JPH04506218A - 旋光性分離媒体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 旋光性分離媒体 本発明は、１９８９年９月１２日提出の出願１４０６゜１４１号の関連出願であ る。

本発明は、ガスクロマトグラフィーによる光学異性体または旋光性化合物、並び に他の異性体および非異性体化合物の分離に使用する組成物に関し、より詳しく は毛細管ガスクロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離に関する。

使用する組成物は、シクロデキストリンの過メチル化ヒドロキシエーテルまたは ジアルキルトリフルオロアセチルエーテルのような、シクロデキストリンのエー テル誘導体の媒体である。

旋光性分子の構造は、一般にその生物学的および医薬的活性および効果を決定す る。旋光性分子の鏡像異性体の一方は活性で、他方は不活性あるいは毒性である ことさえある。したがって、異なった鏡像異性体を互いから分離し、遊離した鏡 像異性体を純粋な形で得られることが不可欠である。遊離した鏡像異性体は、と りわけ医薬、殺虫剤、および／または除草剤工業に使用される。

鏡像異性体を分離する″″′５″従来０方法番よ・平光性固定相を使用するガス クロマトグラフィーによるものである。

旋光性固定相は旋光性分析物と迅速に、可逆的にジアステレオマー会合複合体を 形成する。壁被覆した毛細管用の効果的な旋光性固定相は幾つかの特性を有して いるべきである。それらの固定相は高温でも粘性が高く、適切な表面張力を有し 、毛細管壁を完全に濡らす必要がある。それらの固定相は、妥当な旋光性選択性 を与えるための、水素結合、分散、双極子−双極子および立体相互作用などの各 種の相互作用により、旋光性分析物と迅速に、可逆的にジアステレオマー会合複 合体を形成する必要がある。他の望ましい特性には、高温安定性、高温における 非ラセミ化およびブリージングの程度が低いことが挙げられる。

ガスクロマトグラフィー用旋光性固定相に関する以前の研究の大部分はアミノ酸 、ペプチド、およびそれらの各種の誘導体を使用し゛ている。酒石酸、リンゴ酸 、マンデル酸および菊酸のような他の天然旋光性分子を旋光性固定相として使用 する努力もなされている。この分野における膨大な量の研究にも関わらず、広く 使用され、商業的にも成功したガスクロマトグラフィー用の旋光性固定相は、ド イツ連邦共和国のマシエリーーナーゲルから市販されているヒラジル−パルだけ であり、これは、シロキサン共重合体にＬ−バリン−第３−ブチルアミドを結合 させたものである。

これらの初期のアミノ酸系のガスクロマトグラフィー旋光性固定相には多くの制 限がある。第一に、これらの固定相は広く応用できそうにないことである。報告 された分離の大部分はラセミ性アミノ酸誘導体の分離である。重要なのは、これ らの初期の旋光性分離相を使用すると、ガスクロマトグラフィーに必要な高いカ ラム温度により、ラセミ化、分解および旋光性固定相のブリージングが起こるこ とである。ある程度成功したヒラジル−パルでも、２００℃をはるかに超える温 度における使用は推奨されていない。

また、旋光性固定相の鏡像異性選択性は、ガスクロマトグラフィーに必要な高温 で著しく低下する。

以前には、ガスクロマトグラフィー固定相としてアルファおよびベーターシクロ デキストリンを使用する多くの努力がなされている。以前のガスクロマトグラフ ィーおよび最近の液体クロマトグラフィーの研究から、シクロデキストリンはガ スクロマトグラフィー固定相として有望であることが明らかである。残念ながら 、シクロデキストリンガスクロマトグラフィー固定相は液体クロマトグラフィー の結合固定相はど成功していない。主として非旋光性溶質に対する重要な選択性 は得られているが、効率および再現性は好ましくない。シクロデキストリンは結 晶性固体であり、分離カラムに被覆する前に、他の溶剤に溶解または分散させる 必要がある。天然のシクロデキストリンおよびそれらの簡単な誘導体（ジメチル 、アセチル、等）は、高い融点または分解点を有する結晶性固体であるので、ガ スクロマトグラフィー固定相被覆物として直接使用するのが困難である。最近、 液体または低融点の無定型固体であり、したがって固体相液覆物として直接使用 できる、誘導体化したシクロデキストリンに関する報告がなされている。これら の以前の化合物はすべてシクロデキストリンの親油性誘導体である（例えば過ペ ンチルーベーターシクロデキストリン）。

シクロデキストリン（シャルジンガーデキストリンとも呼ばれる）は、アルファ １，４結合により互いに結合したグルコース残留物からなる環状オリゴ糖である ことが分かっている。６．７および８員環はそれぞれアルファー、ベーターおよ びガンマ−シクロデキストリンと呼ばれる。シクロデキストリンは、非還元性デ キストリンであり、リング構造が各種の化合物、通常は食品、医薬および化学分 野のための有機化合物を包含するための宿主として広く使用される点で、デンプ ンに由来する線状オリゴ糖とは異なった化学的および物理的特性を有する。

また、シクロデキストリンは、穀草または塊茎から得られる、およびそれらのア ミロースまたはアミロペクチン部分に由来する変性、または未変性デンプンでよ い、トウモロコシ、ジャガイモ、等の様々な植物のデンプンから製造されること も良く知られている。選択したデンプンを約３５重量％固体までの選択した濃度 の水性スラリーにし、それを通常、ゼラチン化により、または細菌性アルファー アミラーゼ酵素のような液化酵素により液化し、次いでトランスグリコシラーゼ （ＣＧＴ）酵素で処理してシクロデキストリンを形成する。

デンプンをＣＧＴ酵素で処理して形成される個々のアルファー、ベーター、ガン マ−シクロデキストリンの量は、選択したデンプン、選択したＣＧＴ酵素、およ び処理条件により異なる。製造すべき個々のシクロデキストリンを望ましい量で ＣＧＴ酵素転化するためのパラメータは、公知であり、文献に詳細に記載されて いる。

一般的に、液化デンプンのＤＥは約２０ＤＥ未満に維持し、デンプン固体濃度は 約３５重量％未満であり、転化は、ｐＨ約４．５〜８．５、常温から約７５℃の 温度で、一般的に約１０時間から７日間以上行う。転化に使用するＣＧＴ酵素の 量は、一般的であり、この分野では良く知られている。

ここで、シクロデキストリンの過メチル化ヒドロキシエーテルおよびシクロデキ ストリンのジアルキルトリフルオロアセチルエーテルのような、シクロデキスト リンのエーテル誘導体を使用して様々な光学異性体を分離できることが分かった 。分離される光学異性体には、旋光性のアルコール、ジオール、ポリオール、ア ミン、アミノアルコール、ハロ炭化水素、ケトン、ラクトン、アルファーハロカ ルボン酸エステル、炭水化物、エポキシド、グリシジル類似体、ハロエフィヒド リン、ニコチン化合物、ピラン、フラン、二環式化合物および複素環式化合物お よび他の様々な化合物がある。

シクロデキストリンの過メチル化ヒドロキシエーテルは、親水性であり、旋光性 固定相として使用されている従来のシクロデキストリン誘導体と比較してより極 性である。ジアルキルトリフルオロアセチル誘導体は中間の極性を有する。これ らのシクロデキストリンのエーテル誘導体のどちらも、疎水性シクロデキストリ ン誘導体よりも融解石英毛細管に対する被覆特性が優れている。より親水性の高 いシクロデキストリンの過メチル化ヒドロキシエーテルおよびジアルキルトリフ ルオロアセチル誘導体は、疎水性シクロデキストリン誘導体と比べて鏡像異性体 に対する選択性が異なっている。また、これらのエーテル誘導体はヒラジル−パ ルよりも高い温度で、ラセミ化を起こさずに使用できる。

シクロデキストリンのエーテル誘導体、すなわち過メチル化ヒドロキシシクロデ キストリンに関して、誘導体形成していないシクロデキストリン分子上の水酸基 に対するヒドロキシエーテル基の置換程度（ＤＳ）は、シクロデキストリン上に ある水酸基の約１０％〜約７５％である。例えば、アルファーシクロデキストリ ンでは、ヒドロキシエーテル基に対するＤＳは約２〜約１２であり、ベーターシ クロデキストリンでは約２〜約１４であり、ガンマ−シクロデキストリンでは約 ２〜約１６である。好ましくは、ＤＳは可能な場所の約２５〜約６０％であり、 より好ましくは約４０％である。エーテル側鎖によるシクロデキストリン水酸基 の置換程度は不規則で不均一であることが重要である。

シクロデキストリン上の残留水酸基およびシクロデキストリンのエーテル側鎖上 の水酸基に対するメチル基のＤＳは約９０％を超え、より好ましくは約９５％を 超える。シクロデキストリンのヒドロキシエーテル上にある水酸基がすべてメチ ル化されているのが理想的であるが、これは達成が困難であることがある。

シクロデキストリンの過メチル化ヒドロキシエーテルは、通常の方法により、個 々のシクロデキストリンまたはアルファー、ベーターおよび／またはガンマ−シ クロデキストリンの混合物から出発して製造する。しかし、単一のシクロデキス トリンだけ、すなわちアルファー、ベーター、あるいはガンマ−シクロデキスト リンのいずれかだけを使用するのが好ましい。アルファー、ベーター、およびガ ンマ−シクロデキストリンの分離および／または精製は、誘導体形成工程の前、 後、あるいはどの段階で行ってもよい。

シクロデキストリンのヒドロキシエーテルの製造およびそれに続くメチル化は通 常の方法により達成される。過メチル化ヒドロキシエーテルシクロデキストリン 誘導体を形成するための反応順序としては、最初にヒドロキシエーテルを製造し 、次いでそれをメチル化する。

誘導体化していないシクロデキストリンをエーテル化するには、シクロデキスト リンをエポキシドと反応させるのが有利である。好適なエポキシドには、エチレ ンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、アミレンオキシド、グリ シドール（ヒドロキシプロピレンオキシド）、ブタジェンオキシド、グリシジル メチルエーテル、グリシジルイソプロピルエーテル、アルキルグリシジルエーテ ル、スチレンオキシド、およびｔ−ブチルグリシジルエーテルがある。好ましく は、エポキシドを、プロピレンオキシド、グリシジルメチルエーテル、グリシジ ルイソプロピルエーテル、アルキルグリシジルエーテル、ｔ−ブチルグリシジル エーテルおよびスチレンオキシドからなる群より選択する。良好な結果は、プロ ピレンオキシド、グリシジルメチルエーテル、およびグリシジルイソプロピルエ ーテルからなる群より選択したエポキシドで得られている。

公知のように、シクロデキストリンと上記のエポキシドとめ反応により、側鎖上 の隣接する炭素原子に２個の水酸基を有するシクロデキストリンのエーテルが形 成される。

そのようなシクロデキストリンのヒドロキシエーテルはシクロデキストリンのジ ヒドロキシアルキルエーテルと呼ばれることがある。

本発明に使用する好ましいシクロデキストリンの過メチル化エーテル誘導体には 、ヒドロキシプロピル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化メチルエー テルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化イソプロピルエーテルシ多ロデ キストリン、ヒドロキシプロピル化ビニルエーテルシクロデキストリン、ヒドロ キシプロピル化ｔ−ブチルエーテルシクロデキストリン、およびヒドロキシエチ ル化フェニルシクロデキストリンがある。良好な結果は、ヒドロキシプロピル化 シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化メチルエーテルシクロデキストリン 、およびヒドロキシプロピル化イソプロピルエーテルシクロデキストリンで得ら れている。

シクロデキストリンのエーテル誘導体、すなわちジアルキルトリフルオロアセチ ルシクロデキストリンに関して、誘導体形成していないシクロデキストリン分子 上の、工〒チル化誘導体を形成するための水酸基の水素に対するアルキル基の置 換程度（ＤＳ）は、シクロデキストリン上にある水素の約２０％〜約８０％であ る。例えば、アルファーシクロデキストリンでは、アルキル基に対するＤＳは約 １〜約１５であり、ベーター゛シクロデキストリンでは約１〜約１６であり、ガ ンマ−シクロデキストリンでは約１〜約１８である。好ましくは、ＤＳは可能な 場所の約４０〜約７０％であり、より好ましくは約６５％である。一般的に、ア ルキル基は２および６炭素上の水素に置き換わる。エーテル側鎖によるシクロデ キストリン水酸基の置換程度は不規則で不均一であることが重要である。

シクロデキストリン上の残留水酸基の水素に対するトリフルオロアセチル基のＤ Ｓは約９０％を超え、より好ましくは約９５％を超える。

シクロデキストリンのジアルキルトリフルオロアセチルエーテルは、通常の方法 により、個々のシクロデキストリンまたはアルファー、ベーターおよび／または ガンマ−シクロデキストリンの混合物から出発して製造する。しかし、単一のシ クロデキストリンだけ、すなわちアルファー、ベーター、あるいはガンマ−シク ロデキストリンのいずれかだけを使用するのが好ましい。アルファー、ベーター 、およびガンマ−シクロデキストリンの分離および／または精製は、誘導体形成 工程の前、後、あるいはどの段階で行ってもよい。シクロデキストリンのエーテ ルの製造およびそれに続くエステル化は通常の方法により達成される。シクロデ キストリン誘導体を形成するための反応順序としては、最初にエーテル誘導体を 製造し、次いでそれをエステル化する。

シクロデキストリンのジアルキル化エーテル誘導体を製造するには、シクロデキ ストリンを先ずハロゲン化アルキルと反応させてエーテル誘導体を形成するのが 有利である。

好適なハロゲン化アルキルには、塩素化、臭素化、ヨウ素化またはフッ素化した 、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタンま、たはへキサンのようなアル カンがある。アルカンは直鎖でも枝別れ鎖でもよい。好ましくは、ハロゲン化ア ルキルを、臭化ｎ−プロピル、塩化ｎ−プロピル、塩化ｎ−ブチル、臭化ｎ−ブ チル、臭化ｎ−ペンチルおよび塩化ｎ−ペンチルからなる群より選択する。最良 の結果は、臭化ｎ−ペンチルで得られている。

シクロデキストリンのエーテル誘導体をエステル化するには、無水フッ素化物を 使用するのが有利である。無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロブタン酸、 または無水トリフルオロプロパン酸を使用するのがより好ましい。最も好ましく は、無水トリフルオロ酢酸を使用する。

本発明に使用するシクロデキストリンの好ましいシアルキルトリフルオロ酢酸エ ーテル誘導体としては、ジベンチルトリフルオロ酢酸エーテルシクロデキストリ ン、ジペンチルトリフルオロブタン酸エーテルシクロデキストリン、およびジペ ンチルトリフルオロプロパン酸エーテルシクロデキストリンがある。

ガスクロマトグラフィーは通常の方法で行う。

ガスクロマトグラフィー操作を行う際は、融解石英毛細管を使用するのが好まし い。融解石英は、従来のガラス毛細管よりもはるかにたわみ性があり、実用的で 、取扱い易い。

本発明のシクロデキストリンのエーテル誘導体は、室温で液体であり、非活性化 していない融解石英毛細管の被覆に使用できる。これらの誘導体は不揮発性で、 酸素が無い状態では、約３００℃までの温度で熱的に安定している。

また、ガスクロマトグラフィーは、本発明のシクロデキストリンのエーテル誘導 体を、ポリシロキサンまたはポリエチレングリコールのようなキャリヤーを使用 し、充填したカラム中に施すことにより実行することもできる。本発明のシクロ デキストリンエーテル誘導体とキャリヤーとの混合およびその混合物をカラムに 施す作業は通常の方法で行うことができる。

充填カラム中の固体保持体は、ケイソウ土、テフロン粉末、または微細ガラスピ ーズのような好適な保持体でよい。

固体保持体の種類、サイズおよび形状は、分離する分子および望ましい流量に応 じて選択する。使用する固体保持体の決定は、一般的であり、当業者には良く知 られている。

あまり一般的ではないが、同様に誘導体化したアルファー、ベーター、およびガ ンマ−シクロデキストリンの間で、鏡像異性体選択性の逆転が起こることがある 。溶離順序の逆転が、アルファーとベーターシクロデキストリンとの間で、およ びベーターとガンマ−シクロデキストリンとの間で観察されている。

本発明の詳細および長所を下記の実施例により説明する。

実施例１ この実施例は、本発明のシクロデキストリンの過メチル化したヒドロキシプロピ ル化エーテル誘導体の製造を説明する。

シクロデキストリンの過メチル化したヒドロキシプロピルエーテル誘導体は２工 程で製造した。先ず、プロピレンオキシド、水素化ナトリウムおよび所望のシク ロデキストリン（アルファー、ベーター、またはガンマ−のいずれか）をジメチ ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に６０℃で溶解し、攪拌しながら１時間反応させた 。１５時間かけて室温に冷却した後、この混合物をさらに水浴中で冷却した。過 剰のヨウ化メチルを滴下して加えた。２４時間後、反応は完了した。

実施例２ この実施例は本発明のシクロデキストリンのジアルキルトリフルオロアセチルエ ーテル誘導体の製造を説明する。

ここで使用するアルカンはペンタンである。

３．０ｇの乾燥したシクロデキストリンおよび過剰の１−プロモーペンタンを３ ０１のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加えた。反応は６０℃で６時間行っ た。次いで、反応混合物に水を加え、ワックス状の沈殿物を得た。この粗生成物 をクロロホルム（ＣＨＣ１３）に溶解し、その溶液を水で洗浄した。ＣＨＣｌ３ を減圧除去し、生成物を精製せずに次の反応に使用した。

上記の物質および過剰の無水トリフルオロ酢酸を３０１１のテトラヒドロフラン （ＴＨＦ）に加えた。この混合物を２時間沸騰させ、次いで氷の上に注ぎ生成物 を析出させた。

この析出物を氷水で洗浄し、ＣＨＣｌ３に溶解した。このＣＨＣ１３溶液を５％ 炭酸水素ナトリウム（Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　）水溶液で３回、水で３回抽出した。

ＣＨＣｌ３層を集め、無水硫酸ナトリウムで除湿した。ＣＨＣｌ３を真空デシケ ータ−中で蒸発させ、最終的な粘性の液を真空中で一晩乾燥させ、最終生成物の ジペンチルトリフルオロアセチルエーテルシクロデキストリン誘導体を得た。

実施例３ この実施例は、上記実施例１で製造した媒体を使用する、光学異性体の分離を説 明する。光学異性体は、それらの揮発性を低下させてガスクロマトグラフィー処 理における分割性を改良するために、誘導体化した。

融解石英毛細管（内径０．　２５ｍｍ）はアルテ、ツクまたはスベルコから得た 。これらの毛細管を、固定法により、本発明のシクロデキストリン誘導体で被覆 した。

未処理の１０ｍ毛細管カラムを３６℃の水浴中に置いた。

本発明のシクロデキストリン誘導体の０．２％ｗ／ｖエーテル溶液を毛細管に満 たした。毛細管の一端を封じ、他端を真空ラインに接続した。１０ｍカラムを被 覆するのに約４時間かかった。カラムの効率は、１００℃で、ｎ−炭化水素Ｃ１ １およびＣｌ２）を試験溶質として使用して試験した。カラムメートルあたり≧ ３６００プレートを製造したカラムだけを使用した。

分割すべきアミンとアルコールのラセミ混合物を、無水トリフルオロ酢酸、無水 酢酸または無水クロロ酢酸で誘導体化した。ヒドロキシルおよび／またはアミン 官能性を含む他の化合物も誘導体化した。薬品はすべてアルドリッチケミカル社 、シグマ　ケミカル社またはフル力　ケミカル社から入手した。それぞれの場合 、約１．０μｌ１ｇのラセミ性分析物を０．５１の塩化メチレンに溶解し、２０ ０μｍの所望の無水物を加えた。約５〜３０分間反応させた後、乾燥窒素をこの 溶液に吹き込んで過剰の試薬を除去した。

溶液残留物を０．　５ｍｌのエーテルまたはメタノールに溶解してクロマトグラ フィー分析した。分割すべき糖のラセミ性混合物は、溶剤としてテトラヒドロフ ランを使用した以外は、上記の方法によりトリフルオロアセチル化した。また、 この反応は比較的遅く、無水トリフルオロ酢酸は揮発性なので、７分間隔で無水 トリフルオロ酢酸を３回加えた。

すべての分離に、ヒユーレット　バラカード（５７１０Ａ）およびパリアン（３ ７００）クロマトグラフを使用した。分割注入およびフレームイオン化検出を使 用した。注入および検出器ポート温度は２００℃で、キャリヤーガスとして窒素 を使用した。ガス速度は約１０〜１５ｃｍ＋／ｓｅｃであった。すべてのカラム およびすべてのカラム温度で１００／１の分割比を使用した。注入体積は０．５ μｌであった。

下記の表に関して、分離ファクターαは、溶離したピーク間の分離の尺度である 。ピーク間の分離が大きいほど、αは大きい。数学的に、αは、比較する２つの ピークの補正した保持時間の比として定義される。すなわち、α−ｔ’　／ｌ’ 　−（ｔ　−ｔ　）／（ｔｌ−ｔｏ）ここで、ｔｏ−補正した保持時間、を−補 正していない時間、およびｔｏ−ｍ保持されていない化合物の保持時間である。

従来、最も長く保持されたピーク時間ｔ２を分子に入れるので、αは１より大き くなる。１のα値は分離されていないことを意味する（ピークが共に溶離する） 。

表ＩＡ、ＩＢおよびＩＣは、シクロデキストリンのエーテル誘導体として過メチ ル化ヒドロキシプロピルエーテルシクロデキストリン（ＰＨＣＤ）を使用して得 た分離結果を示す。表ＩＡ、ＩＢおよびＩＣは、それぞれアルファー、ベーター 、ガンマ−シクロデキストリンを使用して得た結果を示す。この過メチル化ヒド ロキシプロピルエーテルシクロデキストリンは上記の実施例１により調製した。

表１ａ　アルファーシクロデキストリン（ヒドロキシプロピルによるＤＳ−平均 的７．２〜１２の範囲） カラム　溶離順序 ″　構造　化合物　長さ　温度　Ｒα　（！められる場合）アミン １ｌＤ−形のみを示す アミノアルコール 二環式化合物 表１ｂ　ベーターシクロデキストリン （ヒドロキシプロピルによるＤＳ−ｗ平均約８．２〜１４の範囲） カラム　溶離順序 構造　化合物　長さ　温度　Ｒα　（！められる４帥アミノアルコール アミン ニコチン化合物 ラクトン ブチロラクトン 糖 ｃｓ６ 二環式化合物 表１ｃ　ガンマ−シクロデキストリン （ヒドロキシプロピルによるＤＳ−平均的９．２〜１６の範囲） カラム　溶離順序 構造　化合物　長さ　温度　Ｒα　（！メラれる堝幻実施例４ この実施例は、上記の実施例１て調製したシクロデキストリンの過メチル化ヒド ロキシプロピルエーテル誘導体の媒体を使用する、誘導体化していない光学異性 体の分離を説明する。

毛細管、ガスクロマトグラフ、およびαの決定は、上記の実施例３に記載したと おりである。

表ＩＩａ、、Ｉｌｂ、およびｌｉｅは、それぞれアルファー、へ−ター、ガンマ −シクロデキストリンを使用して得た結果゛を示す。

表１１ａ　アルファーシクロデキストリン（ヒドロキシプロピルによるＤＳ＝平 均約７．２〜１２の範囲） カラム　溶離順序 構造　化合物　長　温度　α　（認められる場合）二環式化合物 フランおよびピラン誘導体 １．０８ 表１１ｂ　ベーターシクロデキストリン（ヒドロキシプロピルによるＤＳ−平均 的８．２〜１４の範囲） カラム　溶離順序 構造　化合物　長　温度　α　（認めうｎル贋合）２−ア；ノー４〜メチル−１ −３０’　１１１　−ブタノール ニコチン化合物 フランおよびピラン誘導体 １．０２ エポキシドおよびグリシジル同族体 ぐン〉＼、７／へ、７／＾＼７　１．２−エポキシオクタン　２０　５０　１． ０１　−只し二ン＾ｖ”−’＼１．炉２　１，２−エポキシ〜７−オクテン　２ ０　５０　Ｌ、０２　−．３し／′＼／　グリンノルメチルエーテル　２０　４ ５　１．０４　−／二５７／＼。／全ト　アリルグリンノルエーテル　２０　４ ５　１．０５　−二環式化合物 表１ｉｅ　ガンマ　シクロデキストリン（ヒドロキシプロピルによるＤＳ−平均 約９．２〜１６の範囲） 構造　化合物　長　温度　α　（２められる場合）実施例５ この実施例は、上記の実施例２で調製したシクロデキストリンのジベンチルトリ フルオロアセチルエーテル誘導体の媒体を使用する、鏡像異性体の分離を説明す る。

表ＩＩ＋は、シクロデキストリンのエーテル誘導体としてジペンチルトリフルオ ロアセチルエーテルシクロデキストリン（ＤＰ−ＴＦＡ−ＣＤ）を使用して得た 分離結果を示す。

最初に溶離する鏡像異性体の容量因子には、ｋ−に’　／ｋ” でめられ、ここでに′−溶離した溶質の保持時間、およびｋ”−保持されていな い化合物の保持時間である。

表中の「固定相」に関する欄は、エーテル誘導体にどのシクロデキストリンを使 用したかを示す。ｒＡＪは、エーテル誘導体がジペンチルトリフルオロアセチル アルファシクロデキストリンであったことを示し、ｒＢＪはそれがジペンチルト リフルオロアセチルベータシクロデキストリンであったことを示し、ｒＧＪはそ れがジペンチルトリフルオロアセチルガンマシクロデキストリンであったことを 示す。

毛細管、ガスクロマトグラフ、およびαの決定は、上記の実施例３に記載したと おりである。

表　ＩＩ＋ ジペンチル　トリフルオロアセチル　エーテル　シクロデキストリン構　造　化 合物　（’Ｃ）　ｋ　α　固定相アルコール、ジオールおよびポリオール４０　 ０．８２　１．１６　Ｇ ４０　ｇ、３９　１．２８　Ｇ ７０　４．７９　１．２１　Ｇ １１０　４．３３　１．１４　Ｂ アミン ０　ペンチルエステル ブチルエステル”　Ｌ２．５　Ｌ、０５８０　４４９　１．２９　Ｇ １１０　１１．８０　１．２４　Ｇ Ｂ、３７　１．０５ ｒ １１０　１４．７　１．２５　Ｇ １５．１　１．０７ ｒ ハロゲン化炭化水素 ３０　７．６４　１．０５　Ｇ ３０　２．４４　１．０９　Ｇ ８０　８．５７　１．Ｌ３　Ｇ ６０　１３．８　１．７９　Ｇ ５０　１１．５７　１．１８　Ｇ エポキシド、グリシジル同族体およびＩ＼ロエビヒドリンｗ（。Ｈ２）、。、３ 　１．２−エポキシドデカン　９０　１０１１１　１．０２　Ａ、と−一、−（ ｃ、（２）１、。１４３　１，２−エポキシテトラデカン　１００　１２５　１ ．０２　Ａ△−−２１Δ　±−１，３−ブタジエンジエボ亭シＦ　１１０　３． ９３　１．１１　Ｇムシ−８グリシドール　８０　４．２９　１．０６　Ｇｔ− ３７／＼。／　グリシジルメチルエーテル　４０　３．３３　Ｌ、０４　Ｂ４５ 　５．８９　１．１６　Ｇ ４５　Ｌｏ、５　１．０４　Ｇ ｔｌ＼。／ゝ＼／″＼　ｎ−プチルグジンジルエーテル　５０　ＬＬ、８　Ｌ、 ０２　Ｂ（２５，３Ｓ）および（２Ｒ，３Ｒ）　１００　１３．８　１．０８　 Ｇ１−１２ハ＼ｃｌ　エビブロモヒドリン　６０　４．８２−１．２０　Ｇ１乙 −＼／′＼Ｂｒ　エビブロモヒドリン　８０　４．８２　１．２０　Ｇフランお よびビラン誘導体 ３−ヒトａキシ−テトラ−ヒドロビラン　５０　７．１４　１．１８　Ｇニコチ ン化合物 ６．３２　１．０９ その他 ７０　４．１３　１０８　Ｇ １１０　２．４７　１４３　Ｇ １００　１．７１　１．０８　Ｇ １　一つ以上の旋光中心を含む化合物 実施例に の実施例は、上記の実施例２で調製したジベンチルトリフルオロアセチルエーテ ルシクロデキストリンを使用する、同族体のラセミ性アミン、ジオール、および α−ハロカルボン酸エステルの保持および選択性結果を示す。これらの結果を下 記の表ＩＶに示す。

毛細管、ガスクロマトグラフ、およびαの決定は、上記の実施例３に記載したと おりである。

容量因子および使用した基本シクロデキストリンの種類は上記実施例４に記載す るのと同様である。

表　ｖｌ 構　造　化合物　（’Ｃ）　ｋ　α　固定相ｓｒ　ｓｏ　６．７１　Ｌ、５７　 Ｇ ８ｒ 実絶倒７ エーテル側鎖の立体化学が分離に影響するか否かを試験した。

３種類の異なった媒体、過メチル−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル−ベーターシク ロデキストリン、過メチル−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル−ベーターシクロデキ ストリン、および過メチル−（ラセミ性）−ヒドロキシプロピル−ベーターシク ロデキストリンを調製した。

３個の同等のカラムをこれらの物質で被覆し、一連の試験を行った。３個のカラ ムはどれも実質的に同等の分離を行った。

無論、ここに説明のために記載した好ましい実施形態の変形および修正はすべて 本発明の精神および範囲から逸れるものではない。

手続補正書 １、　事件の表示 平成０２年特許願　第５１４．４９７号′２、　発明の名称 旋光性分離媒体 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４　代理人 住　所　東京都港区六本木５−２−１　はうらいやビル７Ｉ１１５、　補正命令 の日付 ケレ ６、補正の対象 出願翻訳文の「明細書」および「請求の範囲」の欄７、補正の内容 ｌ）明細書の第５３頁第１４行のあとに以下の文章を挿入する。

［以下、本発明の実施態様を項に分けて記載する。

１、ガスクロマトグラフィーカラム中で光学異性体を分離するための組成物であ って、該組成物がシクロデキストリンのエーテル誘導体であることを特徴とする 組成物。

２、前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンの過メチ ル化ヒト占キシエーテルであり、そのシクロデキストリンの水酸基の約１０％〜 約７５％がヒドロキシエーテル側鎖で置換されており、シクロデキストリンのヒ ドロキシエーテルの水酸基の実質的にすべてがメチル基で置換されていることを 特徴とする実施態様１記載の組成物。

３、前記シクロデキストリンがベーターシクロデキストリンであることを特徴と する実施態様１記載の組成物。

４、前記シクロデキストリンがガンマ−シクロデキストリンであることを特徴と する実施態様１記載の組成物。

５、前記シクロデキストリンがアルファーシク口デキストリンであることを特徴 とする実施態様１記載の組成物。

６．前記シクロデキストリンのヒドロキシエーテルが、ヒドロキシプロピル化シ クロデキストリン、ヒドロキシプロピル化メチルエーテルシクロデキストリン、 ヒドロキシプロピル化イソプロピルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシプ ロピル化ビニルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化ｔ−ブチル エーテルシクロデキストリン、およびヒドロキシエチル化フェニルシクロデキス トリンからなる群より選択されることを特徴とする実施態様１記載の組成物。

７、前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンのシアル キルトリフルオロエステルエーテルであり、そのシクロデキストリンの水酸基の 水素の約２０％〜約８０％がアルキル側鎖で置換されており、シクロデキストリ ンのアルキル化エーテルの残留水酸基の水素の少なくとも約９０％がフッ素化エ ステル基で置換されていることを特徴とする実施態様１記載の組成物。

８、前記フッ素化エステル基が、三フッ素化アセチル、三フッ素ブチリル、およ び三フッ素化プロパノイルからなる群より選択されることを特徴とする実施態様 ７記載の組成物。

９、前記アルキル基がペンタンであることを特徴とする実施態様８記載の組成物 。

１０、前記シクロデキストリンがガンマ−シクロデキストリンであることを特徴 とする実施態様８記載の組成物。

１１、前記シクロデキストリンがベーターシクロデキストリンであることを特徴 とする実施態様８記載の組成物。

１２、前記シクロデキストリンがアルファーシクロデキストリンであることを特 徴とする実施態様８記載の組成物。

１３、ａ）シクロデキストリンをエポキシドでエーテル化し、シクロデキストリ ン上の水酸基の約１０％〜約７５％がエポキシドで置換されているシクロデキス トリンのヒドロキシエーテルを形成すること、およびｂ）シクロデキストリンの ヒドロキシエーテル上の水酸基の実質的にすべてを過メチル化することからなる 方法により製造された組成物。

１４、前記シクロデキストリンが、アルファー、ベーター、およびガンマ−シク ロデキストリンからなる群より選択されることを特徴とする実施態様１３記載の 組成物。

１５、前記エポキシドが、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオ キシド、アミレンオキシド、グリシドール（ヒドロキシプロピレンオキシド）、 ブタジェンオキシド、グリシジルメチルエーテル、グリシジルイソプロピルエー テル、アルキルグリシジルエーテル、スチレンオキシド、およびｔ−ブチルグリ シジルエーテルからなる群より選択されることを特徴とする実施態様１３記載の 組成物。

１６、ａ）シクロデキストリンをハロゲン化アルキルでエーテル化し、シクロデ キストリンの水酸基の水素の約２０％〜約８０％がハロゲン化アルキルのアルキ ルで置換されているシクロデキストリンのエーテルを形成すること、および ｂ）シクロデキストリンのエーテル誘導体の残留水酸基の水素の少なくとも約９ ０％をエステル化することからなる方法により製造された組成物。

１７、前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、ベーターシクロデ キストリン、およびガンマーシクロデキス°トリンからなる群より選択されるこ とを特徴とする実施態様１６記載の組成物。

１８、前記ハロゲン化アルキルが、臭化プロピル、塩化プロピル、塩化ブチル、 臭化ブチル、臭化ペンチルおよび塩化ペンチルからなる群より選択されることを 特徴とする実施態様１６記載の組成物。

１９、前記エステル化剤がフッ素化されており、無水トリフルオロ酢酸、無水ト リフルオロブタン酸、および無水トリフルオロプロパン酸からなる群より選択さ れることを特徴とする実施態様１６記載の組成物。

２０、ガスクロマトグラフィーにより化合物を分離する方法であって、 ａ）異なった構造を有する化合物の混合物を、シクロデキストリンのエーテル誘 導体を有するカラム中に通すこと、および ｂ）分離された個々の化合物を前記カラムから溶離させること を特徴とする方法。

２１、前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンの過メ チル化ヒドロキシエーテルであり、そのシクロデキストリンの水酸基の約１０％ 〜約７５％がヒドロキシエーテル側鎖で置換されており、シクロデキストリンの ヒドロキシエーテルの水酸基の実質的にすベてがメチル基で置換されていること を特徴とする実施態様２０記載の方法。

２２、前記シクロデキストリンがアルファーシクロデキストリン、ベーターシク ロデキストリンおよびガンマ−シクロデキストリンからなる群より選択されるこ とを特徴とする実施態様２１記載の方法。

２３、前詰シクロデキストリンのヒドロキシエーテルが、ヒドロキシプロピル化 シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化メチルエーテルシクロデキストリン 、ヒドロキシプロピル化イソプロピルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシ プロピル化ビニルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化ｔ−ブチ ルエーテルシクロデキストリン、およびヒドロキシエチル化フェニルシクロデキ ストリンからなる群より選択されることを特徴とする実施態様２１記載の方法。

２４、前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンのシア ルキルトリフルオロエステルエーテルであり、そのシクロデキストリンの水酸基 の水素の約２０％〜約８０％がアルキル側鎖で置換されており、シクロデキスト リンのアルキル化エーテルの残留水酸基の水素の少なくとも約９０％がフッ素化 エステル基で置換されていることを特徴とする実施態様２０記載の方法。

２５、前記シクロデキストリンのシアルキルトリフルオロエステルエーテルが、 シクロデキストリンのジペンチル三フッ素化酢酸エーテル、シクロデキストリン のジペンチル三フッ素化ブタン酸エーテル、およびシクロデキストリンのジベン チル三フッ素化プロパン酸エーテルからなる群より選択されることを特徴とする 実施態様２４記載の方法。

２６、前記シクロデキストリンがアルファーシクロデキストリン、ベーターシク ロデキストリンおよびガンマ−シクロデキストリンからなる群より選択されるこ とを特徴とする実施態様２４記載の方法。

２７、前記シクロデキストリンのエーテル誘導体をキャリヤーによりカラム中に 付けることを特徴とする実施態様２０記載の方法。

２８、前記キャリヤーがポリエチレングリコールまたはポリシロキサンであるこ とを特徴とする実施態様２７記載の方法。

２９、前記カラムが融解石英毛細管であり、シクロデキストリンのエーテル誘導 体がその毛細管上に固定相被覆として塗布されることを特徴とする実施態様２０ 記載の方法。」 ２）請求の範囲を別紙のとおり補正する。

請求の範囲 １、ガスクロマトグラフィーカラム中で光学異性体を分離するための組成物であ って、該組成物がシクロデキストリンのエーテル誘導体であることを特徴とする 組成物。

２、ａ）シクロデキストリンをエポキシドでエーテル化し、シクロデキストリン 上の水酸基の約１０％〜約７５％がエポキシドで置換されているシクロデキスト リンのヒドロキシエーテルを形成すること、および ｂ）シクロデキストリンのヒドロキシエーテル上の水酸基の実質的にすべてを過 メチル化すること からなる方法により製造された組成物。

３、ａ）シクロデキストリンをハロゲン化アルキルでエーテル化し、シクロデキ ストリンの水酸基の水素の約２０％〜約８０％がハロゲン化アルキルのアルキル で置換され′ているシクロデキストリンのエーテルを形成すること、および ｂ）シクロデキストリンのエーテル誘導体の残留水酸基の水素の少なくとも約９ ０％をエステル化すること からなる方法により製造された組成物。

生、ガスクロマトグラフィーにより化合物を分離する方法であって、 ａ）異なった構造を有する化合物の混合物を、シクロデキストリンのエーテル誘 導体を有するカラム中に通すこと、および ｂ）分離された個々の化合物を前記カラムから溶離させること を特徴とする方法。

国際調査報告

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．ガスクロマトグラフィーカラム中で光学異性体を分離するための組成物であ って、該組成物がシクロデキストリンのエーテル誘導体であることを特徴とする 組成物。
2. ２．前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンの過メチ ル化ヒドロキシエーテルであり、そのシクロデキストリンの水酸基の約１０％〜 約７５％がヒドロキシエーテル側鎖で置換されており、シクロデキストリンのヒ ドロキシエーテルの水酸基の実質的にすべてがメチル基で置換されていることを 特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．前記シクロデキストリンがベーターシクロデキストリンであることを特徴と する請求の範囲第１項記載の組成物。
4. ４．前記シクロデキストリンがガンマーシクロデキストリンであることを特徴と する請求の範囲第１項記載の組成物。
5. ５．前記シクロデキストリンがアルファーシクロデキストリンであることを特徴 とする請求の範囲第１項記載の組成物。
6. ６．前記シクロデキストリンのヒドロキシエーテルが、ヒドロキシプロピル化シ クロデキストリン、ヒドロキシプロピル化メチルエーテルシクロデキストリン、 ヒドロキシプロピル化イソプロピルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシプ ロピル化ビニルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化ｔ−ブチル エーテルシクロデキストリン、およびヒドロキシエチル化フェニルシクロデキス トリンからなる群より選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成 物。
7. ７．前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンのジアル キルトリフルオロエステルエーテルであり、そのシクロデキストリンの水酸基の 水素の約２０％〜約８０％がアルキル側鎖で置換されており、シクロデキストリ ンのアルキル化エーテルの残留水酸基の水素の少なくとも約９０％がフッ素化エ ステル基で置換されていることを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
8. ８．前記フッ素化エステル基が、三フッ素化アセチル、三フッ素ブチリル、およ び三フッ素化プロパノイルからなる群より選択されることを特徴とする請求の範 囲第７項記載の組成物。
9. ９．前記アルキル基がペンタンであることを特徴とする請求の範囲第８項記載の 組成物。
10. １０．前記シクロデキストリンがガンマーシクロデキストリンであることを特徴 とする請求の範囲第８項記載の組成物。
11. １１．前記シクロデキストリンがベーターシクロデキストリンであることを特徴 とする請求の範囲第８項記載の組成物。
12. １２．前記シクロデキストリンがアルファーシクロデキストリンであることを特 徴とする請求の範囲第８項記載の組成物。
13. １３．ａ）シクロデキストリンをエポキシドでエーテル化し、シクロデキストリ ン上の水酸基の約１０％〜約７５％がエポキシドで置換されているシクロデキス トリンのヒドロキシエーテルを形成すること、およびｂ）シクロデキストリンの ヒドロキシエーテル上の水酸基の実質的にすべてを過メチル化することからなる 方法により製造された組成物。
14. １４．前記シクロデキストリンが、アルファー、ベーター、およびガンマーシク ロデキストリンからなる群より選択されることを特徴とする請求の範囲第１３項 記載の組成物。
15. １５．前記エポキシドが、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオ キシド、アミレンオキシド、グリシドール（ヒドロキシプロピレンオキシド）、 ブクジエンオキシド、グリシジルメチルエーテル、グリシジルイソプロピルエー テル、アルキルグリシジルエーテル、スチレンオキシド、およびｔ−ブチルグリ シジルエーテルからなる群より選択されることを特徴とする請求の範囲第１３項 記載の組成物。
16. １６．ａ）シクロデキストリンをハロゲン化アルキルでエーテル化し、シクロデ キストリンの水酸基の水素の約２０％〜約８０％がハロゲン化アルキルのアルキ ルで置換されているシクロデキストリンのエーテルを形成すること、および ｂ）シクロデキストリンのエーテル誘導体の残留水酸基の水素の少なくとも約９ ０％をエステル化すること からなる方法により製造された組成物。
17. １７．前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、ベーターシクロデ キストリン、およびガンマーシクロデキストリンからなる群より選択されること を特徴とする請求の範囲第１６項記載の組成物。
18. １８．前記ハロゲン化アルキルが、臭化プロピル、塩化プロピル、塩化ブチル、 臭化ブチル、臭化ペンチルおよび塩化ペンチルからなる群より選択されることを 特徴とする請求の範囲第１６項記載の組成物。
19. １９．前記エステル化剤がフッ素化されており、無水トリフルオロ酢酸、無水ト リフルオロブタン酸、および無水トリフルオロプロパン酸からなる群より選択さ れることを特徴とする請求の範囲第１６項記載の組成物。
20. ２０．ガスクロマトグラフィーにより化合物を分離する方法であって、 ａ）異なった構造を有する化合物の混合物を、シクロデキストリンのエーテル誘 導体を有するカラム中に通すこと、および ｂ）分離された個々の化合物を前記カラムから溶離させること を特徴とする方法。
21. ２１．前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンの過メ チル化ヒドロキシエーテルであり、そのシクロデキストリンの水酸基の約１０％ 〜約７５％がヒドロキシエーテル側鎖で置換されており、シクロデキストリンの ヒドロキシエーテルの本酸基の実質的にすべてがメチル基で置換されていること を特徴とする請求の範囲第２０項記載の方法。
22. ２２．前記シクロデキストリンがアルファーシクロデキストリン、ベーターシク ロデキストリンおよびガンマーシクロデキストリンからなる群より選択されるこ とを特徴とする請求の範囲第２１項記載の方法。
23. ２３．前記シクロデキストリンのヒドロキシエーテルが、ヒドロキシプロピル化 シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化メチルエーテルシクロデキストリン 、ヒドロキシプロピル化イソプロピルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシ プロピル化ビニルエーテルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化ｔ−ブチ ルエーテルシクロデキストリン、およびヒドロキシエチル化フェニルシクロデキ ストリンからなる群より選択されることを特徴とする請求の範囲第２１項記載の 方法。
24. ２４．前記シクロデキストリンのエーテル誘導体が、シクロデキストリンのジア ルキルトリフルオロエステルエーテルであり、そのシクロデキストリンの水酸基 の水素の約２０％〜約８０％がアルキル側鎖で置換されており、シクロデキスト リンのアルキル化エーテルの残留水酸基の水素の少なくとも約９０％がフッ素化 エステル基で置換されていることを特徴とする請求の範囲第２０項記載の方法。
25. ２５．前記シクロデキストリンのジアルキルトリフルオロエステルエーテルが、 シクロデキストリンのジペンチル三フッ素化酢酸エーテル、シクロデキストリン のジペンチル三フッ素化ブタン酸エーテル、およびシクロデキストリンのジペン チル三フッ素化プロパン酸エーテルからなる群より選択されることを特徴とする 請求の範囲第２４項記載の方法。
26. ２６．前記シクロデキストリンがアルファーシクロデキストリン、ベーターシク ロデキストリンおよびガンマーシクロデキストリンからなる群より選択されるこ とを特徴とする請求の範囲第２４項記載の方法。
27. ２７．前記シクロデキストリンのエーテル誘導体をキャリヤーによりカラム中に 付けることを特徴とする請求の範囲第２０項記載の方法。
28. ２８．前記キャリヤーがポリエチレングリコールまたはポリシロキサンであるこ とを特徴とする請求の範囲第２７項記載の方法。
29. ２９．前記カラムが融解石英毛細管であり、シクロデキストリンのエーテル誘導 体がその毛細管上に固定相被覆として塗布されることを特徴とする請求の範囲第 ２０項記載の方法。