JPH04506808A - 転移状態擬態としてのジアミノグリコール類を含有するペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 転移状態擬態としてのジアミノグリコール類を含有するペプチド類 発明の背景 本発明は新規な化合物を提供する。更に詳しくは、本発明は新規なペプチド類似 体を提供する。本発明のペプチド類はレニン基質（アンギオテンシノーゲン）の １０．１１位に対応する新規な切断不能転移状態インサートとしてのジアミノ− グリコール基を含有スる。

これらのペプチド類はレニン阻害剤として、およびレトロウィルスのプロテアー ゼの阻害剤として有用である。レニン阻害剤はレニン依存性高血圧、うっ血性心 不全、レニン依存性高アルドステロン症および、他のレニン依存性心血管障害の 診断および制御に有用である。ＨＩＶ−１プロテアーゼのようなレトロウィルス のプロテアーゼの阻害剤は、ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）のようなレト ロウィルスにより引き起こされる疾病の治療に有用である。

レニンは、ウマ基質におけるそのＮ−末端配列が、例えば、エル・ティー・スケ ッグス（Ｌ、　Ｔ、　Ｓｋｅｇｇｓ）ら、ジャーナル・オン・エクスペリメンタ ル・メディスン（Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、）　、１０６．４３９（１９５ ７年）により見い出されるごとく：レニン である、その基質（アンギオテンシノーゲン）の特定のペプチド結合を特異的に 切断するペプチダーゼである。ヒトレニン基質は、最近、ディー・エイ・テラケ スブリー（Ｄ、　Ａ、　Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ）ら、バイオケミカル・アンド・ バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉ ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、）　、９９．１．３１１（１９８１）によ り発見されているごとく異なった配列を宵する。それは。

と表すことができ、前記式ＩＡに示す矢印（↓）より左側の配列を有する。

レニンはアンギオテンンノーゲンを分解してアンキオテンシンＩを生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシン■に変換される。多数のアンギオテンシン■変換 酵素阻害か高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニンの阻害 剤は高血圧の治療に有用である。

多数のレニン阻害ペプチドが開示されてきた。かくして、米国特許第４，４２４ ，２０７号；欧州公開出願４５，６６５号；１０４，０４１号および１５６，３ ２２号；および１９８６年２月３日付は出願の米国特許出願８２５．２５０号は 等配電子結合を有する１０゜〕１位にジペプチドを有するある種のペプチド類を 開示している。

レニン阻害剤であると言われる多くのスタチン誘導体が開示されている。例えば 、欧州公開出願７７．０２８号；８１，８７３号：１１４、９９３号；１５６， ３］、９号：および１５６，３２１号並びに米国特許第４．４７８．８２６号： 第４，４７０，９７１号；第４，４７９．９４．１号および第４．．４８５，０ ９９号参照。また、末端ジスルフィド環がレニン阻害ペプチド類で開示されてい る。例えば、米国特許第４，４７７．４４０号および第４，４７７．４４１号参 照。レニン基質の１０．１１位における芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国 特許第４．４７８．８２７号および第４，４５５，３０３号に開示されている。

Ｃ−末端アミド環が米国特許第４．４８５．０９９号並びに欧州公開出願１５６ ，３２０号および１５６，３１８号に開示されている。ある種のテトラペプチド 類が欧州公開出願１１１，２６６号および７７．０２７号に開示されている。ま た、欧州、公開出願１１８．２２３号は１０−１１ペプチド連鎖が１〜４個の原 子の炭素連鎖または炭素−窒素連鎖で置き換えられたある種のレニン阻害ペプチ ドアナログ類を開示している。さらに、ホラディ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）ら、「ヒ ドロキシエチレンおよびケトメチレンジペプチド等配電子体類の合成」、テトラ ヒト０７−レターズ（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、Ｖｏｌ、　 ２４、Ｎｏ、４１．４４０１〜４４０４頁、１９８３年は、前記米国特許第４． ２２４．２０７号に開示されている立体規制「ケトメチレン」および「ヒトオキ ７エチレン」ジペプチド等配電子官能基の調製方法において種々の中間体を開示 している。

また、公開欧州特許出願４５．１８１号および５３，０１７号はアンギオテンシ ン変換酵素類の阻害剤として有用なアミド誘導体類を開示している。

ある種のジペプチド類およびトリペプチド類は米国特許第４，５１４．３３２号 ；第４，５１０，０８５号、および第４．５４８．９２６号；および欧州公開出 願１２８，７６２号；１５２，２５５号；および１８１，１１０号に開示されて いる。ベブスクチン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）由来のレニン阻害剤類が米国特許第 ４，４８１，１９２号に開示されている。１０−１１位におけるレトロインベル ソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ）結合修飾が米国特許第４，５６０，５０５号並 びに欧州公開出願１２７゜２３４号および１２７，２３５号に開示されている。

１０−１１位における等配電子結合置換の誘導体類が欧州公開出願１４３，７４ ６号および１４４，２０９号；並びに１９８６年２月２７日付は出願の米国特許 出願８３３，９９３号に開示されている。１１−１２位および１２−１３位にお ける等配電子結合修飾が欧州公開出願１７９．３５２号に開示されている。２− 置換スタチンアナログ類を含有するある種のペプチドか欧州公開比軸１５７，４ ０９号に開示されている。３−アミノデオキシスタチンを含有するある種のペプ チド類が欧州公開出願１６１，５８８号に開示されている。１０−１１位に１− アミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体を有するある種のペプチド類が欧州公開 出願１７２，３４６号に開示されている。１０−１１位に１−アミノ−２−ヒド ロキシプロパン誘導体類を含有するある種のペプチドが欧州公開出願１７２，３ ４７号に開示されている。Ｎ−末端アミド環を有するある種のペプチドが１９８ ６年５月２７日付は出願の米国特許出願８４４．７１６号に開示されている。ジ ハロスタチンを有するある種のペプチドが１９８６年４月７日付は出願のＰＣＴ 出願０００．７１３号に開示されている。

欧州公開出願１５６，３２２号；　１１４，９９３号：およびＩＩ８゜２２３号 、並びに１９８５年１月１５日付は出願の米国特許出願第７９８、４５９号＋１ ９８６年２月３日付は出願の米国特許出願第８２５．２５０号、１９８６年２月 ２７日付は出願の米国特許出願８３３．９９３号；および１９８６年５月２７日 付は出願の米国特許出願８４４，７１６号はＣ−末端のヒドロキサム酸類または エステル類を開示している。

情報の開示 １９８６年７月３０日に公開された欧州特許出願１８９，２０３号および１９８ ７年７月２４日に公開された欧州特許出願２３０゜２６６号は高血圧治療用のレ ニン阻害剤として有用なＮ−ジヒドロキシアルキルペプチド誘導体類を開示して いる。それらは中間体化合物である（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−１−アミ／−２，３ −ジヒドロキシー４−ｔｅｒｔ−フトキシー力ルポニルアミノ−５−シクロへキ シルペンクンおよび最終化合物である（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−メチル ブチルカルボニルアミノ）　−２，３−ジヒドロキシ−４−アミノ−５−シクロ へキシルベンクンのＢ　ｏｃ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｈｉｓアミドを特異的に開示して いる。

１９８６年６月１８日に公開された欧州特許出願１８４，８５５号は高血圧治療 用レニンの阻害剤として有用な新規のヒドロキシカルボニル置換スタチンペプチ ド誘導体類を開示している。

ジヒドロキシエチレン等配電子としてのｉｏ、ｔｔ位における等配電子結合置換 からなる誘導体は１９８７年９月１１日に公開された（公開番号ＷＯ３７１０５ ３０２）国際特許出願、ｐ　ＣＴ／Ｕ　５８７１００２９１号に開示されている 。

１９８８年６月３０日に公開された（公開番号ＷＯ３８１０４４６４）国際特許 出願ＰＣＴ／ＵＳ８７１０３００７号は１０．１１位においてエポキシドまたは グリコール成分を有するレニン阻害ペプチドを開示している。ダーウェント・ア ブストラクツ（Ｄｅｒｖｉｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、アクセツションＮ ｏ、８９−１０１３９４号、８９−１０１３９５号および８９−１０１３９７号 は高血圧治療におけるレニン阻害剤として有用な転移状態インサートとしてのア ミノ、ジオールアルキル成分を有する化合物を開示している。

発明の概要 本発明は、特に、式ｘｒ−ｓ［式中、Ｘｌは、（ａ、）水素、 （ｂ）Ｙ、−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−５（Ｃ）（ＨＯＣＨ，）、Ｃ−ＮＨ−Ｃ （Ｏｌ−１（ｄ）（ＨＯＣＨ，）、ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（０）−１（ｅ）式■で示さ れる基、 （ｆ）ＨＯＨ，Ｃ（ＣＨＯＨ）、、ＣＨ（ＣＨ，ＣＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−１（ ｇ　）　Ｎａ０−３　（ＣＨ−）蓄（ＣＨ−）Ｃ（０）（ＣＨ−）−Ｃ（○）− ５（ｈ）ＲｔＣ（○）−１ （＋）Ｒｔ　ＯＣ（０）−１または （ｃ）　−Ｃ（ＮＨ，）（ＣＨ，）、、（ｄ）−ＣＨ（ＮＨ，ＸＣＯ，Ｈ）、ま たは（ｅ）−０Ｐ（０）（ＯＨ，）； ここに、Ｚ、は窒素を介して結合した一Ｈｅｔ：ここに、Ｒ，は、 （ｄ）ｃａ−ｃｔシクロアルキル、 （ｅ）Ｈｅｔ。

（ｆ）Ｃ，−Ｃ，アルコ牛シまたは （ｇ）ＣＩ−Ｃ３アルキルチオ： ここに、Ｒ７は、 （ａ）ＣＩ−Ｃ１ｏアルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）アリール−Ｃ，−Ｃ，アルキル、または（ｆ）Ｈｅｔ　ＣＩ　Ｃｓシクロ アルキル：ここに、Ｒ３は、 （ａ）Ｃ＋Ｃ＋。アルキル、 （ｂ）−（ＣＨ，）、−アリール、 （ｃ　）　（ＣＨｔ）ｐ　Ｈｅｔ、 （ｄ）−（ＣＨｔ）、、−Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、または（ｅ）−１−また は２−アダマンチル；ここに、ｎは包括的にＯ〜５： ここに、ｐは包括′的にＯ〜２； ここに、アリールは以下の （ｆ）モノ−またはジーＣ１Ｃｓアルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯｌ （ｈ）−ＣＯＯＨ。

（ｉ）−ＣＯＮＨ，、 （ｊ）　Ｃ０ＮＨ（Ｃ１Ｃｓアルキル）、（ｍ）Ｃ１ｃｓアルキルチオ、 （ｎ）ｃ＋−ｃｓアルキルスルフィニル、（ｏ）ｃｔｃａアルキルスルフォニル 、（ｐ）　Ｎ（Ｒ−）　Ｃ１Ｃ３アルキルスルフオニル、（ｓ）−ＣＮまたは （ｔ）−ＣＨ，ＮＨ。

のうちＯないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル：ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸度およびイオウよりなる群から選択された工ないし３個の異項原 子を含有する５員または６員の飽和または不飽和環であり、前記複素環のいずれ かかベンゼン環に縮合したいずれの二環も包含し、かつ、以下の （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｖｉｉ）アリール−Ｃ，−Ｃ，アルキル−１（ｖｉ）アミノ、 （１ｘ）モノ−またはジー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミ／、または（ｘ）Ｃ，− Ｃ，アルカノイル のうち０ないし３個で置換されている：（ｄ）−（ＣＯ，几−Ｈｅｔ を意味する］ で示されるレニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０．１１位に対応する切 断不能転移状態インサー）−を有するペプチドを提供する。

これらの化合物は以下に示すヒトレニン基質に関して示される一本発明は、レニ ン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０．１１位に対応する切断不能転移イン サートとしてのジアミノニブリコール基を含有するレニンのおよびレトロウィル スプロテアーゼのペプチド阻害剤を提供する。

「レニン阻害ペプチド」は哺乳動物代謝においてるレニン酵素を阻害でき、かつ 、ペプチドまたは偽ペプチド結合により３個以上のアミノ酸残基を有する化合物 を意味する。

「切断不能転移状態インサート」は哺乳動物代謝において加水分解酵素により切 断され得ない転移状態インサートを意味する。このようなレニン基質のｔｏ、１ を位に対応する種々の転移状態インサートは、参考のためにここで引用した以下 の文献に開示されたものも含めて、当該分野に公知である。

米国特許第４．４２４，２０７号［スイルケ（Ｓｚｅｌｋｅ）　］　、欧州特許 出願１０４０４１Ａ号（スイルケ）；欧州特許出願１４４．２９０１Ａ号［チバ ガイギー・エイ・ジー（Ｃｉｂａ　Ｇｅｉｇｙ　ＡＧ）　］　；欧州特許第０． １５６，３２２号［メルク（Ｍｅｒｋ）コ　；欧州特許第１６１−５８８Ａ　（ メルク）；欧州特許第０．１７２，３４７号［アボット（Ａｂｏｔｔ）　ｌ　； 欧州特許第１７２−３４６−Ａ　（アボット）：欧州特許第１５６−３１８号（ メルク）；欧州特許第１５７−４０９号（メルク）；欧州特許第１５２−２５５ 号［サンキョウ（Ｓａｎｋｙｏ）コおよび米国特許第４．５４８．９２６号（サ ンキョウ）−並びに１９８５年９月５日付は出願の米国特許出願９０４，１４９ 号；１９８６年３月２７日付は出願の米国特許出願８４４，７１６号：１９８６ 年４月７日付は出願のＰＣＴ出願０００，７１３号；１９８６年１２月２２日付 は出願の米国特許出願９５．３４０号、１９８６年２月３日付は出願の米国特許 出願８２５，２５０号；並びにエイ・スバルテンスタイン（Ａ、　５ｐａｌｔｅ ｎｓｔｅｉｎ）　、ビー・カルピノ（Ｐ、　Ｃａｒｐｉｎｏ）　、ｘフ・ミャケ （Ｆ、　Ｍｉｙａｋｅ）およびビー・ビー・ヒスキンズ（Ｐ、　Ｂ、　Ｈｙｓｋ ｉｎｓ）、テトラヒドロン・レターズ、２７２０９５　（１９８６）；ディー・ エイチ・リッチ（Ｄ、　Ｈ、Ｒｉｃｈ）およびエム・ニス・パーナトピックツ（ Ｄ、　ｔ　Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｔｚ）　、ジャーナル・オン・メディカル・ケ ミストリー（Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｆｆｉ、）、２５ニア９１　（１９Ｂ２） ；ロジ＋−（Ｒｏｇｅｒ）　、ジャーナル・オン・メディカル・ケミストリー、 ２８：　１０６２　（１，９８５）；ディー・エム・グリツク（Ｄ、　Ｍ、　Ｇ １１ｃｋ）ら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、２１　： 　３７４６　（１９Ｂ２）　；ディー・エイチ・リック、バイオケミストリー、 ２４：３１６５　（１９８５）；アール・エル・ジョンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈ ｎｓｏｎ）　、ジャーナル・オン・メディカル・ケミストリー、２５　：　６０ ５　（１９８２）：アール・エル・ジョンソンおよびケイ・ベルンヨーハ（Ｋ、 　Ｖｅｒｓｃｈｖｏｒ）　、ジャーナル・オン・メディカル・ケミストリー、２ ６：　１４５７　（１９８３）：アール・エル・ジョンソン、ジャーナル・オン ・メディカル・ケミストリー、２７・１３５１　（１９８４，）：ビイ・エイ・ バーレット（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｌｅｔｔ）ら、ジャーナル・オン・アメリカン ・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、１０６ ：４２８２（１９８４）；およびペプチド類（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　：合成、構 造および機能［ブイ・ジエイ・フルビー（Ｖ、　Ｊ、　１Ｊｒｕｂｙ）およびデ ィー・エイチ・リッチ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）編］、第８回アメリカペプチドシ ンポジウム（Ｐｒｏｃ、　８ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍ 、）　、ピアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　ＣｈｅＬＱｉｃａｌ　 Ｃｏｍｐａｎｙ）　、ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）　、Ｉ　ＩＬ　５１ １〜５２０．５８７〜５９０頁（１９８３）。

アミノ酸の「誘導体」は前記文献に記載のレニン阻害剤として通常用いられる公 知のアミノ酸誘導体を意味する。

本発明のペプチド類は式■で表される。式■中、レニン基質の１０．１１位に対 応する切断不能転移状態インサートはＥｌ。と示される。

本発明は、新規な切断不能転移状態インサートとしてのジアミノ−グリコールを 有する新規なペプチド類を提供する。

当業者に明らかなように、本発明のレニン阻害ペプチド類は、不斉炭素原子の周 囲の形状に応じて、幾つかのジアステレオマー形を生じ得る。このようなジアス テレオマー形も本発明の範囲内に含まれる。好ましくは、アミノ酸の立体化学は 天然に生じるアミノ酸の立体化学に対応する。

医薬上許容される酸付加塩としては、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン 酸塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸 塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩 、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘ プタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩 酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳 酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコ チン酸塩、／ユウ酸塩、バルミン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル ブロビオン酸塩、ピクリン酸、ピバリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオンア ン酸塩、ト／ル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語により示され、例えば、接頭語（ｃｔ−ｃＪ）は、包括的に、 整数「ｉｌないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。したがって、（Ｃ、−Ｃ 、）アルキルは１〜４個の炭素原子のアルキル、あるいはメチル、エチル、プロ ピル、ブチルおよびその異性形を意味する。Ｃ、−Ｃ、環状アミノは１個の窒素 と４〜７個の炭素原子を有する単環式基を示す。

合計１０個までの炭素原子を有するアルキル置換／クロアルキルを含むＣ，−Ｃ ，。シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、２−メチル／クロブチ ル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジメチルシクロプロピル、ｌ− ブチル／クロプロピル、シクロブチル、２−メチル／クロブチル、３−プロピル シクロブチル、シクロベンチル、２．２−ジメチル／りロペンチル、シクロヘキ シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびそ れらの異性形が挙げられる。

アリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、（ｏ−１ｒｒｌ−またはｐ− ）トリル、（ｏ−１ｍ−またはｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４ −エチル−オルト−トリル、５−エチル−メタ−トリル、（ｏ−１ｍ−またはｐ −）プロピルフェニル、２−プロピル−（０−１ｍ−またはｐ−）トリル、４− イソプロピル−２，６−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２， ３゜４−１２．３．６−または２．４．５−）　トリメチルフェニル、（０−１ ｍ−またはｐ−）フルオロフェニル、（０−１ｍ−またはｐ−トリフルオロメチ ル）フェニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、（２゜４−１２．５−１２， ６−１３．４−または３．５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−４だｌ＊ｐ ）　’７０口フェニル、２−クロロ−パラ−トリル、（３−１４−１５−または ６−）クロロ−オルト−トリル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソ プロピル−４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−ま たは４−）クロロ−２−フルオロフェニル、（０−１ｍ−またはｐ　−）トリフ ルオロ−メチルフェニル、（ｏ−１ｍ−またはｐ−）エトキンフェニル、（４− または５−）クロロ−２−メトキ７−フェニル、２．４−ジクロロ（５−または ６−）メチルフェニル等が挙げられる。

−Ｈｅｔとしては、例えば、２−．３−または４−ピリジル、イミダゾリル、イ ンドリル、Ｎ′ｒ１−ホルミル−インドリル、Ｎ″”−炭ｓ数１〜５のアルキル −Ｃ（０）−インドリル、１，２．４−１−リアゾリル、２−１４−または５− ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリニル 、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル 、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル 、オキサゾリジニル、インキサゾリル、イソリサゾリジニル、モルホリニル、チ アゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、キノリル、 イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジノル、 フリル、チェニルおよびベンゾチェニルが挙げられる。これらの基は前記のよう に置換されてもよい。

有機化学の分野での当業者により一般に認められているように、本明細書中で− Ｈｅｔについて定義されている複素環は、酸素またはイオウを介して、あるいは 環内にあって二重結合の一部となる窒素を介して結合されない。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）あるいはトリフルオ ロメチルである。

医薬上許容されるカチオンとしては、例えば、医薬上許容される金属カチオン類 、アンモニウム、アミンカチオン類または第四アンモニウムカチオン類が挙げら れる。特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウ ムおよびカリウムから得られるもの、並びにアルカリ土類金属、例えば、マグネ シウムおよびカルシウムから得られるものであるが、カチオン形の他の金属、例 えば、アルミニウム、亜鉛および鉄も本発明の範囲内である。医薬上許容される アミンカチオンは第一級、第二級または第三級アミンに由来するものである。

本明細書におあける新規なペプチド類は天然および合成のアミノ酸残基を共に含 宵する。これらの残基は特に断らない限り、標準的なアミノ酸省略法を用いて示 す［例えば、ＴＵＰＡＣ−ＩＵＢ　ジヨイント・コミッション・オン・バイオケ ミカル・ノーメンクレイチャー（Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏ１ｍ１ｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ：　Ｊ　ＣＢ　Ｎ）、「アミノ 酸およびペプチドの命名法および表示」、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・バ イオケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、１３８：９〜３７　 （１９８４）参照コ。

本発明のペプチド類は活性な循環レニンの濃度を低下させるのに有利ないずれの 医学的疾患を治療するのにも有用である。このような疾患としては、例えば、レ ニン依存性高血圧症、高血圧症、他の抗高血圧症薬および／または利尿剤で治療 中の高血圧症、うっ血性心不全、レニン依存性高アルドステロン症、アンギナ、 後心筋梗塞、他のレニン依存性心血管障害並びに眼障害が挙げられる。レニンー アンギオテンンヨン系は細胞内恒常性の維持の役割を果たす。クリニカル・アン ド・エクスペリメンタル・ハイパーテンション（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅ ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）　、８６．１７３９〜１ ７４２　（１９８４）　、１７４０頁の考察参照。

本発明のペプチド類は、好ましくは、血圧によい影響を与える目的でレニン阻害 作用を行うためにヒトに投与される。このため、化合物類は１日に１〜４回、１ 回用量当たり０．１〜１００ｍｇを投与する。他の投与経路の同等用量を用いる こともできる。例えば、レニン関連高血圧症および高アルドステロン症は、１日 につき１　ｋｇ当たり当該化合物０．５〜５０ｍｇを投与ることにより効果的に 治療される。正確な用量は患者の年令、体重、症状、投与の頻度および経路に依 存する。このような変形は医者の技術範囲内のものであり、容易に決定できる。

レニン阻害作用を行う本発明のペプチド類は、当業者に公知の方法により遊離塩 基から製造でき、かつ、その酸が薬理学的に許容される共役塩基を有する医薬上 許容される塩の形態をとってもよい。

レニン阻害化合物を投与するための通常の形態および手段を用いてもよく、それ らは、例えば、ここて診考のために引用する米国特許第４．４．２４，２０７号 に記載されている。同様に、米国特許第４゜４２４．２０７号に開示されている 用量は本発明の化合物類に適用できる例である。

レニン阻害作用を行う本発明のペプチド類は、好ましくは、医薬上許容される酸 付加塩の形態で経口投与される。経口投与用の好ましい医薬上許容される塩とし ては、例えば、クエン酸塩およびアスパラギン酸塩が挙げられるが、本発明にお いては、前記のものを含むいずれの医薬上許容される塩も有用である。これらの 塩は水和形または溶媒化形であってもよい。

レニン阻害のため、本発明のペプチド類は、通常の非毒性の医薬上許容される担 体類、アジュバント類およびビヒクル類を含有する投与単位処方により、局所投 与、非経Ｓ投与、吸入スプレーまたは直腸投与してもよい。本明細書中にて用い る「非経口」なる用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術 を含む。マウス、ウマ、イヌ、ネコ等の温血動物に加えて、本発明の化合物はヒ トの治療にも効果的である。

レニン阻害のための本発明のペプチド類からなる医薬組成物は滅菌注射剤、例え ば、滅菌注射水性または油脂性懸濁液の形態をとってもよい。この懸７１ｉｌ液 は、適当な分散剤または保湿剤および懸濁剤を用い、公知の技術にしたがって処 方してもよい。滅菌注射剤は非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中 殺菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であっても よい。

用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液および生 理食塩液が挙げられる。また、滅菌不揮発性油は溶媒または懸濁媒体として用い られる。このため、合成のモ／−またはジグリセリドを含むいずれの混合非揮発 性油を用いてもよい。また、オレイン酸のような脂肪酸を注射可能な製剤に用い ることができる。

本発明のペプチド類を薬剤の肛門投与用串刺の形態で投与してもよい。これらの 組成物は、常温では固体であるが肛門温度では液体であるために直腸内で溶解し て薬剤を放出する適当な非刺激性の添加剤と薬剤を混合することにより製造でき る。このような物質どしては、カカオ脂およびポリエチレングリコール類か挙げ られる。

本発明のペプチド類は、公開欧州特許出願１５６，３１８号に記載のように、利 朕薬、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬、ＣＮＳ作用作用子ドレ ナリン作動性ニューロン遮断薬、面管拡張薬、アンギオテンシンＴ変換酵素阻害 剤等の抗高血圧治療に用いられる他の薬剤と組合せて投与してもよい。

また、本発明は、式Ｉで示される新規レニン阻害ペプチドと、利尿薬、αおよび ／またはβ〜アドレナリン作動性果遮断薬、ＣＮＳ作用作用子ドレナリン作動性 ニューロン遮断薬、血管拡張薬、アンギオテンシンｒ変換酵素阻害剤および他の 抗高血圧剤よりなる群から選択された１つ以上の抗高血圧剤との組合せに関する 。

例えば、本発明の化合物類は： 利明剤、アセタゾラミド、アミロリド、ペンドロフルメチアジド、ベンツチアジ ド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルサリドン、ンクロチアジド、エタクリ ン酸、フロセミド、ヒドロク口ロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダクリ ノン［ラセミツクａ合物、あるいは（＋）または（−）エンタチオマー単独、ま たは、例えば該エンタチオマ−９＝１の操作比として］、メトラゾン、メチクロ チアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネサゾン、エタクリナート・ナトリウ ム、ニトロプシンノド・ナトリウム、スアビロノラクトン、チクリナテン、トリ マテレン、トリクロルメチアジド；α−アドレナリン作動性遮断薬ニジベンアミ ン、フェントールアミン、フェノキンベンズアミン、プラゾシン、トラゾリン； β−アドレナリン作動性遮断薬ニアテア０−ル、メトプロロール、ナドロール、 プロプラノロール、チモロール、（（±）　２　［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−フランアニリド）（アンカロロール）、（ ２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノブタンキ７）ベ ンゾフランＥ（ＣＩ）　（ベフノロール）、（（±）−１−（イソプロピルアミ ／）−３−（イソプロピルアミン）−３−（パラ−（２−ンクロプロピルメトキ ／エチル）−フェノキシ）−２−プロパツールＨＣＩ）（ベタクツロール）、（ １−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミ／ｌ−３−（メタ−トリルオキシ） −２−プロパツールＨＣＩ）（ベンゾエート）、（（（±）−４−（４−（（２ −インプロポキシエトキシ）メチル）フェノキ７）−３−イソプロピルアミノ− ２−プロパツール）フマレート　（ピップロロール）、 （４−（２−ヒドロキシー３−　［４−（フェノキシメチル）−ピペリジノコ− プロポキシ）−インドール、（カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メト キシフェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパツール）、（１−（、（１，１− ジメチルエチル）アミン）−３−（（２−メチル′Ｈ−インドールー４−イル） オキシ）−２−プロパツールベンゾエート）（ボビンドール）、 （１−（２−エクンビシクロ［２，２，１Ｊ−ヘプト−２−イルフェノキシ）　 −３−［（１−メチルエチル）−アミノ］　−２−７’ロバノールＨＣＩ）（ボ ルナプロロール）、 （オルト−Ｃ２−ヒドロキシ−３−Ｅ（２−インドール−３−イル−１，１−ジ メチルエチル）−アミノ］プロポキシ］ヘンゾニトリルＨＣＩ　（プシントロー ル）、 （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−７−ニチルー２−ベンゾフラン メタノール）（ブフラロール）、（３−［３−アセチル−４−［３−ｔｅｒｔ− ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−フェニル］−１，１−ジエチル尿 素ＨＣ１）（セリプロロール）、 （（±）−２−Ｃ２−Ｃ３−Ｅ（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒド ロキシプロポキン］フエノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣＩ）（セタモロ ール）、 （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミノプロパノール） 、（（±）−３′　−アセチル−４′−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア ミノプロポキシ）−アセトアニリドＨＣＩ）（ジアセトロール）、 （メチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノプロポキ シ゛ルコ］　−ヘンセン−プロパノエートＨＣＩ）（ニス。

モロール）、 （エリスローＤＬ−１−（７−メチリンダン−４〜イロキシ）−３−イソプロピ ルアミノブタン−２−オール）、（１（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［０− （２−プロビニルオキシ）フェノキシ］−２−プロパツール（バルゴロール）、 （１−（ｔ、ｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［オルト−（６−ヒドラジノ−３− ピリダジニル）フェノキ］−２−７’０バ／−ルジＭＣＩ）（ビリジジロール） 、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピ ル）−アミノ］エチル］ベンズアミド、（４−ヒドロキシ−９−４２−ヒドロキ シ−３−（イソプロピルアミノ）−ブロポキシコー７−メチルー５Ｈ−フロ［３ ，２−ｇ］　［１コーベンソヒラン−５−オン）（イブロクロロール）、（（） 　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４− ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレンオンＨＣＩ）（レポブ／ロール） （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ／−ブロボキ７）−１，２−ベ ンズイソチアゾールＭＣＩ）、（４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２− ヒドロキシプロポキシローＮ−メチルイソカルボスチリルＨＣＩ）、（（±）− Ｎ−２−［１−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニ ル］エチル−Ｎ′　−イソプロピルユリア）（バフ二ノロール）、 （３−［［（２−トリフルオロアセトアミド）エチルコアミノ−１−フェノキシ プロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（オルト−クロロフェノキ／）　−２−ヒドロキシプロピル）　− Ｎ’−（４’　−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル） エチレンジアミン）、（（±）−Ｎ−［３〜アセチル−４−［２−ヒドロキシ− ５−Ｂｔ−メチルエチル）アミノ］プロポキンフェニル］−ブタンアミド）（ア セブトロール）、 （（±）−４°−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキ シ］スピロ［シクロヘキサン−１，２−インダン］−１°　−オン）（スビレノ ドロール）、 （７−［１−［［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチリンドール−４−イル）オ キシルプロピルコアミノ］ブチル］チオ−フィリン）（チオプロロール）、 （（±）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チクロラン−８−イロキシ）−２− プロパツール）（デルタトロール）、（（±）　−ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−３ −（２，３−キシリルオキシ）−２−プロパ／−ルＨＣ１）（キシベノロール） 、（８−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５ −メチルクマリン）（ブタモロール）、（２（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）− ２−ヒドロキシ−プロポキン）ベンゾニトリルＨＣＩ）（ブニトロロール）、（ （±）　−２’　−［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル ７−５゛　−フルオロブチロフェノン）（ブトフィロロール）、（１，−（カル バゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）’　−２−フロパノ ール）（カルゾ−ル）、（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−２−ヒドロ牛／ ）プロポキシ−３，４−ンヒトロ力ルポチリルＨＣＩ）（カルテオロール）、（ １−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（２，５−ンクロロフエ／キ／）−２− プロパツール）（クロラノロール）、（１−（インデン−４（または７）−イル オキシ）−：’、＜イソプロピルアミノ）−２−ブ順＜ノールＨＣＩ）（、イン デノロール）、（１−イソプロピルアミノ−１１（２−メチリンドール−４−イ ル）オキシコ−２−プロパツール）（メチンド−ル）、（”−（４−アセトキシ −２，３，５−）リンチルフエノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２ −オール）（メチブラフ０−ル）、（１−（イソプロピルアミ／）−３−（オル ト−メトキシフェノキ（（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミ／）−３−［５，６，７， ８−テトラヒドローンス−６，７−ンヒドロキシー１−ナフチル）オキ／］−２ −プロパツール）（す（・ロール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロベンチルフェノキ／）−３−［（１，１−ジメチル エチル）アミノコ−２−プロパツールスルフニー１−（２：１））（ペンブトロ ール）、 （４°−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルコメタンスルホンアニリド） （ソタロール）、 （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロ ポキシ）フェニル］−ｑ−メトキシ−イソキノリン−１−（２Ｈ）　−オン）、 （１−（４−（１−（４ヘーフルオロフエニロキシ）エトキシ）フ２゜ノキソ’ ）−３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣＩ）、（（−）−バラ−Ｅ ３−　［（３，４−ジメトキシフ、１ネチル）アミノコ−２−ヒドロ牛ジプロポ キシ〕−β−メチル−シンナモニトリル）（バクリンロール）、 （（±）　−２−（３’　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２“　−ヒドロキシブロ ピルチオ）−４−（５’　−カルバモイル−２°−チェニル）チアゾールＨＣＩ 　（アロチノロール）、 （（±）−１−［バラ−［２−（、シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノ キシ］−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（シクロプロロール ）、 （（±）−２−［（３−クロロ−２−メチルルインドールー４−イル）オキソ］ 　−３７［（２−フェノキシエチル）アミ７−］−］２−プロパツール（インド パ／ロール）、 （（±）−６−［［２−［［３−（バラ−ブトキシフェノキシ）＝２−ヒドロキ シプロピルコアミノ］エチル］アミノ］−１，３−ツメチルウラシル（ピレポロ ール）、 （４−（シクロへキンルアミノ）−１−（１−ナフトレニルオキソ）−２−ブタ ノール）、 （１−フェニル−３−［２−［３−（２−シアノフェノキ／）−２−ヒドロキシ プロピルコアミノエチル］　ヒタントインＭＣＩ。

（３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ シ）−３−二トロキン−２８−１−ベンゾビラン）にプラトロール）、 アンギオテンンン■変換酵素阻害剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−り一プロリン（カ プトプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸）、（２−［２−［（１−（エトキシカルビニ ル）−３−フェニル−プロピル］アミ／］−１−オキソプロピル］−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−３−インキ／リンカルボン酸）、（（Ｓ）−１−［２−［ （１−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソブ 口ピルコオクタヒド口−ＩＨ＝インドール−２−カルボン酸ＨＣ１゜（Ｎ−シク ロベンチルーＮ−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）チオール− ２−メチル−１−オキソ−プロピル）グリシン）（ビバロブリル）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１（３−メルカプトプロ ピオニル）−４−チアジンジンーカルナン酸）、（＋、−（Ｎ−［１（Ｓ）−エ トキシカルボニル−３−フェニルプロピル］　−（Ｓ）−アラニル）−シス、シ ン−オクタ−ヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸ＭＣＩ。

（（−）−（Ｓ）−１−［（Ｓ）　−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソ ブロピルコインドリンー２−カルボン酸）、（［１（Ｓ）、４　（Ｓ）］　−１ −［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−フェニ ルチオ−Ｌ−プロリン、（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（ ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１ −（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１＝酢酸ＨＣＩ）、（Ｎ−（２−ベンジル−３− メルカプトプロパノール）−３−エチル−Ｌ−システィン）およびＳ−メチルア ナログ、（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキンカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ −アラニル−し−プロリンマレエート）（エナラプリル）、Ｎ−（１（Ｓ）−カ ルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−１−プロリン Ｎ’−［１−（Ｓ）−カルボ牛シー３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル−１− プロリン（リシノブリル）。

他の抗高餌圧剤二アミノフィリン、クリブテンアミン酢酸塩およびタンニン酸塩 、デセルビジン、メレメトキシブロ力イン、トリメタフアンカムシレート等並び にそれらの混合物および組合せ；のような化合物もしくはその塩または他の誘導 体形と組み合せて投与できる。

典型的には、これらの組合せについて各々の１日当たりの用量は最小限の推奨さ れる臨床用量の約１１５から、それらが単独に供給された場合の総和についての 最大推奨レベルの範囲までである。共投与は、有効成分を合して、各々の適当な 用量を含有する適当な単位投与形とすることによって最も容易に行える。勿論、 共投与の他の方法も可能である。

したがって、本発明の新規ペプチド類はレニン関連の高血圧症および高アルドス テロン症の治療において優れた活性度を有する。

また、ｌ／　−１−７阻害剤は、国際出願ＰＣＴ、／ＩＪＳ　８６１０２２９１ （１９８７年５月７日付の国際公開番号ｗ０８７１０２５８１）　に記載のよう に、ステロイド系抗炎症薬の使用に関連した眼内圧の上昇を制御することが開示 されている。

また、本発明のペプチド類は新規なヒト・レトロウィルスプロテアーゼは阻害ペ プチドアナログとして有用である。したがって、本発明のペプチドはレトロウィ ルスプロテアーゼを阻害してウィルスの複製を抑制する。それらは、ヒト免疫不 全ウィルス（ＨｊＶ−１またはＨＩＶ−２の株）あるいはヒトＴ細胞白血病ウィ ルス（ＨＴＬＶ−１またはＨＴ　Ｌ　Ｖ−ＩＩ　）のようなヒト・し）・ロウイ ルスに感染して後天性免疫不全症候群（エイズ）になったヒト患者の治療に有用 である。

レトロウィルスの牛ヤブ／ドおよび複製酵素（例えば、プロテアーゼ、逆トラン スクリブターゼ、インテグラーゼ）はウィルス遺伝子ｇａｇおよびｐｏｌからポ リ蛋白として翻訳され、それはさらにウイルスプロテアーゼ（Ｐ　Ｒ）によって 、ウィルスキャプシドに見い出され、か′つ、ウィルスの機能および複製に必要 な成熟蛋白まで加工される。ＰＲが存在しないかまたは非機能的である場合、ウ ィルスは複製できない、ＨＩＶ−ＩＰＲのようなレトロウィルスＰＲは、さらに 複雑なアスパラギン酸プロテアーゼであるレニンにより示されるのと同様の活性 部位特性を有するアスパラギン酸プロテアーゼであることが判明している。

ヒトレト・ロウイルス（ＨＲＶ）なる用語は、当業者に明らかなヒト免疫不全ウ ィルス抗体、ヒト免疫不全つイルス■型またはそれらの株並びにヒトＴ細胞白血 病ウィルス１および２　（ＨＴＬＶ−］およびＨＴＬＶ−２）またはそれらの株 を包含し、同一または類縁のウィルス族に属し、かつ、種々のヒト・レトロウィ ルスのようにヒトに同様の生理学的効果を生じる。

治療される患者としては、■）血清中の測定可能なウィルス抗体または抗原の存 在によって判定されるヒト・レトロウィルスの１種以上の菌株に感染した、２） ＨＴＶの場合、ｉ）散在性ヒストブラスマ症、ｉｉ）インブソリアンス（ｉｓｏ ｐｓｏｒｉａＳｉｓ）、１１１）二二−モ／ステイス肺炎を含む気管支および肺 カンンダ症、ｉｖ）非ホジキン−リンパ騰またはＶ）カポージ肉腫のごとき症候 性エイズ定義感染いずれかを有して６０才未満である、あるいは抹消血中の絶対 的ＣＤ４リンパ球数か２００／ｍ３未満の人が挙げられる。治療は、本発明で用 いたペプチドの阻害レベルを去者中で常に一定を維持することからなり、第２の 症候性エイズ定義感染の出現が別の治療を必要とするまで継続される。

より詳しくは、かかるヒト・レトロウィルスとしては、例えば、ヒト後天性免疫 不全症候群の病因として認められたヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ、ＨＴ　Ｌ　 Ｖ　−１１［またはＬＡＶとしても知られる）が挙げられる。ビー・ドイスベル ク　（Ｐ、Ｄｅｕｓｂｅｒｇ）　、ブロン−ディンゲス・オン・ナショナル・ア カデミ−・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ。

Ｍａｔ　１．＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、）　、米国、８６：７５５　（１９８９）。

ＨＩＶは、縮合ポリペプチド類を切断して成熟ウィルス粒子の機能的蛋白とする レトロウィルスによりコードされるプロテアーゼのＨＩ　Ｖ　−１を含有する。

イー・ビー・リレホ（Ｅ、　Ｐ、　Ｌｉ１ｌｅｈｏｊ）ら、ジャーナル・オン・ ハイロロジー（Ｊ、　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、６２　：　３０５３（１９８８）ニ ジ−・デパック（Ｃ，Ｄｅｂｕｃｋ、）ら、ブロン−ディンゲス・オン・ナショ ナル・アカデミ−・サイエンシーズ、８４　：　８９０３　（１９８７）。

この酵素、すなわち、ＨＩＩ−ｌプロテアーゼはアスパルチルプロテアーゼとし て分類され、レニンのような他のアスパルチルプロテアーゼに対して相同性を有 することが証明されている。エル・エイチ・パール（Ｌ、　Ｈ，Ｐｅａｒｌ）ら 、不一チャ−（Ｎａｔｕｒｅ）　、３２９　：３５１　（１９８７）；アイ・カ ド−（１，Ｋａｔｏｈ）ら、ネーチャー、３２９　：　６５４（１９８７）。Ｈ ＩＶ−１プロテアーゼの阻害により、ＨＩＶの複製が阻止されるため、ヒトエイ ズの治療に有用である。

イー・ディー・クラーク（Ｅ、　Ｄ、　Ｃ１ｅｒｑ）　、ジャーナル・オン・メ ディカル・ケミストリー、２９　：　１５６１（１９８６）、ＨＩＶ−１の阻害 剤はエイズの治療に有用である。

アスパルチルプロテアーゼの一般的な阻害剤であるベプスクチンＡはＩ−１１〜 ｒ、ｌプロテアーゼの阻害剤として開示されている。ニス・シールメイヤ−（Ｓ 、　Ｓｅｅｌｍｅｉｅｒ）ら、プロシーディング・オン・ナシ１ナル・アカデミ −・オン・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ。

Ｓｃｉ、）、米国、８５：６６１２　（１９８６）、切断可能な位置に縮合等配 電子体またはスタチンを含有する他の基質由来の阻害剤も開示すれている。エム ・エル・モーア（Ｍ、　Ｌ、　Ｍｏｏｒｅ）ら、バイオケミカル・アンド・バイ オフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈ ｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋ｎｍｕｎ、）　、１５９　：　４２０　（１９８９） ：ニス・ビリツク（Ｓ、　Ｂ１１１ｉｃｈ）ら、ジャーナル・オン・ノくイオロ ジカル・ケミストリー、２６３・１７９０５　（１９８８）：サンドツク（Ｓａ ｎｄｏｚ）、ディー・イー（Ｄ、　Ｅ、）、３８１２−５７６−Ａｏかくして、 本発明のペプチド類は、レニン阻害について前記したのと同様の投与量、列形お よび投与方法を用い、ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）のようなレトロウィ ルスにより引き起こされる疾病の治療に有用である。正確な容量、列形および投 与方法は医者あるいは薬理学者のような当業者に明らかである。

また、本発明のペプチド類は、ネコ白血病ウィルスに感染したネコのようにレト ロウィルスに感染したヒトでない動物の治療に有用である。

ネコが感染する他のウィルスとしては、例えば、ネコ感染性腹膜炎ウィルス、ネ コカリチウイルス、狂犬病ウィルス、ネコ免疫不全ウィルス、ネコバルボウイル ス（汎白血球減少症ウィルス）およびネコクラミジアが挙げられる。ヒトでない 動物に対する本発明のペプチド類の正確な容量、列形および投与方法は獣医のよ うな当業者に明らかである。

本発明の化合物は、チャートに示し、かつ、調製倒台よび実施例に記載のように 調製する。これらのチャートにおいて、変数は前記の定義と同じである。

チャートＡ チャートＡは新規な転移状態アナログインサートである１−シクロへキ／ルー２ ８，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの調製につ いて記載する。この適当に保護されたピルティングブロノクを本発明の幾つかの ペプチド類の構成に用いた。

式Ａ−１のアリルアルコールの製造は１９８８年８月１９日付は出願の米国特許 出願２３４，４１３号に記載されている。このアルコールはヘキサン中二酸化マ ンガンまたはジオキサン中２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ペン ゾキノリンヲ用いて式Ａ−２の対応するエノンに酸化される。エタノール中での 気体アンモニアの１，４位付加により、式Ａ−３のアミ７ケトンに誘導され、つ いで、Ｚ、がカルホベンジルオキ／である式Ａ−４の化合物のように、適当な条 件下（ＣｂｚＣｌ、ＰｒＮＥｔ）、アミ７基上でＺ、基で保護される。ジー・ガ ジェブスキイ（Ｇ、　Ｇａｊｅｗｓｋｙ）ら、シンセテインク・コミュニケーシ ョン（ＳｙＨ，Ｃｏｍｍｕｎ、）、１０．６２３（１９８０）に記載のように、 三塩化セリウムの存在下、ホウ水素化ナトリウムでケトンを還元して式Ａ−５の エピメルアルコールの８５：１５混合物（”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ）を得る。ついで、 メタノール中塩酸を用いて酸不安定保護基を除去して式Ａ−６の遊離アミンを得 る。

チャートＢ チャートＢは本発明の新規なペプチドであるＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ポニルーし一フェニルアラニルーし一ヒスチ／ルー２Ｓ。

６−ノアミノ−１−ンクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ−ンヒドロキシー６−メチルへ ブタノおよびＮ−ｔｅｒｔ−プチルオキシカｌレボニル−し一フェニルアラニル ーＬ−ヒスチジル−２８，６−ジアミツー１−シクロへキ／ルー３Ｒ，４Ｓ−ジ ヒドロキシ−６−メチルへブタンの調製を示す。

チャー）Ａで式Ａ−６の化合物として調製された弐Ｂ−１（Ａ−６）のエビメル 混合物を、縮合剤としてのジエチルホスホリルシンアナイドを用いてＢｏｃ−Ｈ ｉｓ　（Ｔｓ）　−ＯＨに結合して式Ｂ−２ａ（Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝ＯＨ）および Ｂ−２ｂ（Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＨ）の２つのエピメル化合物を得、それらをシリ カゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して分離する。ついで、各エビメルを 分離合成により処理する。トリフルオロ酢酸でブチルオキシ−カルボニルし、得 られたアミンを縮合剤としてのジエチルホスホリルシアナイドの２つのエビメル を得る。ついで、１−ヒドロ牛ンベン゛／ト１ノア゛／−ルでトシル保護基を除 去し、式Ｂ−４ａおよびＢ−４ｂの２つのエピメルを得る。最後に、ベンジルオ キ７カルボニル保護基を水素化分解く５％Ｐｄ／Ｃ，Ｈ，、エタノール）して式 Ｂ−５ａおよびＢＬｓｂの最終ペプチドを得る。

チャートＣ チャートＣは本発明のペプチドであるβＶａ　Ｉ　−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｘの調製 を示す。

チャー）Ｂで弐Ｂ−３ａおよびＢ−３ｂの化合物として調製された式Ｃ−１のペ プチド（式中、Ｘは１−シクロへキシル−２８，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジ ヒドロキシ−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシを意味する） をトリフルオロ酢酸で脱保護し、得られたアミンをＢｏｃ−β−Ｖ　ａｌ−ＯＨ に結合して式Ｃ−２のペプチドを得る。トシル基を１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールで除去して式（、−３の化合物を得る。木炭およびアンモニウムホルメー ト上でパラジウムで水素化分解することによりＣｂｚ基を除去して弐Ｃ−４の化 合物を得る。トリフルオロ酢酸でＢｏＣ基を除去して式（＞５の所望の最終ペプ チドを得、それをトリストリフルオロアセテート塩として単離する。

チャートＤ チャートＤは本発明のペプチドであるβＶａｌ　−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ　−Ｈｌｓ −Ｘの調製を示す。

１９８８年１月２０日付は出願の米国特許出願１４７，０７３号および１９８６ 年３月５日に公開された欧州特許出願０　１７３　４８１号に記載のようにして 得られたＢｏｃ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）−ＯＨを、ジエチルホスホリル シアナイド（ＤＥＰＣ）を用い、チャー）Ａに記載のように調製された式Ａ−６ の転移状態インサートビルディングブロノクに結合し、式Ｄ−１（式中、Ｘは１ −シクロへキシル−２８，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチ ルへブタン、Ｃｂｚはカルボベンジルオキ７を意味する）の化合物を得る。酸で ＢｏＣ基を除去し、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック クロリド（ＢＯＰＣＩ）を用い、得られたアミンをＢｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨに結合 し、式Ｄ−２のペプチドを得る。

ＢｏＣ基を酸性条件下で除去し、ついで、アミンをＢｏｃ−βＶａｌ−ＯＨに結 合して式Ｄ−３のペプチドを得る。トシル基をメタノール中１＝ヒドロキシベン ゾトリアゾールで除去して式Ｄ−４の化合物を得る。相転移水素化分解でＣｂｚ 基を除去して式Ｄ−５の化合物を得る。

最後に、ＢｏＣ基をトリフルオロ酢酸で除去して式Ｄ−６の所望の最終ペプチド を得、それをトリフルオロアセテート塩として単離する。

チャートＥ チャートＥは本発明のレニン阻害性ペプチドであるγＧｌｕ−Ｐｒ。

−Ｐｈｅ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘの調製を示す。

チャートＤで式Ｄ−２の化合物として調製した弐Ｅ−１（Ｄ−２）のペプチドか ら得たアミンをにＢｏＣ−Ｐｒｏ−ＯＨを結合して式Ｅ−２の化合物を得る。酸 でＢｏＣ基を除去し、得られたアミンをＢｏｃ−γＧ　ｌｕ　（Ｂｏａ）　−０ Ｈに結合して式Ｅ−３の化合物を得る。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールでト シル基を除去して弐Ｅ−４の化合物を得る。接触水素化分解によりＣｂｚ基を除 去し“Ｃ式Ｅ−５の化合物を得る。最後に、トリフルオロ酢酸でＢｏＣ基を除去 して式Ｅ−６の最終ペプチドを得、それをトリストリフルオロアセテート塩とし て単離する。

チャートＦ ゛チ＋−トＦは本発明のペプチドであるＢ　ｏｃ　−’Ｏ−ＭｅＴ　ｙｒ　−Ｈ １ｓ−Ｘの調製を示す。

チャートＢで化合物Ｂ−２ａの化合物として調製した弐Ｆ−１（式中、Ｘは１− シクロへキシル−２，６−シアミツー３　Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチル へブタン、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシを意味する）のペプチドから得たアミ ンに、商業用のＯ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−ＯＨをＢｏａ保護して得たＢｏａ−０−Ｍｅ −Ｔｙｒ−ＯＨを結合して弐Ｆ−２の化合物を得る。１−ヒドロキシベンゾトリ アゾールでトシル基を除去して式Ｆ−３の化合物を得る。接触水素化分解により Ｃｂｚ基を除去して弐Ｆ−４の最終ペプチドを得る。

チャートＧ チャーットＧは本発明のペプチドであるγＧｌｕ　−Ｐｒｏ−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉ ｓ−Ｘの調製を示す。

式ｃ−１（Ｆ−２）の化合物をトリフルオロ酢酸で脱保護する。

ジエチルホスホリルを用い、得られたアミンをＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨと結合して 弐〇　−２の化合物を得る１、トリフルオロ酢酸でＢｏａ基を除去し、得られた アミンを、ジチルポスボリルシアナミドを用いてＢｏｃ−γＧｌｕ　（Ｂｏａ） 　−ＯＨと結合し、式Ｇ−３の化合物を得る。

１−ヒドロキシベン／トリアゾールでトンル基を除去して式ｃ−４の化合物を得 る。Ｃｂｚ基を水素化分解して弐Ｇ−５の化合物を得る。

２つのＢｏａ基をトリフルオロ酢酸で除去して弐〇−６の化合物を得、それをト リス（トリフルオロアセテート）塩として単離する。

チャートＨ チャートＩ（は本発明のペプチドであるＧｌｃ−Ｐｒｏ−○−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉ ｓ−Ｘの調製を示す。

式Ｈ−１，（Ｆ−２）の化合物をトリフルオロ酢酸で脱保護する。

得られたアミンを、シェチルホスホリルンアナイドを用いて式Ｉ−４の化合物ど 結合し、式Ｈ〜２の化合物を得る。アセチル基およびト／ル基をメタノールアン モニアで除去して式Ｈ−３の化合物を得る。Ｃｂｚ基を水素化分解しご式Ｈ−４ の化合物を得る。

チャートＩ チ＋−ト１はＧ　ｌｃ　（ｐｅｒＡｃ）　−Ｐ　ｒｏ　−ＯＨと略記された、チ ャートＨで弐〇　−２の中間体化合物の調製に用いられる式Ｉ−４の化合物の調 製を示す。

１９８９年１月２７日例は出願の国際特許出願ＰＣＴ／ｌＪ’５８９１０　Ｏ２ ４７号に記載のように調製された式１−１の化合物を、商業的に入手可能な式１ −２の塩酸プロリフベンジルエステルと反応させて式Ｔ−３の化合物を得る。接 触水素化分解によりベンジルエステル保護基を除去して式１−４の酸を得る。

一般的に、レニン阻害性ポリペプチドは、後記と類似の固相ペプチド合成法また は当業者に公知の方法により製造してもよい。該固相法のための適当な保護基、 試薬および溶媒は、「ペプチド類３分析、合成および生物学Ｊ　、　Ｖｏｌ、１ 〜５、イー・グロス（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ）およびティー・マイエンホソファー（ Ｔ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）　、アカデミツク・プレス（＾ｃａｄｅＩＩｌｉ ｃ　Ｐｒｅｓｓ）　、ニューヨーク、１９７９〜１９８３、［ペプチド合成のプ ラノクチイス］、エム・ポダンスキー（ｌｌ！Ｂｏｄａｎｓｋｙ）およびエイ・ ポダンスキー（Ａ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）　、スブリンカー・フェルラツク（Ｓ ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）　、ニューヨーク、１９８４：　「ペプチド合 成の原理」、エム・ボダンスキー、スブリンガー・フェルラ、クニューヨーク、 １９８４において発見できる。したかって、例えば、所望により、適当な側鎖保 護基を有するＮ”−ｔ−プチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）−置換アミノ酸誘導 体のカルボキシル基を、塩化メチレンまたはジメチルホルミド中ジシクロヘキシ ルカルポノイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ Ｔ）あるいはジゴチＩレホスホリルシアナイド（ＤＥＰＣ）およびトリエチルア ミン（Ｅ　ｔ、　３Ｎ　）のような通常のカップリング法を用いて、適当に保護 されたアミノ酸またはペプチドのγミノ官能価で縮合してもよい。

力、ブリング反応か完了した後、塩化メチレン中２％ｒニソ〜ル（ｖ　、／　ｖ 　）と共にまたはそれなくして該Ｎ″−ＢＯＣ−ＢＯＣ部位リフルオロ酢酸で選 択的に除去しでもよい。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中１ ０％ジイソプロピルエチレンまたは炭酸水素すトリウムを用いて行ってもよい。

その他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件 および必要な保護基は通常の技術を有する化学者に公知であるか、あるいは文献 で容易に入手できる。

本発明の化合物は遊離形であるか、または残存する（以前に保護されていない） ペプチド、カルボキシル、アミン、ヒドロキシまたは他の反応性基の１またはそ れ以上の箇所における保護形いずれかとすることかできる。保護基はポリペプチ ド技術で公知のいずれのものでもよい。！素および酸素保護基とし、では、例え ば、ティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ、　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）　、何機合成にお ける保護基、ウィリー（Ｗｉｉｅｙ）　、ニューヨーク、（１９８１）、ジェイ ー１フ・タブリュ・マノコミ（Ｊ　Ｐ、　Ｌ　ＭｃＯｍｉｅ）　、有機化学にお ける保護基、プレナム・プレス（Ｐｌｅ＋ｉｕｍ　Ｐｒｅｓｌｉ）およびンヱ・ イ・フールホ／ブ（Ｊ、　Ｆｕｈｒｈｏｐ）およびジー・ベンツリン（Ｇ、　Ｂ ｅｎｚｌｉｎ）　、有機合成、フｓ、）レラ、り・ケミ−（Ｖｅｒｌａｇ、　Ｃ ｈｅｍｉｅ）　（１９８３）に３ｇ載のものが挙げられる。窒素保護基としては 、例えば、−一ブトキ／カルボニル（ＢＯＣ）　、ベンジルオキシカルボニル、 アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が挙げられる 。

本発明の以下の化合物が好ましい。

βＶａｔ−Ｐｈｅ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘ。

７Ｇ１ｕ−Ｐｒｏ−〇−ＭｅＴｙｒ−Ｈ４ｓ−Ｘ。

Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−し−ヒスチ ジル−２８，６−ジアミツー１−シクロへキシル−３Ｒ９４Ｓ−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタン、βＶａｌ　−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｘ。

７　Ｇｌｕ　−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ−Ｎ　−’Ｍｅ−Ｈ４ｓ−Ｘ。

Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−し−ヒスチ ジル−２８，６−ジアミツー１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタンおよびＢｏａ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘ 本発明の以下の化合物がさらに好ましい。

βＶａｌ−ＰｈｅＨｉｓ−Ｘ。

γＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘ。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ ル−２８，６−ジアミツー１−シクロへキシル−３Ｒ１４Ｒ−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタンおよびＢ　ｏｃ　−０−ＭｅＴ　ｙｒ　−Ｈｉｓ　−Ｘ本発明 の以下の化合物が最も好ましい。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジ ル−２８，６−ジアミツー１−シクロへキシル−３Ｒ１４Ｒ−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタンおよびＢｏｃ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘ 好ましい具体例の詳説 以下の調製例および実施例により本発明を説明する。

以下の調製例、実施例および本明細書において、’Ｈ−ＮＭＲは核磁気共鳴、 ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル、 Ｂｚはベンジル、 Ｃは摂氏度、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル、 セライト（Ｃｅｒｉｔｅ）は濾過助剤、ＣＶＡはＣｈａψ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３ Ｆ　ＶａＬＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミド、ＤＥＰＣはジエチルホス ホリルシアナイド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、 ｇはダラム、 γ−Ｇｌｕはγ−グルタミン酸、 Ｈｉｓはヒスチジン、 Ｎ−ＭｅＨｉｓはＮα−メチルヒスチジン、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾト リアゾール、ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィー、ＩＲは赤外線スペクト ル、 ＬＶＡはＣ４（ヒドロキシル担持炭素原子）でＳ配置を有するＬｅｕφ　（ＣＨ （ＣＨ）ＣＨ＝）Ｖａｌ。

Ｍまたはｍｏｌｅはモル、 Ｍｅはメチル、 ｍｉｎは分、 ＩＩＩＬはミリリットル、 ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量スペクトル、 Ｐｈはフェニル、 Ｐｈｅはフェニルアラニン、 Ｐｒｏはプロリン、 ＲＩＰは公知のレニン阻害ペプチドである式Ｈ−Ｐ　ｒｏ　−Ｈｉｓ　−Ｐｈｅ −Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＯＨ，２（ＣＨ２Ｏ（０ ）ＯＨ）、　Ｘ’Ｈ，０で示される化合物、ＴＥＡはトリエチルアミン、 ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、 ＴＨＦはテトラヒドロフラン、 ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、 ＴＯＳはバラ−トルエンスルホニル、 ＴｓＯＨはバラ−トルエンスルホン酸、Ｔｙｒはチロシン、 （ＯＣＨ）　３Ｔ　ｙ　ｒはオルト−メチルチロシン、β−Ｖａｌはβ−バリン を意味する。

楔形線は、その上に化合物がある平面に対して紙面の上方に伸びる結合を示す。

破線は、その上に化合物がある平面に対して紙面の下方に伸びる結合を示す。

以下の実施例において、本発明の化合物のレニン阻害活性（Ｉ　Ｃ、、）は、こ こで参考のために引用した１９８８年１月２ｏ日付は出願の米国特許出願０７／ １４７．０７３号および１９８６年３月５日に公開された欧州特許出願０　１７ ３　４８１号、１０３〜１０５頁に記載のインビトロ試験を用いて測定する。本 発明の化合物はインビボ試験でもレニン阻害活性を示した。

以下の実施例において、ＨＰ　Ｌ、　Ｃは高圧液体クロマトグラフィーであり、 ｋ′は得られた分配比率を意味する。用いた溶媒系は分配比率の後の括弧内に示 す。ＨＰ　Ｌ　Ｃは、クラトス・スペクトロ７０（Ｋｒ’ａｔｏｓ　Ｓｐｅｃｔ ｒｏｆｌｏｗ）　７７３検出器によりＵＶモニターしながら、ブラウンリー（Ｂ ｒｏｗｎｌｅｅ）　Ｐ　Ｒ−１８，１０ミクロンカラムを通して１．５ｍＬ／分 で操作するパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）シリーズＩＶ液体 りロマトグラフィー上で行う。パーキン・エルマーＬＣＩ−１００積分器をピー クデータ用に使用する。溶媒Ａは９０体積％のバーディツク＆ジャクソン（Ｂｕ ｒｄｉｃｋ　＆Ｊａｃｋｓｏｎ）水溶液、１０％アセトニトリルおよび０，１％ トリフルオロ酢酸からなり、溶媒Ｂは１０体積％のバーディツク＆ジャクソン水 溶液、９０％アセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸からなる。

調製例］、ｌ　−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−シクロヘキ ンルーメチルー２．２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−３−メチル−１ −オキソ−ｔｒａｎｓ−２−ブテン（式Ａ−２）、チャートＡ参照式Ａ−１のア リルアルコール（５，５１ｇ）のへ牛サン（５０ｍｌ−）中撹拌溶液に二酸化マ ンカン（２４ｇ）を添加する。２日間撹拌した後、セライトを通してヘキサンで 混合物を濾過し２、ジクロロメタンで洗浄する。ｉ！！！１を濃縮し、ヘキサン 中５〜１０％エーテルを用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し て表題ｌ物１３ｇを得る。続いて、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶離して主成 分の僅かに極性のアリルアルコール（１，８８ｇ）およヒ少量成分のより極性の アリルアルコール（Ａ−１，１１９ｇ）を？！６゜あるいは、式Ａ−１のアリル アルコール（２，０ｇ）のンオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に２，３−ジシク ロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン（４，０ｇ）を添加する。室温 で４日間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄する。ジクロロメタンで数回にわたって水性相を抽出し、有機相を乾 燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。ヘキサン中ＩＯ％酢酸エチルを用いて残渣 をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して表題生成物１．０７６ｇを得る。

物性は以下のとおりである。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１３４．１３６．１．４５．１８３．２．０７． ４０．４．３．６゜４．　Ｉ　Ｒ（Ｉｌｌｕｌｌ、ｃｍ−’）：　１７０２、［ α］ｌ）−一８°　（Ｃ＝１．０１１、クロロホルム）ＨＲＭ　Ｓ・実測値３７ ９．２７４９ 元素分析、実測値Ｃ，６９，５９：Ｈ，９，３Ｂ、Ｎ、３．７４調製例２３−ア ミノ−１［３ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルボニルー４３−　シクロへキシル−メ チル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−３−メチル−１−オキソ −ブタン（式Ａ−３）　、チャートＡ参照 調製例１の表題生成物（１，１８ｇ）の−１５℃の無水エタノール（ｉｏｍＬ） 中温液にガス状アンモニアを飽和するまで通す。容器をンールし、内容物を室温 まで暖める。数時間後、該容器を−１５°Ｃに冷却し、容器を室を易まで暖めな がら内容物に窒素流を通す。内容物を濃縮し、ジグ０ロメタン中の（アンモニア で飽和した）３％メタノールを用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー に付して表題生成物１．２４ｇを得る。

物性は以下のとおりである。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．２０．１．２１．１．４７．１．５２．２． ６８．２．８０．４．０９．４．３５Ｍ１ｆ１例３３−ペンジルオキジカルボニ ルアミ７−１−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４３−シクロへキシ ル−メチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル〕−３−メチル−１− オキソ−ブタン（式Ａ−４：Ｚ、はベンジルオキシカルボニル）、チャートＡ参 照 調製例２の表題生成物（１，１１ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌溶液 にジイソプロピルアミン（０，７ｍＬ）を添加し、ついで、ベンジルクロロホル メート（０，５５ｍＬ）を添加する。室温で３時間撹拌した後、混合物をジクロ ロメタンで希釈し、ついて、クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機相を乾燥しく硫酸マグネ７ ウム）、濃縮する。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いて残渣を７リカ ゲル上でクロマトグラフィーに付して表題生成物１．２４ｇを得る。

物性は以下のとおりである。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ１．４０，１．４２．１．４６．１．５１゜１． ５７．３．１．４．ｏ７．４．３２．５．ｏ３．７．３４Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔＳｃ ｍ−’）　＋　１２７４．１７ｏ１［α］Ｄ＝＋８’　（Ｃ＝０．３９１、りａ ａホルム）ＨＲＭＳ　：実測値５３１．３４３６ 元素分析：実測値Ｃ，６７，４５，Ｈ，８，１９；Ｎ、５．６７ｇ製例４　３− ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ ル−４５−シクロへキシル−メチル−２，２−ジメチル−５Ｒ〜オキサゾリジニ ル］−３−メチル−１−ＲおよびＩＳ−ブタノール（式Δ−５°Ｚ１はベンジル オキ７カルポニル）、チャートＡ蓼照 調製例３の表題生成物（７１２ｍｇ）および塩化セリウム七水相物（５５０ｍｇ ）のアルゴン下ｏ０ｃのメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液（７１２ｍｇ）にホ ウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を添加する。１．５時間後、水（１０ｍＬ）を 添加し、混合物を水とジエチルエーテルの間で分配する。有機相を乾燥しく硫酸 マグネシウム）、濃縮する。

ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー に付して表題生成物６７０ｍｇを得る。

物性は以下のとおりである。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：δ１．３７．１．４２．１．４８．１゜５１、〕、δ ５．３．５５．３．７９．４．１０．５．０３．７３３Ｉ　Ｒ（ｍｕｌＬ　ｃｍ −’）　＋　３３６４．１７２８．１７０１．１６７１ＨＲＭＳ　実測値５３３ ．３５９９ 元素分析：実副値Ｃ，６７，６９，Ｈ，９，１２；Ｎ、５．２５調製例５　２Ｓ −アミ／−６−ベンジルオキジカルボニルアミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ， ４Ｒおよび４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（式Ａ−６：Ｚ。

はベンジルオキシカルボニル）チャートＡ参照塩化アセチル（０，１，４ｍＬ） のメタノール（２ｍＬ）中温液を１Ｓ分撹拌し、調製例４の表題生成物（１２０ ｍｇ）を溶解して室温で撹拌する。４時間後、固体炭酸水素ナトリウム（３５０ ｍｇ）をゆっくりと添加する。３０分撹拌した後、ジクロロメタン洗浄で混合物 を濾過する。濃縮残渣をエーテルでトリチュレートしてセライトを通して濾過す る。濾液を濃縮して表題生成物９２ｍｇを得る。

物性は以下のとおりである。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　６１．３７．５．ｏ３．７．３２調製例６Ｎ−ｔ ｅｒｔ−６−プチルオキシカルボニルーＮ”−トシル−Ｌ−ヒスチジル−２８− アミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４ Ｒおよび４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（弐Ｂ−２ａおよびＢ−２ｂ ：　Ｚ、はＣｂｚ）チャートＢ参照調製例５の表題生成物（９２ｍｇ）およびＮ −ｔｅｒｔ−６−プチルオキシカルボニルーＮ１″−トンルート−ヒスチジル（ １００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液にジイソプロピルジエチル アミン（０，０７＋ｎＬ）およびジエチルホスボリル／アナイド（０，０４ｍＬ ）を添加する。−夜撹拌した後、ジクロロタ２フ９５０を用いて濃縮混合物をシ リカゲル上でクロマトグラフィーに付して弐Ｂ−２ａの僅かに極性の表題生成物 ４７．８ｍｇおよび弐Ｂ−２ｂのより極性の表題生成物３５ｍｇを得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＩ３−ＨＲＭＳ　：実測値７８／１．、３９６３’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ ．）は構造に一致している。

調製例６Ｎーｔｅｒｔ−６−プチルオキ７カルポニルーし一フェニルアラニルー ＮＩ′″ートシル−Ｌ〜ヒスチジル−２８−アミ／−６−ヘンジルオキシカルボ ニルアミノー１−シクロベキ／ルー３Ｒ，４Ｒおよび４Ｓ−ジヒドロキノー６− メチルへブタン（式Ｂ−３ａおよびＢ−３ｂ・Ｚ，はＣｂｚ）チャートＢ磐照調 製例６の式Ｂ　−　２　ａの僅かに極性の表題生成物（４７．８ｎ＋ｇ）のトリ フルオロ酢酸・ジクロロメタン（１・１）中溶液を４５分撹拌する。混合物をジ クロロメタンと炭酸水素ナトリウムの間で分配する。有機相を乾燥しく硫酸マグ ネシウム）、濃縮して対応するアミン４１．５ｍｇを得る。ジクロロメタン（０ ．５ｍＬ）中の該アミンおよびＮ　−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し −フェニルアラニン（１９ｍｇ）のｆｉ拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（ ０．０３ｍＬ）およびジエチル−ホスホリルシアナミド（０．　０　１　２ｍＬ ）を添加する。

−夜撹拌した後、酢酸エチル：ジクロロメタン（Ｌ　：　１）を用いテ濃縮混合 物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して弐Ｂ　−　３　ａの表題生成物 ４９ｍｇを得る。

同様の方法により、調製例６の式Ｂ−２ｂのより極性の表題生成物（３５ｍｇ） を式Ｂ−３ｂの表題生成物３２ｍｇに変換する。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＩ３−ｉ（ＲＭＳ：実測値９３　１．４６４　１’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ ，）は構造に一致している。

調製例８Ｎ−ｔｅｒｔ−６−プチルオキシカルボニルーし一フェニルアラニル〜 Ｌーヒスチジルー２８−アミ７−６〜ペンジルオキシカルボニルアミノ−１−シ クロへキンルー３Ｒ，４Ｒおよび４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（式 Ｂ−４　ａおよびＢ−４ｂ：　Ｚ．はＣ　ｂｚ）チー？　−ｈ　Ｂ参照ＭＷ例７ ０式Ｂ　−　３　ａの表題生成物（４９ｍｇ）および１−ヒドロ午ンペンゾチア ゾール（３０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ、）中温液ヲ室温で４時間撹拌す る。ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和した）４へ・８％メタノールを用い て濃縮混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し，て式Ｂ−４ａの表題 生成物４０ｍｇを得る。

同様のｊ５法により、調製例７の式１３−３ｂの表題生成物（３２．ｍｇ）を弐 Ｂ−４ｂの表題生成物２５ｍｇに変換する。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）は構造に一致している。

実施例１および２　Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−［（１．１−ジメチルエトキ／）カル ボニルー−　Ｌ　−フェニルアラニンＮ−　［５−アミノ−１−（シクロヘキシ ルメチル）−２．３− ジヒドロキシ−５−メチルへキンル］またはＮ　−　ｔｅｒｔ−プチルオキシカ ルボニルーＩ，−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−２５。

６−ジアミツー１−シクロへキンルー３Ｒ。

４Ｒ及び４Ｓ−ジヒドロキシ−６− メチルへブタン（式Ｂ−５ａおよびＢ−５ｂ）チャーｈ　Ｂ参照 調製例８の式Ｂ〜４８の表題生成物（４０ｓ＋ｇ’）および５％のカーボン上パ ラジウム（３ｏｍｇ）の無水エタノール（１ｍＬ）中温合物を５０ｐｓｉの水素 下で３時間振盪する，、エタノール洗浄で混合物をセライトを通して濾過し、濾 液を濃縮して式Ｂ−５ａの表題生成物２８ｍｇを得る。

同様の方法により、調製例８の弐Ｂ−４ｂの表題生成物（２５ｍｇ）を式Ｂ−５ ｂの表題生成物１８ｍｇに変換する。

物性は以下のとおりである。

式Ｂ−５ａ：　ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：実測値６４３．４２０２ＩＣ，。（Ｍ）： 　３．２Ｘ　１０−”弐Ｂ、−５ｂ：　ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：実測値６４３．４ １８ｒｃ、、（Ｍ）：　６．４Ｘ　１０−’調製例９　Ｂｏａ−βＶａｌ−Ｐｈ ｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｚ）　（式％式％ メチルへブタン、Ｃｂｚはベンジルオキ７カルボニル）チャートＣ参照 調製例７のＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）　Ｘ（Ｃｂｚ）　（１６８ｍｇ）の ジクロロメタン（１，５ｍＬ）中温液にトリフルオロ酢酸（１，５ｍＬ）を添加 し、室温で撹拌する。４５分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水 素ナトリウムの飽和水溶液にゆっくりと添加する。得られた混合物を分離し、ジ クロロメタンで数回にわたって水性層を抽出する。合した有機相を乾燥しく硫酸 マグネシウム）、濃縮して遊離アミンを得る。

Ｈ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｚ）　（１２６ｍｇ）およびＢｏ ｃ−βＶａｌ−ＯＨ（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ＩＩＩＬ）中撹拌溶液に ジイソプロピルエチルアミン（５０μσ）およびジエチルホスホリルシアナイド （３５μＬ）を添加する。反応混合物を１５時間撹拌し、ジクロロメタン中３〜 ４％メタノールを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、 表題化合物１４３ｍｇをガラス状の白色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ二ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝１０３０．５３５調製例１０Ｂｏｃ−βＶ ａｔ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｚ）　（式Ｃ−３：　Ｘは１− シクロへキシル−２５，６−ジアミ／−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチル へブタン、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャートＣ参照 調製例９の表題生成物（１４３Ｂ）および１−ヒドロキシベンゾチアゾールヒド レート（８５ｍｇ）を収容するフラスコにメタノール（１，５ｍＬ）を添加する 。溶解後、該フラスコをキヤ・ノピングして室温で撹拌する２、５日後、反応混 合物を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和した）３〜５ ％メタノールを用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、表題生 成物１２０＋ｎｇをガラス状の白色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝８７６．５２４７調製例１１Ｂｏｃ−βＶ ａｌ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｘ　（弐〇−４：Ｘは１−シクロへキシル−２Ｓ、６− シアミツ−３Ｒ１４５〜ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはベンジル オキシカルボニル）チャートＣ参照調製例１０の表題生成物（１２０ｍｇ）、５ ％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）およびアンモニウムホルメー１−（１９５ｍｇ）の混合 物にジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）を添加する。得られた黒色スラリーを アルゴンガスでバンクフィリングし、室温で急速撹拌する。４０時間後、反応混 合物をジクロロメタンで希釈し、メタノール／塩化メチレン洗浄でセライトを通 して濾過する。濾液を濃縮し、高真空下でジメチルホルムアミドを除去する。ジ クロロメタン中の（アンモニアで飽和した）１０〜２０％メタノールを用いて残 渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、表題生成物７９ｍｇをガラス状 の白色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）　＝７４２．４８５１実施例３　Ｌ−アラビ ノ−へブチトール、６−アミノ−２−［［Ｎ−［Ｎ−（３−アミ／−３−メチル −１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル］　−Ｌ−ヒスチジルコアミノ］ −１−シクロヘキンルー１．２＋５．６．７−ベンタデオキシ−６−Ｃ−メチル 、ｔｒｉｓ　（ｌ−リフルオロアセテート）（塩）またはβＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉｓ−Ｘ　（式Ｃ−５：Ｘは１−シクロへキシル−２８，６−ジアミ／−３Ｒ， ４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはヘンシルオキシカルボニル ）チャートＣ参照ｇＷ例１１の表題生成物（７９ｍｇ）のトリフルオロ酢酸−ジ クロロメタン（１：　１）中溶液を１時間撹拌し、急速撹拌したエーテル−へ牛 サン（１：２）溶液にゆっくりと滴下する。沈澱固体を遠心し、エーテル−ヘキ サン（１：２）で洗浄し、室内および高真空下で乾燥して表題生成物９５ｍｇを 白色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝６４２．４３６３ＨＰＬＣ（２０／８０　 Ａ／Ｂ　；　２２５ｎｍ）ｋ’　＝５．２１１Ｃ，。（Ｍ）：　２．４Ｘ　１０ −’調製例１２　Ｂｏａ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｓ）（ 式Ｄ　−１：　Ｘハ１−７’７０ヘキシル−２３，６−シアミツー３　Ｒ，４Ｓ −ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはヘンシルオキ７カルボニル）チ ャートＤ蓼照 Ｈ−Ｘ　（Ｃｂｚ）（４，７０ｍｇ）およびＢｏａ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ　（Ｔ ｓ）　−〇Ｈ（８００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液にジイソ プロピルエチルアミノ（０，３８ｍＬ）を添加し、ジエチルホスホリルシアナイ ド（０，２９＋ｓＬ）を添加する。反応混合物を一夜撹拌し、ジクロロメタン中 ２５〜５０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー に付して表題化合物６８５１１ｇを淡褐色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）　−７９８，４０９４調製例１３　Ｂｏｃ− Ｐｈｅ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｓ）（式１）−２・Ｘは １−シクロへキシル−２３，６−シアミツー３　Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６− メチルへブタン、ＣｂＺはヘンシルオキシカルボニル）チャートＤ参照 Ｍ１例Ｉ２の表題生成物（６８５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｎＬ）中溶液にト リフルオロ酢酸（５ｎＬ）を添加する。該溶液を１時間撹拌する。反応混合物を ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の撹拌溶液に添加する 。得られた混合物を分離し、ジクロロメタンで数回にわたって水性層を抽出する 。合した有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濃縮して遊離アミン６１０＋＋ ＋ｇを得る。

Ｈ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（ＣｂｓＸ６１０ｍｇ）およびＢｏ ｃ−Ｐｈｅ−〇Ｈ（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（９＋ｎＬ）中撹拌溶液にジ イソプロピルエチルアミノ（０，２７ｍＬ）を添加し、ビス（２−オキソ−３− オキサゾリジニル）塩化ホスフィン（ＢＯＰＣＩ）（３２０ｍｇ）を添加する。

反応混合物を一夜撹拌し、ジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いてンリカ ケル上でフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物６９０ｍｇを淡黄色 固体として得る。　物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）　−９４５，４８０５調製例＋４Ｂｏｃ−β Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｓ）　（式Ｄ−３ ：　Ｘは１−シクロヘキシル−２Ｓ、６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ −６−メチルへブタン、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャートＤ参照 調製例１３の表題生成物（６９０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｎＬ）中溶液にト リフルオロ酢酸（４ｎ＋Ｌ）を添加する。該溶液を１．５時間撹拌する。反応混 合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液の撹拌溶液 に添加する。得られた混合物を分離し、ジクロロメタンで数回にわたって水性層 を抽出する。合した有機相を乾燥しく硫酸マグネ／ラム）、濃縮して遊離アミン ５９３Ｂを得る。

Ｈ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｓ）　（２００＋＋１ ｇ）およびＢｏｃ−βＶａｌ−ＯＨ（７５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｎＬ）中 撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（７５μＩ２）を添加し、ジエチルホス ホリルシアナイド（５５μｍ２）を添加する。反応混合物を一夜撹拌し、ヘキサ ン中２０〜５０％酢酸エチルを用いて／リカケル上でフラッシュクロマトグラフ ィーに付して表８化合物ｒ８ｉｍを褐色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：　（ｍ＋Ｈ）＝１０４４．５５１調製例１５Ｂｏｃ−βＶａ ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘ　（Ｃｂｚ）（式Ｄ−４：ｘは１−シクロへ キシル−２３，６−シアミツー３　Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタ ン、Ｃｂｚはペンジルオキシ力ルポニルチャートＤ参照 調製例１４の表題生成物（１８１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（１５０ｍｇ）のメタノール（２＋ｎＬ）電溶液を３．５時間撹拌し、減圧下 で濃縮する。ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和した）５〜７％メタノール を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付して表題ペプチド１２８ｍｇを白色 固体として得る。

物性は以下のとおりである。

Ｙ　ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝８９０．５３７９ｎｇ　調製例１６Ｂ ｏｃ−βＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘ（式Ｄ　−４：　Ｘハ１−　 シクｏヘキシルー２３，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチル へブタン、ＣｂＺはベンジルオキ７カルボニル）チャートＤ参照 調製例１５０表題生成物（１２８ｍｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）およびアン モニウムホルメート（２１０ｍｇ）を入れたフラスコにジレ）　メチルホルムア ミド（１，５ｍＬ）を添加する。アルゴン雰囲気下で２日間撹拌した後、反応混 合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン洗浄のフィルターケーキを用い てセライト／綿栓を通して５　、濾過する。濾液を濃縮し、高真空下でジメチル ホルムアミドを除去する。ジクロロメタン中のくアンモニアで飽和した）１０〜 ２０％メタノールを用い、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して表 題生成物７４Ｂを白色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

Ｆ　Ａ　Ｂ　ＨＲＭ　Ｓ　：　（ｍ　＋　ｔ（）　−７５６゜５０２１実施例４ 　Ｌ−アラビンーヘブチロール、６−アミノ−２−［［Ｎ−［Ｎ−（３−アミノ −３−メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル］　−Ｎ−メチル− Ｌ−ヒスチジルコアミノ］　−１，２，５，６，７−ベンタデオキシ−１−シク ロへキンルー６−メチル−、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）またはβ Ｖ　ａＬ　−Ｐ　ｈｅ−Ｎ　Ｍｅ　Ｈｉｓ　Ｘ　（式Ｄ−６：Ｘは１〜シクロへ キシル−２８，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン 、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャートＤ参照ｍ製例１ｓの表題生成物 （７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン（１：　１）（１ｍＬ）電 溶液を１時間撹拌し、急速撹拌しあエーテル−へ牛サン（１：　２）（９０ｍＬ ）にゆっ（つと滴下する。溶液はすぐに濁りはじめ、０．５時間かかって綿状の 白色生成物を形成する。沈澱固体を遠心し、エーテル−ヘキサン（ｌ・２）で２ 回洗浄し、室内および高真空下で注意深く乾燥して表題生成物９０ｍｇを白色固 体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝６５６．４４９５ＨＰＬＣ（２０／８０　Ａ／ Ｂ；２２５ｎｍ）ｋ’　＝７．３５ｒ　Ｃｓｏ（Ｍ）　・１．５Ｘ１０−’調製 例１７　Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈｉｓ（Ｔｇ）　−Ｘ（Ｃｂｚ ）（式Ｅ−２：Ｘはｌ−シクロへキシル−２８，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジ ヒドロキシ−６−メチルへブタン、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャー１−Ｅ祭照調製例１３の第１のバラ グラフに記載のように調製された式Ｅ−１の脱保護された表題生成物、すなわち 、ＨＰｈｅ　Ｎ　−Ｍｅ−Ｈ１ｓ（Ｔ　ｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｚ）（２００ｍｇ） およびＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（７５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ　）　電溶 液にジイソプ口ピルエチルアミン（７５μＬ）を添加し、ついで、ジエチルホス ホリルシアナイド（５５μＬ）を添加する。反応混合物を２０時間撹拌し、ジク ロロメタン中０〜５％メタノールを用いてシリカ上でフラ、ツユクロマトグラフ ィーに付して表題生成物２４０＋ｎｇを得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）−１０４２，５３７調製例１８　Ｂｏｃ−７ Ｇ１ｕ（Ｂｏｃ）　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ　−Ｈｌｓ　（ＴＳ）　−Ｘ　 （Ｃｂｓ）　（弐Ｅ−３：Ｘは１−シクロへキンルー２８，６−シアミツー３　 Ｒ，４Ｓ　−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、ＣｂＺはベンジルオキシカル ボニル）チャートＥ参照調製例１７の表題生成物（２４０ｍｇ）のジクロロメタ ン（１，５＋ｎＬ）中温液にトリフルオロ酢酸（４ｆｆ＋Ｌ）を添加し、室温で 撹拌する。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素すｌ −ＩＪウム水溶液の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を分離し、ジクロロメ タンで数回にわたって水性層を抽出する。

合した有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濃縮してｉ１離アミンを得る。

Ｈ−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ−Ｎ　−Ｍｅ−Ｈ１ｓ（Ｔｓ）−Ｘ（Ｃｂｚ）（２０４ｎ ＋ｇ）およびＢｏｃ−７Ｇｌｕ（Ｂｏａ）−ＯＨシフクロヘキシルアミン塩（１ ８０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミ ン（７０μＬ）を添加し、ジエチルホスホリルシアナイド（５０μＬ）を添加す る。反応混合物を３．５日撹拌し、ジクロロメタン中０〜５％メタ／−ルを用い てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付して表題生成物２４６ｍｇ を淡橙色気泡として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）　−１２２７，６３６調製例１９　Ｂｏａ− ７ＧＩｕ　（Ｂｏａ）　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ　−Ｍｅ　−Ｈｌｓ−Ｘ　（Ｃｂ ｚ） （式Ｅ−４：Ｘは１−シクロへキンルー２３，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒ ドロキ／−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャーｈ 　Ｅ参照 調製例１８の表題生成物（２４６ｍｇ）および１−ヒドロキシヘンゾチアゾール ヒドレート（１２３ｍｇ）を入れたフラスコにメタノール（２ｍＬ）を添加する 。溶解後、該フラスコを２４時間撹拌し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中 のくアンモニアで飽和した）５〜１０％メタノールを用い、残渣をシリカ上でク ロマトグラフィーに付して表題生成物１６３ｍｇをカラス状の白色固体として得 る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝１０７３．６３８調製例２０　Ｂｏａ−７ Ｇｌｕ（Ｂｏｃ）　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−〜１ｅ−Ｈｉｓ−Ｘ（式Ｅ−４：Ｘ は１−シクロへ牛シル−２８，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６− メチルへブタン、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャートＥ診照調製例１９の表題生成物（ １６３ｍｇ）、５％Ｐｄ／　Ｃ（１００ｍｇ）およびアンモニウムホルメート（ １５０ｍｇ）を入れたフラスコにジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加する。

５日間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過する 。フィルターケーキをメタノール／塩化メチレンで洗浄する。

合した濾液を濃縮し、高真空下でジメチルホルムアミドを除去する。

ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和した）１０〜２０％メタノールを用い、 残渣を７す力ゲル上でクロマトグラフィーに付して表題生成物６９Ｂを得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）−９３９，５９１０実施例５　Ｌ−アラビン −へブチロール、６−アミノ−１，２，５゜６．７−−−ペンタデオキシー１− シクロへキシル−２−［［Ｎ−［Ｎ−（１−Ｌ−グルタミル−し−プロリル）− Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−メチルーＬ−ヒスチジル］アミノコ−６−メチル − トリス（トリフルオロアセテート）　（塩）または７Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ− Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘ　（式Ｅ−６：Ｘは１−シクロへキシル−２３，６−ジア ミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６＝メチルへブタン、ＣｂＺはベンジルオキ ７カルボニル）チャートＥ参照 調製例２０の表題生成物（６９ｍｇ）の入ったフラスコにトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を添加する。１時間後、反応混合物を急速撹拌したエーテル−へ牛サン（ １：　２）（９０ａ＋Ｌ）にゆっ（りと滴下する。０．５時間後、沈澱固体を遠 心し、エーテル−へ牛サン（１：　２）で洗浄し、室内および高真空下で乾燥し て表題生成物７４Ｂをクレームホワイト色の固体を得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝７８３．４７５８ＨＰＬＣ（２０／８０　Ａ／ Ｂ　；　２２５ｎｍ）ｋ’　＝７．３５ＩＣ，。（Ｍ）　：　２．６Ｘ　Ｉ　Ｏ −＠調製例２１　Ｂｏｃ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｚ ）（式Ｆ−２：Ｘは１−シクロへキシル−２３，６−シアミツー３　Ｒ，４Ｓ− ジヒドロキジ−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはヘンシルオキシカルボニル）チャ ートＦ膠照 調製例６の式Ｆ−１の脱保護された化合物、すなわち、Ｈ−Ｈ１ｓ（Ｔｓ）　Ｘ 　（Ｃｂｚ）　（９０ｍｇ）およびＢｏａ−Ｔｙｒ　（ＯＭｅ）　−ＯＨジ／ク ロヘキシルアミン塩（８０ｍｇ）を入れたフラスコにジクロロメタン（２ｍＬ） を添加する。固体が溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）およ びジエチルホスホリルシアナイド（２５μＬ）を添加する。反応混合物を一夜撹 拌し、溶媒を減圧下で除去する。ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いて残渣をシ リカゲル上でクロマトグラフィーに付して表題生成物１０４＋ｎｇを淡茶色固体 として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝９６１．４７４２調製例２２　Ｂｏｃ−０ −ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘ　（Ｃｂｚ）（式Ｆ−３：Ｘは１−シクロへキシル− ２３，６−シアミツー３　Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、Ｃｂ ｚはベンジルオキシカルボニル）チャートＦ参照 調製例２１の表題生成物（１０４＋＋＋ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールヒドレート（６６ｍｇ）を入れたフラスコにメタノール（１，５ｍＬ）を 添加する。溶解後、該フラスコを１５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。ジクロロ メタン中の（アンモニアで飽和された）５〜７％メタノールを用いて残渣をシリ カ上でクロマトグラフィーに付して表題生成物５４ｍｇを白色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝８０７．４８４０実ｍ例６　Ｌ−アラビン −へブチロール、６−アミノ−１，２，５゜６．７−ベンタゾオキシー２−　［ ［Ｎ−ＣＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］　−０−メチル−Ｌ −チロシル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−６−メチル−またはＢｏｃ−０−Ｍ ｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘ（式Ｆ−４：Ｘは１−シクロヘキ／ルー２３，６−ジアミ ツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６＝メチルへブタン、ＣｂＺはベンジルオキシ カルボニル）チャートＦ参照 ５％のカーボン上パラジウム（４０ＩＩ＋ｇ）を入れたパー・プレッシャー（Ｐ ａｒｒ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）試験管に調製例２２の表題生成物（５４ｍｇ）の無 水エタノール（２ｍＬ）中温液を添加する。得られた黒色スラリーを水素気体圧 ５５ｐｓｉのバー振盪機上に置く。５時間振盪した後、反応混合物をセライトを 通して濾過する。濾過ケーキを無水エタノールで洗浄し、合した濾液を減圧下で 濃縮する。さらに反応混合物を高圧下で濃縮して表題生成物４０ｍｇを白色固体 として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝６７４．４２９３ＨＰＬＣ（８０／４０　Ａ／ Ｂ；２２５ｎａ＋）ｋ’　＝１０．０７ＩＣ，、（Ｍ）：　３．４Ｘ　１０−’ 調製例２３　Ｂｏａ−Ｐｒｏ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ　（Ｔ＋）　−Ｘ　（Ｃ ｂｚ）（式Ｇ　２　：　Ｘハ１−　’ｙりｏヘキシル−２５、６−ジアミノ−３ Ｒ，４Ｓ−ジヒドロ亭シー６−メチルへブタン、Ｃｂｚはベンジルオキ７カルボ ニル）チャートＧ参照 式Ｇ−１のＢｏａ−〇−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−Ｘ（Ｃｂｚ）（１１８ｍ ｇ）のジクロロメタン口、ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に添加し 、室温で撹拌する。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素 ナトリウムの飽和水溶液にゆっくりと添加する。

得られた混合物を分離し、ジクロロメタンで数回にわたって水性層を抽出する。

合した有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濃縮して遊離アミン１０２ｍｇを 得る。

Ｈ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｚ）　（５１ｍｇ）およ びＢｏａ　−Ｐｒｏ−ＯＨ（１，８ｍｇ）のジクロロメタン（１μＬ）中撹拌溶 、液にジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ）およびジエチルホスホリルシア ナイド（１３μＬ）を添加する。反応混合物を一夜撹拌し、ジクロロメタン中５ ％メタノールを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付して表 題生成物６３ｍｇを得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）−１０５８，５２８調製例２４　Ｂｏａ−７ Ｇ１ｕ（Ｂｏａ）−Ｐｒｏ−〇−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂ ｓ）　（式Ｇ−３：Ｘは１−シクロヘキシル−２８，６−ジアミ／−３Ｒ，４Ｓ −ジヒドロキシー６−メチルへブタン、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チ ャートＧ参照調製例２３の表題生成物（６３ｍｇ）のジクロロメタン（１，５＋ ｎＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０，５０ＩＬ）に添加し、室温で撹拌する。

１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を分離し、ジクロロメタンで数回にわ たって水性層を抽出する。合した有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濃縮し て遊離アミンを得る。

１−Ｉ　−Ｐｒｏ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｚ）（５ ２ｍｇ）およびＢｏａ−７Ｇ１．ｕ　（Ｂｏａ）　−ＯＨジシクロヘキシルアミ ン塩（３４ｏ＋ｇ）の／クロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液にジイソプロピルエ チルアミン（１５μＬ）を添加し、ジエチルホスホリルシアナイド（１１μＬ） を添加する。反応混合物を一夜撹拌し、ジクロロメタン中５％メタノールを用い て／リカゲル上でフラソンユクロマトグラフィーに付して表題生成物４９ｍｇを 得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝１２４３．６２９調製例２５　Ｂｏｃ−γ Ｇｌｕ（Ｂｏａ）　−Ｐｒｏ−０−ＭｅＴｙｒ　−Ｈｌｓ−Ｘ　（Ｃｂｚ） （弐〇−４：Ｘは１−シクロへキシル−２８，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒ ドロキシ−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはベンジルオキ／カルボニル）チャート Ｇ参照 調製例２４の表題生成物（４９ｍｇ）および１−ヒドロキノベンゾチアゾールヒ トレート（２４ｍｇ）を入れたフラスコにメタノール（２ｍＬ）を添加する。溶 解後、該フラスコを２４時間撹拌し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中の（ アンモニアで飽和した）５％メタノールを用い、残渣を７リカ上でクロマトグラ フィーに付して表題生成物３６ｍｇをガラス状の白色固体として得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝１０８９．６２５調製例２６　Ｂｏｃ−７ Ｇｌｕ（Ｂｏａ）　−Ｐｒｏ−０−ＭｅＴｙｒ　−Ｈｌｓ−Ｘ（式Ｇ−４：Ｘは １−シクロへキシル−２Ｓ、６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６＝メ チルへブタン、 Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャートＧ参照調製例２５の表題生成物（ ３６ｍｇ）　、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびアンモニウムホルメート（３１ ｍｇ）を入れたフラスコにジメチルホルムアミド（２＋ｏＬ）を添加する。１日 間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過す る。フィルターケーキをメタノール／塩化メチレンで洗浄する。合した濾液を濃 縮し、高真空下でジメチルホルムアミドを除去する。ジクロ口メタン中の（アン モニアで飽和した）１０〜１５％メタノールを用い、残渣を７リカゲル上でクロ マトグラフィーに付して表題生成物２４＋ａｇを得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝９５５．５８７２実施例７　Ｌ−アラビン ーヘブチロール、６−アミノ−１，２，５゜６．７−ベンタデオキシ−１−シク ロヘキシル−２−［［Ｎ−［Ｎ−（１−Ｌ〜γ−グルタミル−し−プロリル）− 〇−メチルーＬ−チロシル］　−Ｌ−ヒスチジルコアミノツー６−メチル−トリ ス（トリフルオロアセテート）（塩） または７Ｇ１ｕ−Ｐｒｏ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘ　（式Ｅ−６：Ｘは１− シクロヘキシル−２３，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチル へブタン、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャートＧ参照 調製例２６の表題生成物（２４ｍｇ）の入ったフラスコにトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を添加する。１時間後、反応混合物を急速撹拌したエーテル−へ牛サン（ １：　２）（５０ｍＬ）にゆっくりと滴下する。

０．５時間後、沈澱固体を遠心し、ニーテルルヘキサン（１：　２）で洗浄し、 室内および高真空下で乾燥して表題生成物２８ｍｇを白色の固体を得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）＝７９９．４．７３１ＨＰＬＣ（２０／８０　Ａ ／Ｂ；２２５ｎｍ）ｋ’　＝７．８２ＩＣ，。（Ｍ）：　１０−＠Ｍで阻害率３ ４％調製例２７　Ｇｌｃ　（ｐｅｒ　Ａｃ）　−Ｐｒｏ−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ　 （Ｔｓ）−Ｘ（Ｃｂｚ） （式Ｈ−２：Ｘは１−シクロへキシル−２３，６−シアミツー３　Ｒ，４Ｓ−ジ ヒドロキシ−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル）チャー トＨ参照 式Ｈ−１の脱保護されたＢｏｃ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（ Ｃｂｚ）　、すなわち、調製例２３の第１のパラグラフに記載のように調製され たＨ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ　（Ｔｓ）　−Ｘ　（Ｃｂｚ）（５１ｍｇ）およ びチャートＩに記載のように調製された式１−４のＧｌｃ　（ｐｅｒ　Ａｃ）　 −Ｐｒｏ−ＯＨ（４１ｍｇ）のジクロロメタン（２＋ａＬ）中撹拌溶液にジイソ プロピルエチルアミン（１９μＬ）を添加し、ついで、ジエチルホスホリルシア ナイド（１３μＬ）を添加する。反応混合物を一夜撹拌し、ジクロロメタン中５ ％メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して表題生成物２ ９ｍｇを得る。

物性は以下のとおりである。

提案した構造は’Ｈ−ＮＭＲに支持されている。

調製例２８　Ｇｌｃ−Ｐｒｏ−０−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘ（Ｃｂｚ）（式Ｈ− ３：Ｘは１−シクロへキシル−２８，６−ジアミ／−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ −６−メチルへブタン、ＣｂＺはベンジルオキシカルボニル）チャートＨ参照 調製例２７の表題生成物（２９ｍｇ）をメタノール中飽和アンモニア（１ｍＬ） 中に一夜放置する。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和し た）１０〜２０％メタ／−ルを用いて残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに付 して表題生成物１４ｍｇを得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　：　（ｍ＋Ｈ）＝ｌ　００９．５２７実施例８　Ｌ−アラビ ンーペプチドール、６−アミノ−１，２，５゜６．７−ベンタゾオキシー２−　 ［［Ｎ−［Ｎ−（２−デオキシ−グルコピラ／−イー２−アミフカルボニルーし 一プロリル）−〇−メチルーＬ−チロシル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−６− メチル−またはＧｌｃ−Ｐ　ｒｏ　−０−ＭｅＴ　ｙｒ　−Ｈｉｓ　−Ｘ　（弐 Ｆ−４：Ｘは１−シフａへキシル−２８，６−ジアミツー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタン、Ｃｂｚはペンジルオキシカルボニル）チャートＨ参 照 調製例２８の表題生成物（１４ｆｆ１ｇ）、５％Ｐｄ／ＣＣ１０ｍｇ）およびア ンモニウムホルメート（１５Ｂ）を入れたフラスコにジメチルホルムアミド（１ ＋Ｌ）を添加する。−夜撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セ ライトを通して濾過する。フィルターケーキをメタノール／塩化メチレンで洗浄 する。合した′ａ液を濃縮し、高真空下でジメチルホルムアミドを除去する。残 渣を酢酸／塩化メチレン（］、ｍＬ）で処理し、それをエーテルに添加する。混 合物を遠心濾過して表題生成物１１１ｇを得る。

物性は以下のとおりである。

ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ＋Ｈ）　−８７５，４８９５ＨＰＬＣ（１０／９０　Ａ ／Ｂ　：　２２５ｎ＋ｎ）ｋ’　＝８．１６調製例２９　１，３，４．６−テト ラ−アセチル−２−デオキシーグルコビラノーゼ−２−アミノ−カルボニル−し −プロリルーヘンンルエステル（式Ｉ　−３：　Ａｃハアセチル、Ｂｚｌはベン ジル）チャー）Ｉｔ照式１−１の化合物（０，９３５ｇ）、式１２のプロリンベ ンジルエステル塩酸（０，４８８４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０ ，７ｍＬ）のジオキサン（２ｆｆｌＬ）中温液を７０℃の油浴中で３時間撹拌す る。反応混合物を、ヘキサン中５０〜７０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で クロマトグラフィーに付して表題生成物０８４ｇを得る。

物性は以下のとおりである。

’Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。

調製例３０　１，３，４．６−テトラ−アセチル−２−デオキシーグルコピラノ ーゼ−２−アミノ−カルボニル−し−ブロリルン（式Ｉ−３：Ａｃはアセチル） チャート■参照 調製例２９の表題生成物（０，５５ｇ）および５％のカーボン上パラジウム（５ ０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中温合物を水素圧５０ｐｓｉ下で３時間振盪 する。混合物を酢酸エチル洗浄でセライトを通して濾過する。濾液を濃縮して表 題生成物０．３４　ｇを得る。

物性は以下のとおりである。

’Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。

弐　千、−−１・ ｘ１°Ｂ７−Ｃｇ°Ｄ９−ＥＩＯＩ 式　チャート（続き） Ｘし。

式　チャート　（続き） ■ チャート　Δ チャート　Ａ（続き） チャート　Ｂ チャート　Ｃ チャートＢ（続き） 千−−ｋ　ｒｌ チャート　Ｅ γＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘ　Ｅ−６チヤート　Ｆ Ｂｏｃ−０−ＭｅＴｙｒ−）ｎｓ−Ｘ　Ｆ−４チヤート　Ｇ −ｙＧ１ｕ−Ｐｒｏ−０−ＭｅＴｙｒ−ＩＵｓ−Ｘ　Ｇ−６チヤート　Ｈ Ｇｌｃ−Ｐｒｏ−０−ＭｅＴｙｒ−）ｒｉｓ−Ｘ　Ｈ−４チャート　１ 国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．式ＸＬｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬｂ［式中、Ｘ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ （Ｏ）−、（ｄ）（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（ｆ）ＨＯＨ２Ｃ（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ（ ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）ＮａＯ３Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３） Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）−、 （ｉ）Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または （ｊ）Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−； ここに、Ｙ１は、 （ａ）−ＮＨ２、 （ｂ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｃ）−Ｃ（ＮＨ２）（ＣＨ３）２、 （ｄ）−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、または（ｅ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ２）； ここに、Ｚ１は窒素を介して待合した−Ｈｅｔ；ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｃ）フリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７アルキル、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ２は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｈｅｔ、 （ｅ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル、または（ｆ）Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ５アルキ ル； ここに、Ｒ３は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｅ）−１−または ２−アダマンチル；ここに、ｎは包括的に０〜５； ここに、ｐは包括的に０〜２； ここに、アリールは以下の （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）−ＣＯＮＨ２、 （ｊ）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｋ）−ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフォニ ル、（ｐ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフォニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮまたは （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸度およびイオウよりなる群から選択された１ないし３個の異項原 子を含有する５員または６員の飽和または不飽和環であり、前記複素環のいずれ かがベンゼン環に縮合したいずれの二環も包含し、かつ、以下の （ｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｘ）Ｃ１− Ｃ５アルカノイル のうち０ないし３個で置換されている；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ を意味する］ で示されるレニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する切 断不能転移状態インサートを有するペプチド。
2. ２．レニン阻害性ペプチドにおいて、式ＸＬｂ：▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＬｂ［式中、Ｘ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ （Ｏ）−、（ｄ）（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（ｆ）ＨＯＨ２Ｃ（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ（ ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）ＮａＯ３Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３） Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）−、 （ｉ）Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または （ｊ）Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−； ここに、Ｙ１は、 （ａ）−ＮＨ２、 （ｂ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｃ）−Ｃ（ＮＨ２）（ＣＨ３）２、 （ｄ）−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、または（ｅ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ２）； ここに、Ｚ１は窒素を介して結合した−Ｈｅｔ；ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ２は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｈｅｔ、 （ｅ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル、または（ｆ）Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ５アルキ ル； ここに、Ｒ３は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｅ）−１−または ２−アダマンチル；ここに、ｎは包括的に０〜５； ここに、ｐは包括的に０〜２； ここに、アリールは以下の （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）−ＣＯＮＨ２、 （ｊ）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｋ）−ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフォニ ル、（ｐ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフォニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸度およびイオウよりなる群から選択された１ないし３個の異項原 子を含有する５員または６員の飽和または不飽和環であり、前記複素環のいずれ かがベンゼン環に縮合したいずれの二環も包含し、かつ、以下の （ｉ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｘ）Ｃ１− Ｃ５アルカノイル のうち０ないし３個で置換されている；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ を意味する］ で示されるレニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する切 断不能転移状態インサートを含めたことを特徴とするレニン阻害性ペプチド。
3. ３．式Ｉ： Ｘ１−Ｂ７−Ｃ８−Ｄ９−Ｅ１０　Ｉ ［式中、Ｘ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ （Ｏ）−、（ｄ）（ＨＯＣＨ２）２ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（ｆ）ＨＯＨ２Ｃ（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ（ ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）ＮａＯ３Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３） Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）−、 （ｊ）Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または （ｊ）Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−； ここに、Ｂ７は存在しないか、あるいは式ＸＬｂ：▲数式、化学式、表等があり ます▼ＸＬｂの二価の基； ここに、Ｃ６は存在しないか、あるいは式ＸＬ１、ＸＬ２またはＸＬ３： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ３の二価の基、 あるいは、Ｃ６は式ＸＬ１ａ、またはＸおよびＢ７が存在しない時に式ＸＬ２ａ ： アリール▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１ａ▲数式、化学式、表等があ ります▼ＸＬ２ａの一価の基； ここに、Ｄ８は存在しないか、あるいは式ＸＬ４：▲数式、化学式、表等があり ます▼ＸＬ４の二価の基、 ここに、Ｃ８−Ｄ８はＸＬ７、またはＸおよびＢ７が存在しない時に式ＸＬ７■ ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ７▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ７■の基； ここに、Ｅ１０は式ＸＬ８： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ８の一価の基； ここに、ＷはＨまたはＯＨ； ここに、Ｙ１は、 （ａ）−ＮＨ２、 （ｂ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｃ）−Ｃ（ＮＨ２）（ＣＨ３）２、 （ｄ）−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、（ｅ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ２）； ここに、Ｚは窒素を介して結合した−Ｈｅｔ；ここに、Ｑは、 （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−； ここに、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−；ここに、ｍは１または２； ここに、ｎは包括的に０〜５； ここに、ｐは包括的に０〜２； ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８のアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ２は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｈｅｔ、 （ｅ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル、または（ｆ）Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ５シクロ アルキル；ここに、Ｒ３は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ−Ｃ７シクロアルキル、または（ｅ）−１−または２ −アダマンチル；ここに、Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、または（ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シク ロアルキル；ここに、Ｒ５は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、 （ｅ）グアニジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）アリール、 （ｇ）Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ； ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、または（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ； ここに、Ｒ７は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、 （ｅ）グアニジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）アリール、 （ｇ）Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ； ここに、アリールは以下の （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）−ＣＯＮＨ２、 （ｊ）−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｋ）−ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフイニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフォニ ル、（ｐ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフォニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個で置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈｅｔは 窒素、酸度およびイオウよりなる群から選択された１ないし３個の異項原子を含 有する５員または６員の飽和または不飽和環であり、前記複素環のいずれかがベ ンゼン環に縮合したいずれの二環も包含し、かつ、以下の （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｘ）Ｃ１− Ｃ５アルカノイル のうち０ないし３個によって置換されている；を意味する］ またはそのカルボキシー、アミノ−または他の反応性基保護基；あるいはその医 薬上許容される酸または塩基付加塩である請求項１記載のペプチド。
4. ４．Ｎ−末端におけるＸ１がｔ−ブチルオキシカルボニル、β−バリル、γ−グ ルタミル、または２−デオキシグルコピラーゼ−２−アミノカルボニル； ここに、Ｂ７は存在せず、Ｐｒｏまたはその誘導体であり；ここに、Ｃ８はＰｈ ｅ、ＯＭｅＴｙｒまたはその誘導体であり；ここに、Ｄ８はＨｉｓ、Ｎ（Ｍｅ） Ｈｉｓまたはその誘導体であり；Ｅは１−シクロヘキシル−２Ｓ，６−ジアミノ −３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンまたはその医薬上許容される 塩である請求項３記載のペプチド。
5. ５．Ｌ−ヒスチジンアミド、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ −Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［５−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）− ２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−Ｌ−フユニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ，６−ジアミノ− １−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン；Ｌ−ヒ スチジンアミド、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェ ニルアラニル−Ｎ−［５−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジ ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ，６−ジアミノ−１−シクロ ヘキシル−３Ｒ，４Ｒ−ジヒトロキシ−６−メチルヘプタン；Ｌ−アラピノーヘ プチトール、６−アミノ−２−［［Ｎ−［Ｎ−（３−アミノ−３−メチル−１− オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−１−シ クロヘキシル−１，２，５，６，７−ベンタデオキシ−６−Ｃ−メチル，トリス （トリフルオロアセテート）（塩）、またはβＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｘ；Ｌ −アラビノーヘプチトール、６−アミノ−２−［［Ｎ−［Ｎ−（３−アミノ−３ −メチル−１−オキソブチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒ スチジル］アミノ］１，２，５，６，７−ベンタデオキシ−１−シクロヘキシル −６−メチル，トリス（トリフルオロアセテート）（塩）、またはβＶａｌ−Ｐ ｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘ； Ｌ−アラビノーヘプチトール、６−アミノ−１，２，５，６，７−ペンタデオキ シ−１−シクロヘキシ−２−［［Ｎ−［Ｎ−（１−Ｌ−γグルタミル−Ｌ−プロ リル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−６ −メチル、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）、またはγＧｌｕ−Ｐｒｏ −Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ−Ｘ； Ｌ−アラビノーヘプチトール、６−アミノ−１−１，２，５，６，７−ベンタテ オキシ−２−［［Ｎ−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｏ− メチル−Ｌ−チロシル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−６−メチル、またはＢｏ ｃ−Ｏ−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘ；Ｌ−アラビノーヘプチトール、６−アミノ− １−１，２，５，６，７−ベンタデオキシ−１−シクロヘキシル−２［［Ｎ−［ Ｎ−（１−Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−プロリル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］− ６−メチル，トリス（トリフルオロアセテート）（塩）、またはγＧｌｕＰｒｏ −Ｏ−ＭｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘ；およびＬ−アラビノーヘプチトール、６−アミ ノ−１−１，２，５，６，７−ベンタデオキシ−１−シクロヘキシル−２［［Ｎ −［Ｎ−（２−デオキシ−グルコビラノース−２−アミノカルボニル−Ｌ−プロ リル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル］−Ｌ−ヒスチジル］−アミノ］−６−メチ ル、トリス（トリフルオロアセテート）（塩）、またはＧｌｃ−Ｐｒｏ−Ｏ−Ｍ ｅＴｙｒ−Ｈｉｓ−Ｘよりなる群から選択される請求項４記載のペプチド。