JPH04507236A - 光力学的治療法に有用なバクテリオクロロフィルａ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光力学的治療に有用な バクテリオクロロフィルａ誘導体 発明の分野 本発明は光力学的治療法、およびそれに関連する、光吸収共鳴環系と光照射を用 いたインビトロでの試料の処理法に関する。より詳細には、本発明はインビボで の光力学的治療おヨヒ診断方法と、インビトロでのバクテリオクロロフィルａお よびそれに関連する化合物を用いた滅菌方法に同けられる。

！見茨困 ポルフィリンおよび関連の化合物を泪いた光力学的治療法には、今までにかなり 長い歴史がある。１９４０年代の初期の研究では、光照射された膿瘍組織でポル フィリンが蛍光を発し得ることが示された。ポルフィリンはこれらの組織に蓄積 されるようであり、インシラで光を吸収することが可能で、蛍光位置により腫瘍 を検出する手段となる。検出と治療の両者のための光力学的治療に以油に広く用 いられてきた調製物はＬｉｐｓｏｎらのＪ、Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ 　（１９６１）２ｔｉ：ｌ−８の記載に従い調製される、ヘマトポルフィリン誘 導体ＨｐＤまたはリブリン誘導体とも呼ばれるヘマトポルフィリンの粗製誘導体 であった。この調製物を用いて多くの研究が行われ、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙらは悪 性腫瘍の治療にこの誘導体を用いることを報告している。

（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　（１９７８）３８：２６２８−２６３５；Ｊ、Ｎａ ｔｌ、Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓｔ、＜１９７９）６２：　２３１−２３７＞。

Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙらは、凝集分子量＞１０ｋｄを有しＨｐＤ部分を含む、ヘマ トポルフィリン誘導体のより有効な形態を調製した。光学的治療に有用なこの形 態の薬物は、米国特許第４６４９１５１号の主題であり、市販されており現在治 験中である。

光吸収性化合物、特にポルフィリンに関連する化合物の使用に関する一般的原理 は、全身投与された場合の腫瘍の治療としてよく確立されている。これらの調製 物が正常組織に対して膿瘍組織を差別的に破壊する能力は、これらの調製物が目 標細胞に帰巣する作用による。　（例えば、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、　Ｔ、　Ｊ。

ら、−Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ 　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ−（１９８２）。

Ｖ、Ｔ、ｄｅ　Ｖｉｔａ、　Ｊｒ、ら編、ｐＩ）、　１ｇ３６−１８４４を参照 ＋７）コと。）ヘマトポルフィリン誘導体を抗体に結合することにより帰巣能力 を改善しようとする努力がなされてきた。（例えば、Ｍｅｖ、Ｄ。

ら、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　（１９８３）　１３０：１４７３−１４７７を 参照。）これらの薬物が細胞を殺す機構には、光照射による一重項酸素の生成が 含まれるようである（　Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ、に、Ｒ１ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ ５ｅａｒｃｈ（１９７６）ｐｐ、　２３２６−２３２９）。

局所投与による皮膚疾患の処置にヘマトポルフィリン誘導体または、その活性成 分を用いることも米国特許第４７５３９５８号に記載されている。さらに、これ らの薬物は、細菌およびウィルスのような感染源生物を含宵する生理学的試料の 滅菌に）。様々な他の光感受性化合物もまた、例えば米国特許第４７２７０２７ 号に記載のように、この目的に用いられてきた。

−Ｕに、インビボおよびインビトロの両方で、生物学的物質の動きを選択的に障 害するために様々な構造の光照射感受性物質を用いる方法は、当該分野によく知 られている。これらの方法に有用な化合物は、障害または破壊しようとする標的 の生物学的物質について選択的なアフィニティーを有さねばならならず、そして 光照射さ糺た薬物が、隣接する組成物および物質に対して有害に作用するような 様式で活性化されるように、光吸収力がなければならない。

治療薬と診断薬の作用を最適化することが必ず望ましいので、昔から治療薬と診 断薬に用いられてきた、ポルフィリン系薬物の変型が考えられてきた。フタロシ アニン、ソラレン関連化合物および共鳴系を有する多環化合物を含む多数のクラ スの光感受性物質が示唆されてきた。ここに開示されている化合物に類似の化合 物のほとんどは、光力学的治療への使用がＮ１ｈｏｎ　Ｍｅｔａｐｈｙｓｉｃｓ 　Ｃｏｍｐａｎｙの欧州特許出願第２２０６８６号に記載されている様々なフェ オフォルバイト誘導体である；この目的に用いられるフェオフォルバイトのエチ レンジアミン誘導体は丁ａｍａ　５ｅｉｋａｙａｋｕ、に、に、の日本国特許出 願第Ｊ８５７０００９８１号およびｌＯ−ヒドロキシフェオフォルバイトａに関 する日本国特許出願第Ｊ８ｇ１００４８０５号に記載されている。さらに、長鎖 ヒドロカルビル基の誘導体になったフェオフォルバイトが光力学的治療に有用で あることが１９８８年７月２０日に出願されて同じ譲渡人に譲渡された米国特許 出願第２２１８０４号に開示された。これはここに参考文献として採用される。

さらに、Ｂｅｅｎｓ、　Ｅ、　Ｍ、らはＰｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ 　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ（１９８７）４６：６３９−６４３において、バク テリオクロロフィルａの２種の誘導体、即ちバクテリオクロロフィリンａ（バク テリオクロロフィルａのフィチルアルコールが欠けた誘導体で、ノイクテリオフ エオフォルバイドａとしても知られている）およびバクテリオクロリンａ（フィ チル基とＭｇイオンの両者が欠けている）の光感受性物質としての使用を開示す る。これらの著者はこれらの誘導体について、注意をバクテリオクロロフィルａ に対する水溶性の増大に基づく進歩に同けている。

特定の標的および特定の状況に最適化された、光力学的治療および診断に有用な 好適な光感受性物質を見出すという問題が残っている。単一の化合物または小グ ループの化合物が、一般に適用できる一方で、すべての場合に最適に有利である とは考えにくい。従って、本発明は、特定の治療および診断条件で用いられる候 補のレパートリ−の一部となる、光感受性化合物の新しいグループを提供する。

１豆ユ鼠丞 本発明は、バクテリオクロロフィルａまたはｂまたはこれらに相当するバクテリ オクロリンのような、テトラヒドロポルフィリンに関連する化合物からなる群を 用いる、光力学的治療および診断の代替法を提供する。これらの化合物は、以下 の式（１）または式（２）で示される：ここで、ＭはＭｇ４２．Ｓｎゝ２および Ｚｎ”２から選択される非常磁性金属であり、またはそれぞれのＨ４が実線で結 ばれている窒素原子の１つに結合している２Ｈ”を表し；Ｒ１は、炭素数８から ２５の飽和または不飽和のヒドロカルビル残基であり： Ｒ２は、それぞれ独立して、ビニル、エチル、アセチルおよびｌ−ヒドロキシエ チルでなる群から選択され；そして、ＸはＣＯＯＲ３であり、ここでＲ３は炭素 数１から４のアルキルである。

従って、１つの局面においては、本発明は標的の生物学的物質を該物質を光感受 性化するのに有効な量の式く１）の化合物で処理し、それに続いて、該標的物質 を式（１）の化合物によって吸収される波長を有する照射線に該物質の損傷また は破壊をもたらすのに有効な時間さらすこと、を包含する、標的生物学的物質の 損傷または破壊をもたらす方法に向けられる。

他の局面においては、本発明は、上記方法に使用される式（１）の化合物を含有 する薬学的組成物、および診断用キットに同けられる。

図面の簡単な説明 図１は、全照射線エネルギーを一定にして、バクテリオクロロフィルａで処理し た結果を示す表である。

図２は、図１の表から作成された作用スペクトルである。

図３は、腸瘍の反応を、バクテリオクロロフィルａに感受性化された足と比較し て、時間の関数として示す。

発「を　するための形態 バクテリオクロロフィルａ　（ｂｃｈｌａ）は、ある種の光合成細菌、例えばＲ ｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｖｉｒｄｉｓに見いだされるテトラヒドロポ ルフィリンである。ｂｃｈｌａは以下の式で示される。

ｂｃｈｌａは、環Ｂがジヒドロ型であり環Ａのビニル基がアセチル基に変換され ている以外は、本質的に高等植物のクロロフィルａと同一である。ｂｃｈｌａの 最大吸収波長は約７８０ｎｍであり、この領域の消衰係数は、非常に高い（Ｅｙ ｓａ＝　７５．　０００）。この長い波長の吸収は、６３０ｎｍのような短波長 に比べて８００ｎｍに近い波長の光は組織を２から３倍効果的に貫通するため、 有利である。

ｂｃｈｌａは細菌の起源から抽出することにより容易に得られ、Ｐｏｒｐｈｙｒ ｉｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、　Ｌｏｇａｎ、　ＵＴから市販されている。コノ物質 は、特に光の存在下で容易に酸化され、また希酸の存在下でマグネシウムイオン が容易に除去されるにもかかわらず、インビボでは効果的な光治療剤として充分 に安定である。

バクテリオクロロフィルｂもまた細菌起源から容易に得られるが、環ＢのＲ２が エチルではなくてビニルである。Ｒ２の他の実施態様は、バクテリオクロロフィ ルｂを開始物質としてビニル基の標準法による水素添加により１−ヒドロキシエ チル置換体を得、緩やかな酸化により相当するアセチル置換体を得ることにより 、容易に製造され得る。同様に、環ＡのＲ２１１ｍ基は、１−ヒドロキシエチル に還元され、および／またはビニルに脱水素され、および／またはエチルに還元 され得る。

式ｌの化合物の式２の化合物への変換は、”Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍ ｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ−、Ｓｍ１ｔｈ、　Ｋ、編（１９７５）　Ｅ ｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｒｅｓｓ、　ｐｐ、５２−５３の記載に従い、酸素の存在下 、アルカリ溶液のような周知の薬剤を用いてシクロペンタノン環を開環すること により、容易に行われ得る。この反応でフィチル基が除去されるが、標準法によ り再エステル化して所望のＲ１にすることが可能である。

一般に、式１または式２のいずれかの式中のＲ１またはＲ３の他の実施態様は、 エステル交換により、または加水分解と再エステル化により得ることができる。

ある場合には、このエステル化は、例えばオスミウムテトロキシドを用いた酸化 により得られる対応するポルフィリンまたはジヒドロポルフィリンの形態にある 状態の化合物について行われ、次にテトラヒドロ盟に再還元されなければならな い。上述のすべての変換において、金属置換基を元に戻しまたは除去するために ある順序で反応を行い、および／または当業者に理解される保護反応及び基を用 いることが必要であり得る。

式１および２の化合物は、標的の生物学的物質に関する光力学的治療および診断 に用いられる。用語「標的の生物学的物質」は、治療または滅菌のような他の修 正処置が行われる対象となり、環境中に望ましくないか、あるいは診断の行われ る対象となり環境中の位置を知ることが望まれる、任意の細胞、ウィルスまたは 組織を意味する。例えば、米国特許第４．６４９，１５１号（ここに参考文献と して採用される）の記載に従うヘマトポルフィリン誘導体（Ｈｐｄ）の活性画分 の使用と類似の方法で、この薬物が優先的に悪性新生物組織に蓄積する能力によ り、またこの薬物の感光作用をおこす性質によって、悪性新生物組織はインビボ で効果的に治療される。この場合、標的の生物学的物質は、悪性新生物組織であ る。本出願の記載のように、この薬物を対象に注射し、正常組織から浄化させる 。次に、悪性新生物組織を、吸収スペクトルに充当する波長の照射線にさらす。

本出願はさらに、必要に応じて赤外線照射により供給される熱による同時におこ る効果も記載する。さらに、この薬物の蛍光によって、腫瘍の位置が確認される 。

他の出願では、Ｍａｔｔｈｅｖｓ、　Ｊ、Ｌ、ら、Ｔｒａｎｓｆｕｓｔｏｎ　（ １９８８）：　８１−８３は、光感受性化化合物ＨｐＤおよびその活性画分であ るＤＨＥを、インビトロで流体の病原を発光させるために使用することを記載す る。この文献は、原生動物、ウィルス、細菌、菌類等の病原を消去するための血 液または他の生物学的流体の処理方法について記載する。同様に、米国特許第４ ．７２７．０２７号は、血液製剤から汚染物を除去するために、■Ｖ光の照射に 組合せてフロクーマリンを用いることを記載する。これらの場合には、標的物質 は、細菌および菌類と同様にウィルスおよび原生動物も含む様々な「生物」を含 み得る病原である。

米国特許第４，７５３，９５８号には、光感受性化薬物を用いた、皮膚疾患の局 所的治療が記載されている。この場合、標的の生物学的物質は疾患をもたらす感 染ウィルスまたは細胞である。

これはまた、ウィルス、細菌、または菌類感染を含む他の微生物であり得る。

本発明の方法の使用のために、式１および２の化合物は目的とする使用に適当な 通常の賦形剤を用いて処方される。一般に全身投与のためには、活性化合物を溶 解するための充分な量の無害な界面活性剤と共に、緩衝水性組成物が用いられる 。式１および２の化合物は一般に、水にそれほど溶けないので、このような界面 活性剤の可溶化量が用いられる。適切な無害な界面活性剤には、ツイン８０、グ リコール酸ナトリウムのような、種々の胆汁酸塩、フシジン酸塩のような種々の 胆汁酸塩アナログが包含される。他の組成物はリポソーム担体を眉いる。溶液は 、バンク液、リンゲル液またはリン酸緩衝液のような通常の緩衝液を用いて、中 性ｐＨの緩衝液にする。

薬物の活性を妨害しない、例えば血清アルブミンのような安定化量のタンパク質 のような、他の成分もまた含有し得る。

全身投与のための処方は、静脈内、腹腔内、筋肉内、または皮下注射のような注 射によって投与され得、あるいは膜透過または皮膚透過技術により投与され得る 。皮膚透過または膜透過投与に適する処方には、噴霧剤および生薬が包含され、 これらは、しばしば前述の界面活性剤であり得る、浸透剤を含有する。

局所投与のための処方もまた浸透剤を含有し、軟膏（ｏｉｎｔｗｅｎｔ）、軟膏 （ｓａｌｖｅ）、リニメント剤、クリームまたは油の形態である。全身および局 所投与の両者に好適な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、最新版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ 、、　Ｅａｓｔｏｎ　ＰＡに見いだされる。

例えば輸血用血液または血漿、または因子■のような血液製剤のエクスビボでの 処理に用いるためには、どのような特別な処方も必要ではないが、しかし式１お よび２の化合物は適切な適合する溶剤に溶解し、これらの生物学的流体中に適切 な濃度、典型的にはおよそ１−１ｏｏμｇ／ｍ　１となるように混合した後、照 射を行う。

光力学的治療および診断に適用するための適切な投与量は、適用する様式および 化合物の選択によって、および治療または診断される病態の性質によって異なる 。しかし、一般に、適切な投与量はおよそＯ，Ｉ−５０１ｇ／ｋｇ体重、好まし くはｌ−３ｍｇ／ｋｇである。局所投与のためには、典型的にはおよそ全量５０ −１００ｍｇが用いられる。

インビボでの一般的な光力学的治療および診断の方法は、米国特許第４．６４９ ．１４１号に記載された方法と同様である。エクスビボでの方法は、Ｍａｔｔｈ ｅｗｓ、　Ｊ、Ｌ、ら、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ　（前述）に記載の方法と同様 である。典型的な方法は、米国特許第４゜７５３．９５８号に記載の方法と同様 である。これらはすべてここに参考文献として採用される。

簡単に述べると、全身投与のためには、式１または２の薬物を標的となる生物学 的物質に濃縮させるために、投与後適切な期間、典型的には数時間から２日間経 過させる。一般に、この物質は腫瘍であり、式１または２の化合物の位置は標的 組織の蛍光または吸光をバックグラウンドと比較して測定することによりモニタ ーし得る。局在化が達成された後、標的の生物学的物質を適切なバンドの照射線 で照射する。式１の化合物の場合、５　ｉｆ／ｃｍ２−０．７５Ｗ／ｃｉ２の割 合で７５０−８００ｒｖの範囲、そして１００−１０００Ｊ／ｃｍ２の全エネル ギーの範囲である。

典型的な治療のためには、局在化は直ちにおこり、対応する照射が直ちに行われ 得る。エクスビボでの生物学的流体の処置のためには、局在化のための時間経過 は必要ではなく、照射線はおよそ１−１０Ｊ／ｃｍ２で適用される。組織への浸 透を必要としないので、低い全エネルギーが用いられ得る。

以下のｂｃｈｌａに関する実施例は説明を意図しており、本発明を限定するもの ではない。式ｌおよび２で示される残余の化合物は、同じテトラヒドロポルフィ リン吸光系を含んでいるので同様の吸光スペクトルを有し、また同様の溶解度を 有する。

（以下余白） 実Ｕ ヒ坦工１瓜直 Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）から〉９０％の純 度で得られたバタテリオクｏｏフィルａを、Ｔｖｅｅｎ−８０（Ｓｉｇｍａ）中 で５１ｇ／ｍｌの濃度で数時間または一晩攪拌することによって溶解した。得ら れた溶液を９倍容量のハングの緩衝液と混合し、界面活性剤の溶液が完全に溶解 するまで攪拌した。残存する粒状物質を全て、濾過によって除去し、そして最終 溶液の濃度を、蒸留水で１：　１００に希釈した溶液を用いて分光光度計で測定 する（　ｌ　ｍｇ／ｍｌの濃度に対してＯＤ　７ｓｅ＝　８７．３）。一般的に 、初めのｂｃｈｌａの溶解を注意深く行えば、得られる処方物は０．５ｍｇ／ｍ ｌの濃度のｂｃｈｌａを有する。

Ｋ亘立主 に・するｂｃｈｌａの　果 ＤＢＡ２／ＨａＤマウスにＳＭＴ−Ｆ腫瘍を移植した。この皮下の腫瘍が直径４ ．５〜５．５■に違したとき、５群に分けたこのマウスに、実施例１のｂｃｈｌ ａの溶液を５〜３０＋ｇｇ／ｋｇの投与量で静脈注射した。

１時間〜５日後、前もって２−３　ａｍの縁をおいて毛をそり、脱毛しておいた この腫瘍を、Ｅｘｃｔｉｏｎ　ＬＤＳ７５１色素を用い、７゜Ｏ〜８００ｎｍの 範囲にわたって調節できる５ｐｅｃｔｒａｐｈｙｓｉｃｓアルゴン色素レーザー 、またはダイオードレーザ−１例えば、７５０〜８５０ｒｖの範囲で放射するス ペクトラダイオードまたは７５〜１５０ｍＷ／ｃＩＩ２の照射の割合で７００ｎ ｍ±６０ｎｉの光線の９０％を透過する干渉フィルターを通過したキセノンアー クランプを用いて、６３０〜８００ｎｍの範囲の波長の光線に曝した。キセノン ／ステムを用いたとき、穏やかな過温症が生じた（　１６０ｒａｗ／ａｍ２で４ ２°Ｃ）。

この温度がｂｃｈｌａによって、ＨｐＤおよびその活性画分で示されたように、 相乗的に作用して上昇するかどうかは知られていない。

腫瘍の反応は、図１の表に示されており、光線処理後７８目については退化を示 している。そして、光線処理後装なくとも３０日８において、もはや再成長しな ければ、治癒を示すとした。

図１に示すように、ｂｃｈｌａに対する良い反応が得られた。例えば、５　ｒＡ ｇ／ｋｇを注射した２時間後に、６７０〜７９０ｒｖの範囲に曝した場合および １０ｍｇ／ｋｇを注射した２４時間後に、５ｉｌｏ〜７８０ｎｍに曝した場合に おいて良い反応が得られた。

図２はｂｃｈｌａ、フェオフィチン（脱金属化されたｂｃｈｌａ、インビボで見 られる）およびクロロフィル（酸化されたｂａｈ　ｔａｘ理論上インビボで見ら れる）の吸収スペクトルを宵する作用スペクトルを示す。“דは、５　ｍｇ／ ｋｇの投与２時間後に２７０Ｊ／ａｍ２使用したときの７８目の反応を表し；四 角は、１０＋ｏｇ／ｋｇの投与２４時間後に２７０Ｊ／ｃＩＩ２使用したときの ７８目の反応を表し、そして、丸は、３０日８に（治癒）反応を表す。これらは すべて、腫瘍を処理するのに用いられた光線の波長の関数として示す。

Ｌ五五ユ 車速ｌはし四吐主 ある化合物を用いる光力学的治療の１つの望ましくない副作用は、標的の生物学 的物質に関係しない皮膚の光感作性である。従って、処置されたマウスの足の光 感作性に対する、処置の影響を測定した。足の反応は、紅斑および／または浮腫 （または皮膚の欠如またはさらなる損傷）として測定した。

結果を図３に示す。左の縦座標は反応した腫瘍のパーセンテージを表し；右の縦 座標は足の反応に対する任意尺度であり、ここで、１．０はひどい紅斑および浮 腫を表し、０．１はわずかな影響を表し、そして０．５は中程度の反応を表す。

これらの結果は、ｂｃｈｌａに対しては、腫瘍の感受性および足の皮膚が同時に 減衰することを表す。一方、ＤＨＥと呼ばれるヘマトポルフィリン誘導体の活性 成分に対しては、この感受性は注射後１ＯＦＥ目よりも長い間持続するというこ とを表している。このように、ＤＩＥを用いるとこの組織（足）は、長期間（ヒ トにおいて３０日間）、光（例えば、日光）に対して感受性であるが、一方、ｂ ｃｈｌａに対しては、感受性は２〜３日間のみ持続すると考えられ得る。

Ｋ血皿土 り皿工生え胤 腫瘍および肝臓におけるｂｃｈｌａの吸収および浄化を、腫瘍または肝臓組織を １　：　Ｉ　ＭｅＯＨ：　ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＨＰＩ、Ｃで分析す ることによって測定した。ｂｃｈｌａの注射後の、腫瘍および肝臓におけるｂｃ ｈｌａのレベルを表１に示す。

１０　２　ｈ　６，１４　４４ １０　２４　ｈ　−４９，４” ２０　２　ｈ　１ｇ　− ２０２４ｈ　１０−１９．７會　− １０４８ｈ　ＩＱ、７”　− これらの結果は、腫瘍および肝臓の両者は２時Ｍ後にこの化合物の高レベルを有 すること、そしてこれらのレベルは２４時間または４８時間の間維持されるとい うことを表す。

しかし、バクテリオフェオフィチンへの部分的な改ｆが、腫瘍において２４時間 またはそれ以上、および肝臓において２時間で起こる。注射後２時間では、腫瘍 は、フィチル基が加水分解した物質の少量とともに、ｂｃｈｌａのみを本質的に 含有し；４８時間において、この腫瘍はフィチルおよびＭｇを有しない物質を主 に含有する。２４時間において、腫瘍中の物質は脱金属化するが、まだフィチル を含有する。

Ｌ血匠ｌ Ｌ１曵ま五 ２０ｍｇ／ｋｇのｂｃｈｌａを用い、１時間後７８０ｎｍで２７０Ｊ／ｃ＋ｍ” で照射したものと、５ｍｇ／ｋｇのＤＨＥを用い、１時間後６３０ｒ＋ｍで２７ ０Ｊ／ａｍ”で照射したものとを比較した。深さ約ｔｃ＋＋＋の腫瘍を有する動 物を比較に用いた。組織学的切片を処理をした後の日に得、固定し、そして染色 した。総計４匹の動物を用いた比較実験は、ＤＩ（Ｈに対して５〜６玉、モして ｂｃｈｌａに対して約９ｍｍの壊死の深さを表し、このことは、６３０ｎｍの光 線と比較して７１１０ｒｒｎ＋の光線はより深く浸透することに一致した。

ＳＭＴ−Ｔ４１ＷＡｒ：ｈ＋１ｂｌｎｌｌｈｑＦｔｔｂ゛　ｔｖｍｕ＝ｓａｖつ Ｄ；、１ ｆｆ［’）−、！７トＩＬ−−ｂ　ｃｈｌａ　（ＳＭＴ−Ｆ）、２７０　シＬ− １し７ｃｍ２′Ｊ−長　、ｎｍ ＦＩＧ、２ 、Ｉぐ２テワオりｏｏフィル４ ７ｇ０ｒ＋ｍ、１０８０Ｊ／ｃｍ” ＦＴに、　３ 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の式（１）または式（２）の化合物：▲数式、化学式、表等があります ▼（１）▲数式、化学式、表等があります▼（２）ここで、Ｍは、Ｍｇ２＋、Ｓ ｎ２＋およびＺｎ２＋から選択される非常磁性金属であり、または、それぞれの Ｈ＋が実線で結ばれている窒素原子の１つに結合している２Ｈ＋を表し；Ｒ１は 、炭素数８から２５の飽和または不飽和のヒドロカルビル残基であり； Ｒ２は、それぞれ独立して、ビニル、エチル、アセチルおよび１−ヒドロキシエ チルでなる群から選択され；そして、ＸはＣＯＯＲ３であり、ここでＲ３は炭素 数１から４のアルキルである； の、標的とする望ましくない生物学的物質の破壊または損傷をもたらす方法にお いて有用な組成物を製造するための使用であって、該方法は、 該生物学的物質を該組成物で処理すること、および、この処理された生物学的物 質を、式（１）または（２）の化合物によって吸収される波長を有する照射線に 曝すことを包含する、使用。
2. ２．標的とする望ましくない生物学的物質の破壊または損傷をもたらす方法にお いて用いられる組成物であって、該組成物は活性成分として 以下の式（１）または式（２）の化合物を、少なくとも１種の薬学上容認できる 賦形剤に混合されて包含し、▲数式、化学式、表等があります▼（１）▲数式、 化学式、表等があります▼（２）ここで、Ｍは、Ｍｇ２＋、Ｓｎ２＋およびＺｎ ２＋から選択される非常磁性金属であり、または、それぞれのＨ＋が実線で結ば れている窒素原子の１つに結合している２Ｈ＋を表し；Ｒ１は、炭素数８から２ ５の飽和または不飽和のヒドロカルビル残基であり； Ｒ２は、それぞれ独立して、ビニル、エチル、アセチルおよび１−ヒドロキシエ チルでなる群から選択され；そして、ＸはＣＯＯＲ３であり、ここでＲ３は、炭 素数１から４のアルキルであり、 該方法が、該生物学的物質を該組成物で処理すること、および処理された生物学 的物質を式（１）または（２）の化合物によって吸収される波長を有する照射線 に曝すことを包含する、組成物。
3. ３．前記Ｒ１がフィチル残基であり、そしてＭがＭｇ２＋である、請求項２に記 載の組成物。
4. ４．前記一方のＲ２がアセチルであり、他方のＲ２がビニルまたはエチルである 、請求項３に記載の組成物。
5. ５．前記式（１）の化合物がバクテリオクロロフィルａまたはバクテリオクロロ フィルｂである、請求項４に記載の組成物。
6. ６．生物学的流体において標的とする望ましくない生物学的物質の破壊または損 傷をもたらす方法であって、該方法は以下の（ａ）および（ｂ）を包含する：（ ａ）該生物学的物質を以下の式（１）または式（２）の化合物で処理すること： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）▲数式、化学式、表等があります▼（ ２）ここで、Ｍは、Ｍｇ２＋、Ｓｎ２＋およびＺｎ２＋から選択される非常磁性 金属であり、または、それぞれのＨ＋が実線で結ばれている窒素原子の１つに結 合している２Ｈ＋を表し；Ｒ１は、炭素数８から２５の飽和または不飽和のヒド ロカルビル残基であり； Ｒ２は、それぞれ独立して、ビニル、エチル、アセチルおよび１−ヒドロキシエ チルでなる群から選択され；そして、ＸはＣＯＯＲ３であり、ここでＲ３は炭素 数１から４のアルキルであり； 該式（１）または（２）の化合物は、式（１）または（２）の化合物によって吸 収される照射線を照射した結果、該生物学的物質が光感受性化されるのに有効な 量で存在する；（ｂ）処理された生物学的物質を式（１）または（２）の化合物 によって吸収される波長を有する照射線に曝すこと。
7. ７．前記生物学的流体が血液または血液血漿である、請求項６に記載の方法。
8. ８．前記標的の生物学的物質が種瘍細胞、細菌細胞、真菌類、原生動物およびウ ィルスでなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
9. ９．前記式（１）の化合物が、バクテリオクロロフィルａまたはバクテリオクロ ロフィルｂである、請求項６に記載の方法。
10. １０．前記照射線が、ダイオードレーザーによって発生される、請求項６に記載 の方法。