたカップが薬剤／強化剤ゲルの上に位置す るように、Ｌ１ラミネート全体にかぶせる。

その後、支持フィルムを、０．０７８フインチ幅のヒートシール領域を持つ、直 径０．９９３４インチの円状ヒートシール型を使用し、３２０°Ｃ１３０ＰＳＩ 圧で０．５秒間、Ｌ１ラミネートにヒートシールする。１回のヒートシールリン グ工程により、永続性ヒートシールが支持フィルムとミクロ多孔膜層の間に形成 される。同時に、ミクロ多孔膜と永続性シールに直接下接する剥離性ディスクと の間に剥離性シールが形成される。

その後、支持フィルムを、加熱盤により薬剤−強化剤貯蔵部の周囲の外部領域の ミクロ多孔膜に密着させる。最後に、２０　ｃｍ２（全表面積）のカルジトリオ ールシステムを、ヒートシールされた構造体から、スチール規定型を使用して、 型切断する。

シリコン接着剤とリリースライナーの間の剥離力は、膜と剥離性ディスクの間の 剥離性シールを壊すのに必要な力よりも大きい。そのため、リリースライナーが システムから剥される時、剥離性ディスクは、リリースライナーと一緒に取り除 かれ、５　ｃｎ＋２のミクロ多孔膜薬剤−強化剤搬送表面領域が露出し、また周 囲の接着剤パターンが形成される。インビトロの定常状態におけるカルジトリオ ール皮膚流量を、ＭｅｒｒｉｔｔとＣｏｏｐｅｒの方法（Ｊ、　Ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｉ：１６１．１９８４）を使用して測定し、１日１μ ｇ／ａｍ２とする。

Ｋ皿匹主 膜／剥離性ディスク／接着剤／リリースライナーのラミネート（Ｌｌ）を、Ａｋ ｒｏｓｉｌ　Ｂｉｏｒｅｌｅａｓｅリリースライナーの代わりに５ｃｏｔｃｈｐ ａｋ　１０２２リリースライナーを使用して、実施例１に記載のように調製する 。

ピンドロール−強化剤ゲル調合物を、十分な量のピンドロールＨＣＩとＫｌｕｃ ｅｌ　ＨＦ■を５０％／３９％／１０％／１％（体積パーセント）のエタノール ／水／グリセリン／グリセロールモノオレートから成る混合物で混合して調製し 、最終ピンドロール濃度６５ｍｇ／ｃｅ、１．５％（ｗｔ／ｗｔ）のＫｌｕｃｅ ｌレベルを持つゲルを提供する。

ピンドロール−強化剤ゲルを、Ｌｌラミネートの上にピペットで滴下しく０．４ ｍ１）、５ｃｏｔｃｈｐａｋ　１０１２支持フイルム（０，４ａＬカツプは予め 形成）を、ラミネート全体にわたって配置する。

その後、支持フィルムを、Ｌ１ラミネートにヒートシールし、最終システムを、 実施例１に記・載したように、型切断する。

リリースライナーをシステムから剥す時、接着剤とリリースライナーの間の剥離 力は、剥離性ディスクとミクロ多孔膜の間の剥離性シールを壊すのに必要な力よ りも大きい。従って、剥離性ディスクは、リリースライナーと共にシステムから 取り除かれ、周囲に接着部を形成し、また、薬剤−強化剤搬送表面領域が露出す る。インビトロの定常状態におけるシステムからのピンドロール皮膚流量は、Ｍ ｅｒｒｉｔｔとＣｏｏｐｅｒの上記の方法を使用して測定し、１時間３３μｇ／ ｃｎ＋２とする。

友立五工 Ｌ１ラミネートを、シリコン接着剤の代わりにポリイソブチレン（ＰＩＢ）接着 剤を、そしてＡｋｒｏｓｉｌ　Ｂｉｏｒｅｌｅａｓｅリリースライナーの代わり にＤａｕｂｅｒｔ　Ｃ−１５０リリースライナーを使用して、実施例１に記載の ように調製する。ニカルジピン−強化剤ゲル組成分を、十分な量のニカルジピン ＨＣＩとＫｌｕｃｅｌ　ＨＦ＠ヲ６Ｓ％／１０％／２０％１５％（体積パーセン ト）のエタノール／水／グリセリン／グリセロールモノオレート混合物と混合し て、調製し、ニカルジピン濃度１５０ｍｇ／ｃｃで１．５％（ｗｔ／ｗｔ）のＫ ｌｕｃｅルベルを持つ最終ゲルを提供する。次に、このニカルジピンの皮膚を介 する投与システムを、ニカルジピン−強化剤ゲル調合物を使用して実施例１に記 載されるように調製する。

前出の実施例のように、ＰｒＢ接着剤とリリースライナーの間の剥離力は、ミク ロ多孔膜と剥離性ディスクの間の剥離性シールを壊すのに必要な力よりも大きい 。従って、リリースライナーがシステムから剥される時、剥離性ディスクは剥離 ライナーと共に取り除かれ、同時に、周囲の接着剤パターンを形成する。ニカル ジピンシステムからのインビトロの皮膚流量を、上記の方法を使用して測定し、 １時間１５μｇ／ａｍ２とする。

寒ｍ先 Ｌ１ラミネートを、シリコン接着剤の代わりに３Ｍ＃９３０８８薬用グレードの アクリル性接着剤を、そしてＡｋｒｏｓｉｌ　Ｂｉｏｒｅｌｅａｓｅリリースラ イナーの代わりにケイ素化リリースライナーを使用して実施例１に記載のように 調製する。

ミクロ多孔膜をラミネートする前に、ナイロン糸の付いた縫針を使用して、ディ スクを下側のリリースライナーに縫いつける。ナイロン糸の付いた針を、周辺縁 から０．０４６９インチの距離のところで、ディスクから下接する接着剤とリリ ースライナーを通して突き刺す。この操作を、逆の言回に繰り返す。先ずリリー スライナーに、次にディスクに最初の針目から０．１８７５インチ離して、ディ スクの縁からは、１１１１１１の距離を保ちながら針を突き刺す。ナイロン糸を 、強く引っばって、両端を、互いに結び、できるだけ表面近くに結節を形成する 。

この縫目は、ディスクとリリースライナーの間に物理的な結合を形成する。

次に、０．００２インチ厚のミクロ多孔膜（３ＭＭＳＰ−６１５８８）を、上記 の剥離性ディスク／接着剤／リリースライナー構造体の表面全体に積層し、膜／ 剥離性ディスク／接着剤／リリースライナーラミネートを形成する。この構造体 は、実施例１．２および３に記載のように、カルジトリオール、ピンドロール、 ニカルジピンの皮膚を介する投与システムを組み立てるために使われる。

Ｋ直匹旦 Ｌ１ラミネートを、リリースライナーへのディスクの物理的な結合が、ディスク をリリースライナーにステープルで留めることによって得られる点を除いて、実 施例４に記載のように調製される。ディスクを、０．３７５インチ長の金属ステ ーブルを使用して、ディスクの周辺縁から、０３０インチ離れた地点でリリース ライナーへ留める。次にカルジトリオール、ピンドロール、ニカルジピンの皮膚 を介する投与システムを、実施例１．２、および３に記載のように、調製する。

支血匠立 Ｌ１ラミネートを、物理的な結合がプラスチックレベットを使用して得られる点 を除いて、実施例４に記載のように調製する。このレベソトは、先ずディスク／ 接着剤／リリースライナーラミネートに、直径０．０２０インチの穴を打ち抜く ことによって形成する。この穴の中心は、ディスクの縁から０．０３０インチ後 退している。

次に、熱硬化性ポリマーを、この穴に突出させ、冷却により物理的な結合を形成 する。

次に、上記の実施例に記載されているように、このＬｌラミネートから皮膚を介 する構造体を調製する。

ＦＩＧ、　１ ＦＩＧ、　３ ＦＩＧ、　４ 国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．活性薬剤を個体の皮膚または粘膜に投与する装置であって、 （ａ）支持層； （ｂ）活性薬剤浸透性腹であって、核支持層および膜により、次の貯蔵部を限定 する膜； （ｃ）該２層の間に位置し、活性薬剤調合物を含有する貯蔵部であって、支持層 および膜より小さな周囲を有し、該周囲の外側に支持層および膜の一部を延長さ せている貯蔵部；（ｄ）第１剥離性活性薬剤調合物の不浸透性層であって、貯蔵 部と支持層および膜の外側に延長した部分との下側に位置する層； （ｅ）接着層であって、第１剥離性活性薬剤調合物不浸透性層と、該支持層およ び膜の外側に延長した部分との下側に位置し、これらを覆う層； （ｆ）第２剥離性活性薬剤調合物の不浸透性層であって、接着層の下側に位置し 、これを覆う層；（ｇ）永続性ヒートシールであって、支持層と膜の間の貯蔵部 の周囲に位置するヒートシール；および（ｈ）剥離性ヒートシールであって、腹 と下側に位置する第１剥離性活性薬剤調合物の不浸透性層との間にあり、半径が 永続性ヒートシールの半径よりも小さくなく、そしてここで該永続性および剥離 性ヒートシールが、活性薬剤調合物の成分が貯蔵部から接着層へ移動するのに対 する障壁を提供し、そして該第１および第２剥離性活性薬剤不浸透性層が、第２ 剥離層が装置から分離される時、剥離性ヒートシールが剥され、第１剥離層と接 着層の該層に下接した部分とがそれと一緒に取り除かれるように結合されている 、ラミネート複合体の装置。
2. ２．前記接着剤が、前記膜を通して皮膚または粘膜に浸透する調合物中の１つま たはそれ以上の成分と共存しない、請求項１に記載の装置。
3. ３．前記支持層が、前記調合物に不浸透である少なくとも１つの層および内部ヒ ートシール可能層のラミネート複合物である、請求項１に記載の装置。
4. ４．前記接着剤がアクリル接着剤であり、前記活性薬剤がピンドロール塩酸塩で あり、そして前記調合物が、エチルアルコールとグリセロールモノオレートを含 有する、請求項１に記載の装置。
5. ５．前記接着剤がアクリル接着剤であり、前記活性薬剤がニカルジピン塩酸塩で あり、また前記調合物が、エチルアルコールとグリセロールモノオレートを含有 する、請求項１に記載の装置。
6. ６．前記接着剤が、シリコン接着剤であり、前記活性薬剤がカルシトリオールで あり、また前記調合物が、エタノールとラウリル酸メチルと水とを含む、請求項 １に記載の装置。
7. ７．前記剥離性ヒートシールが、永続性ヒートシールと垂直方向に列をなして配 置される、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の装置。
8. ８．前記第１および第２剥離性活性薬剤不浸透層が永続性接着剤とともにまたは 物理的結合により結合される、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載 の装置。