JPH0451555B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0451555B2 JPH0451555B2 JP6866385A JP6866385A JPH0451555B2 JP H0451555 B2 JPH0451555 B2 JP H0451555B2 JP 6866385 A JP6866385 A JP 6866385A JP 6866385 A JP6866385 A JP 6866385A JP H0451555 B2 JPH0451555 B2 JP H0451555B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chlorine
- hydrogen
- azetidinone
- formula
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 7
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LBHATBBOPIGUKB-UHFFFAOYSA-N 2-azidoethenone Chemical compound [N-]=[N+]=NC=C=O LBHATBBOPIGUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007106 1,2-cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N ethylene dione Chemical class O=C=C=O FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N n,1-diphenylmethanimine Chemical class C=1C=CC=CC=1C=NC1=CC=CC=C1 UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRYULBDUGHHPIU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethenone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=C=O)C=C1 FRYULBDUGHHPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFXURDBXVFMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethenone Chemical class COC=C=O MIFXURDBXVFMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDOKWPVSGXHSNP-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-1-en-1-one Chemical compound CC(C)=C=O VDOKWPVSGXHSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZWJPCOALBPMBIC-UHFFFAOYSA-N diphenylketene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C=O)C1=CC=CC=C1 ZWJPCOALBPMBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylmethanimidate Chemical compound CCOC=NC1=CC=CC=C1 DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、すぐれた抗菌性を有する３−〔２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド〕−２−アゼチジノン誘導
体などを製造するための中間体である１−（アル
コキシカルボニルアルキル）−４−（２−フリル）
−３−置換−２−アゼチジノン及びその製造方法
に関するものである。 〔従来の技術〕 従来、ケテンと炭素−炭素二重結合を有する化
合物との〔２＋２〕環化付加反応については古く
から知られているが、炭素−窒素二重結合に対す
る〔２＋２〕付加反応は、あまり行なわれていな
い。特に、炭素−窒素二重結合を有する化合物と
してシツフ塩基を用いた反応に関しては、さらに
報告が少なく、ケテンとしてジフエニルケテン、
ジメチルケテンのようなケトケテンまたはメトキ
シケテン、Ｐ−ニトロフエニルケテンのようなア
ルドケテンの例が大部分である。このうち、ケト
ケテンを用いたものについては、例えば、 ムケルジーら（A.K.Mukerjee et al.）、シン
セシス（Synthesisi）1975、547. フイトンら（A.O.Fitton et al.）、ジヤーナル
オブ ケミカル ソサエテイー パーキン ト
ランス（J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1、1977、
1450.富松ら、ケミカル アンド フアーマスー
テイカル ブリテイン（Chem.Parm.Bull.）、24、
2532（1976）。に記載されており、アルドケテンを
用いたものについては、例えば、ムケルジーら
（A.K.Mukerjee et al.）テトラヘドロン
（Tetrahedron）、34、1731（1978）．やサメズ（P.
G.Sammes）、ケミカル レビユー（Chem.Rev.）
76、１（1976）．に記載されている。 また、塩素を有するハロケテンを用いた２−ア
ゼチジノン誘導体の合成は、フイトンら（A.O.
Fitton et al.）、ジヤーナル オブ ケミカル
ソサエテイー パーキン トランス（J.Chem.
Soc.，Perkin Trans.1、1977、1450.ジユランら
（F.Duran et al.）、テトラヘドロン レター
（Tetrahedron Lett.）1970、245.及びネルソン
（D.A.Nelson）、テトラヘドロン レター
（Tetrahedron Lett.）、1971、2543.著者らの報
告、加藤ら（T.Kato et al.）、ケミカル フアー
マス−テイカル ブリテイン（Chem.Pharm.
Bull.）、31、2899（1983）．加藤ら（T.Kato et
al.）、ジヤーナル オブ ヘテロサイクリツクケ
ミストリー（J.Heterocyclic Chem.）、21、407
（1984）、加藤ら（T.Kato et al.）、ケミカル フ
アーマス−テイカル ブリテイン（Chem.
Pharm.Bull.）、32、4149（1984）．により報告さ
れている。 一方、アジドケテンを用いると、生成する２−
アゼチジノン誘導体の３位にアジドが導入され、
反応中間体として価値あるものが得られると期待
される。しかし、このアジドケテンとの反応に関
しては例が少なく、ボースら（A.K.Bose et al.）
テトラヘドロン（Tetrahedron）、23、4769
（1967）．により炭素−窒素二重結合を有する化合
物との〔２＋２〕環化付加反応による２−アゼチ
ジノンの生成が報告されているのみである。 そしてこの反応に用いられている炭素−窒素二
重結合を有する化合物は、塩素を有するハロケテ
ンを用いたものはベンジリデンアニリン誘導体お
よび３−（アリルイミノメチル）クロモンに限ら
れ、アジドケテンを用いたものはベンジリデンア
ニリン誘導体およびエチルＮ−フエニルホルムイ
ミデートに限られていた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、すぐれた抗菌性を有する３−〔２−
（アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−２−アゼチジノン誘導体を
製造するために有用な中間体及びその製造方法を
提供することを目的とする。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、上記反応をフルフラールとグリシン
及びβ−アラニンの低級アルキルエステルから得
られるシツフ塩基との反応に拡大すると、すぐれ
た抗菌性を有する２−アゼチジノン誘導体を製造
するために有用な中間体が得られるとの知見に基
づいてなされたものである。 すなわち、本発明は、 一般式（）： （式中、R1は塩素、−NH2又は−N3であり、
R1が塩素の場合、R2は水素、フエニル基又は塩
素であり、R1が−NH2又は−N3の場合、R2は水
素である。R3は炭素数１〜３のアルキル基であ
り、ｎは１又は２である。） で表わされる１−（アルコキシカルボニルアルキ
ル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチ
ジノンを提供する。 本発明の化合物は、例えば、一般式（）： で表わされるシツフ塩基と一般式（）： で表わされるケテンとを反応させることによつて
製造される。尚、式（）中のR3は上記と同じ
意味を有し、式（）中のR4は塩素または−N3
であり、R4が塩素の場合、R5は水素、フエニル
基又は塩素であり、R4が−N3の場合、R5は水素
である。 本発明の化合物は、上記の方法で製造される
が、一般式（）で表わされるケテンは反応性が
強い不安定な化合物であるので 一般式（）： （式中、R4及びR5は上記と同じ意味を有す
る。） で表わされるアセチルクロリド誘導体と有機アミ
ン、特にアルキル（炭素数１〜３）アミンとを、
反応系中で反応させて上記ケテンを作り、これと
一般式（）で表わされるシツフ塩基とを反応さ
せるのが好ましい。 一般式（）で表わされる２−アゼチジノン誘
導体のうち、式（）中、R1が塩素、R2は水素、
フエニル基又は塩素のものは、例えば式（）の
シツフ塩基及びトリエチルアミンの無水ベンゼン
溶液に、式（）のアセチルクロリド（R4は塩
素、R5は水素、フエニル基又は塩素）誘導体の
無水ベンゼン溶液を氷冷攪拌下、徐々に加え、室
温で１〜３時間反応させることにより得られる。 又、式（）中、R1が−N3、R2が水素のもの
は、例えば式（）のシツフ塩基及びトリエチル
アミンの無水塩化メチレン溶液に式（）のアセ
チルクロリド（R4は−N3、R5は水素）の無水塩
化メチレン溶液を、塩−氷冷攪拌下、徐々に加
え、室温で１〜３時間反応させることにより得ら
れる。 さらに式（）中、R1が−N3、R2が水素のも
のは、R1がN3、R2が水素のものを、メタノール
中、Pd−Ｃ存在下、水素ガスを１〜３時間通じ
接解還元することにより得られる。 原料のシツフ塩基は、加藤ら、（T.Kato et
al.）、ケミカル アンド フアーマス−テイカル
ブリテイン（Chem.Pharm.Bull.）、31、538
（1983）の方法に従つて合成される。 〔発明の効果〕 本発明により生理活性を有する２−アゼチジノ
ン誘導体を製造するための有用な中間間が提供さ
れた。すなわち、本発明の化合物に２−メトキシ
−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸を脱
水縮合させ後、オゾン酸化、光分解（フラン環の
開裂）させ、次いでフランとメチレンとの閉環反
応により、抗菌性を有する３−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕２−アゼチジノン誘導体を得ることが
できる。さらに具体的に、その反応を次に示す。 ここで得られた最終２−アゼチジノン誘導体
は、特開昭55−108872号公報及び高谷ら、日本化
学会誌1981（５）、p785−804に開示されており、
このものがすぐれた抗菌性を有することが記載さ
れている。 次に実施例により本発明を説明するが本発明は
これらに限定されるものではない。 実施例 １ ３，３−ジクロロ−１−エトキシカルボニルメチ
ル−４−（２−フリル）−２−アゼチジノン〔化合
物〕の合成 次の反応： により合成した。すなわち、エチル Ｎ−フルフ
リリデングリシネート3.62g（0.02モル）及びトリ
エチルアミン3.03g（0.03mol）の無水ベンゼン
（100ml）溶液に、氷冷（５−10℃）攪拌下ジクロ
ロアセチルクロリド3.54g（0.024mol）の無水ベン
ゼン（10ml）溶液を20分間かかつて滴下した。滴
下終了後、室温で30分間攪拌した。トリエチルア
ミン塩酸塩を濾別除去し、減圧下で溶媒を留去し
た。残渣（7.21g）をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル150g）に付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、黄色油状物
〔化合物〕を得た。収量は0.95g（収率16％）で
あつた。 物性値： IR（CHCl3）：1795、1740cm-1。 Ｈ−NMR（CDCl3）δ：5.12（ｓ、1H、２−ア
ゼチジノン４−Ｈ）。 高分解能MS ｍ／ｚ：C11H11Cl2NO4（M+） 計算値：291.0063。 実測値：291.0040。 実施例 ２ ３−クロロ−１−エトキシカルボニルエチル−４
−（２−フリル）−２−アゼチジノン〔化合物〕
の合成 次の反応： により合成した。すなわち、Ｎ−フルフリリジン
−２−エトキシカルボニルエチルアミン3.90g
（0.02モル）及びトリエチルアミン3.03g（0.03モ
ル）の無水ベンゼン（100ml）溶液に氷冷（５−
10℃）攪拌下、ジクロロアセチルクロリド2.71g
（0.024モル）の無水ベンゼン（10ml）溶液を20分
間かかつて滴下した。滴下終了後、室温で３時間
攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾別除去
し、減圧下で溶媒を留去した。残渣（6.33g）を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル150g）に付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）で溶出し、黄色油状物〔化合物〕を得た。
収量は0.67g（収率12％）であつた。 物性値： IR（CHCl3）：1770、1730cm-1。 Ｈ−NMR（CDCl3）δ：4.63（ｄ、1H、Ｊ＝
2Hz、２−アゼチジノン３−Ｈ）、4.82（ｄ、1H、
Ｊ＝2Hz、２−アゼチジノン４−Ｈ）。 高分解能MS ｍ／ｚ：C12H14ClNO4（M+） 計算値：271.0609。 実測値：271.0610。 実施例 ３ ３−アジド−１−エトキシカルボニルエチル−４
−（２−フリル）−２−アゼチジノン〔化合物〕
の合成 次の反応： により合成した。すなわち、エチルＮ−フルフリ
リデングリシネート3.62g（0.02モル）及びトリエ
チルアミン2.02g（0.02モル）を含む無水塩化メチ
レン100ml溶液に塩−氷冷却（−15〜−10℃）攪
拌下、アジドアセチルクロリド2.39g（0.02モル）
を含む無水塩化メチレン10ml溶液を滴下した。滴
下終了後、室温に戻し、１時間攪拌後水（100ml
×３）で洗浄した。その後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣（4.90g）
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル100g）に付し、ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶出し、濃黄色油状物〔化合物〕
を得た。収量は3.32g（収率63％）であつた。 物性値： 元素分析C11H12N4O4 計算値：Ｃ 50.00；Ｈ
4.58。実測値：Ｃ 49.78；Ｈ 4.37。 IR（CHCl3）：2100、1775、1935cm-1。 Ｈ−NMR（CDCl3）δ：4.90（ｄ、1H、Ｊ＝
5Hz、２−アゼチジノン３−Ｈ）、5.15（ｄ、1H、
Ｊ＝2Hz、２−アゼチジノン４−Ｈ）。 高分解能MS ｍ／ｚ：C11H12N2O4（M+−N2） 計算値：236.0798。 実測値：236.0798。 実施例 ４ ３−アミノ−１−エトキシカルボニルエチル−４
−（２−フリル）−２−アゼチジノン〔化合物〕
の合成 次の反応： により合成した。すなわち、３−アジド−１−エ
トキシカルボニルエチル−４（２−フリル）−２−
アゼチジノン〔化合物〕2.20g（8.3ミリモル）
を含むメタノール20ml溶液にPd−C0.23gを加え、
振盪しながら水素ガスを２時間通して接触還元を
行なつた。その後Pd−Ｃを濾別除去し、減圧下
溶媒を留去した。残渣（1.74g）をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル60g）に付
し、酢酸エチル−メタノール（100：１）で溶出
し、濃黄色油状物〔化合物〕を得た。収量は
0.98g（収率49％）であつた。 物性値： 元素分析C11H14N2O4（４） 計算値：Ｃ、
55.45；Ｈ、5.92；Ｎ、11.76。実測値：Ｃ
55.17；Ｈ、5.83；Ｎ、11.76。 IR（CHCl3）：1760、1740cm-1。 Ｈ−NMR（CDCl3）δ：4.55（ｄ、1H、Ｊ＝
5Hz、２−アゼチジノン３−Ｈ）、5.03（ｄ、1H、
Ｊ＝5Hz、２−アゼチジノン４−Ｈ）。
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド〕−２−アゼチジノン誘導
体などを製造するための中間体である１−（アル
コキシカルボニルアルキル）−４−（２−フリル）
−３−置換−２−アゼチジノン及びその製造方法
に関するものである。 〔従来の技術〕 従来、ケテンと炭素−炭素二重結合を有する化
合物との〔２＋２〕環化付加反応については古く
から知られているが、炭素−窒素二重結合に対す
る〔２＋２〕付加反応は、あまり行なわれていな
い。特に、炭素−窒素二重結合を有する化合物と
してシツフ塩基を用いた反応に関しては、さらに
報告が少なく、ケテンとしてジフエニルケテン、
ジメチルケテンのようなケトケテンまたはメトキ
シケテン、Ｐ−ニトロフエニルケテンのようなア
ルドケテンの例が大部分である。このうち、ケト
ケテンを用いたものについては、例えば、 ムケルジーら（A.K.Mukerjee et al.）、シン
セシス（Synthesisi）1975、547. フイトンら（A.O.Fitton et al.）、ジヤーナル
オブ ケミカル ソサエテイー パーキン ト
ランス（J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1、1977、
1450.富松ら、ケミカル アンド フアーマスー
テイカル ブリテイン（Chem.Parm.Bull.）、24、
2532（1976）。に記載されており、アルドケテンを
用いたものについては、例えば、ムケルジーら
（A.K.Mukerjee et al.）テトラヘドロン
（Tetrahedron）、34、1731（1978）．やサメズ（P.
G.Sammes）、ケミカル レビユー（Chem.Rev.）
76、１（1976）．に記載されている。 また、塩素を有するハロケテンを用いた２−ア
ゼチジノン誘導体の合成は、フイトンら（A.O.
Fitton et al.）、ジヤーナル オブ ケミカル
ソサエテイー パーキン トランス（J.Chem.
Soc.，Perkin Trans.1、1977、1450.ジユランら
（F.Duran et al.）、テトラヘドロン レター
（Tetrahedron Lett.）1970、245.及びネルソン
（D.A.Nelson）、テトラヘドロン レター
（Tetrahedron Lett.）、1971、2543.著者らの報
告、加藤ら（T.Kato et al.）、ケミカル フアー
マス−テイカル ブリテイン（Chem.Pharm.
Bull.）、31、2899（1983）．加藤ら（T.Kato et
al.）、ジヤーナル オブ ヘテロサイクリツクケ
ミストリー（J.Heterocyclic Chem.）、21、407
（1984）、加藤ら（T.Kato et al.）、ケミカル フ
アーマス−テイカル ブリテイン（Chem.
Pharm.Bull.）、32、4149（1984）．により報告さ
れている。 一方、アジドケテンを用いると、生成する２−
アゼチジノン誘導体の３位にアジドが導入され、
反応中間体として価値あるものが得られると期待
される。しかし、このアジドケテンとの反応に関
しては例が少なく、ボースら（A.K.Bose et al.）
テトラヘドロン（Tetrahedron）、23、4769
（1967）．により炭素−窒素二重結合を有する化合
物との〔２＋２〕環化付加反応による２−アゼチ
ジノンの生成が報告されているのみである。 そしてこの反応に用いられている炭素−窒素二
重結合を有する化合物は、塩素を有するハロケテ
ンを用いたものはベンジリデンアニリン誘導体お
よび３−（アリルイミノメチル）クロモンに限ら
れ、アジドケテンを用いたものはベンジリデンア
ニリン誘導体およびエチルＮ−フエニルホルムイ
ミデートに限られていた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、すぐれた抗菌性を有する３−〔２−
（アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−２−アゼチジノン誘導体を
製造するために有用な中間体及びその製造方法を
提供することを目的とする。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、上記反応をフルフラールとグリシン
及びβ−アラニンの低級アルキルエステルから得
られるシツフ塩基との反応に拡大すると、すぐれ
た抗菌性を有する２−アゼチジノン誘導体を製造
するために有用な中間体が得られるとの知見に基
づいてなされたものである。 すなわち、本発明は、 一般式（）： （式中、R1は塩素、−NH2又は−N3であり、
R1が塩素の場合、R2は水素、フエニル基又は塩
素であり、R1が−NH2又は−N3の場合、R2は水
素である。R3は炭素数１〜３のアルキル基であ
り、ｎは１又は２である。） で表わされる１−（アルコキシカルボニルアルキ
ル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチ
ジノンを提供する。 本発明の化合物は、例えば、一般式（）： で表わされるシツフ塩基と一般式（）： で表わされるケテンとを反応させることによつて
製造される。尚、式（）中のR3は上記と同じ
意味を有し、式（）中のR4は塩素または−N3
であり、R4が塩素の場合、R5は水素、フエニル
基又は塩素であり、R4が−N3の場合、R5は水素
である。 本発明の化合物は、上記の方法で製造される
が、一般式（）で表わされるケテンは反応性が
強い不安定な化合物であるので 一般式（）： （式中、R4及びR5は上記と同じ意味を有す
る。） で表わされるアセチルクロリド誘導体と有機アミ
ン、特にアルキル（炭素数１〜３）アミンとを、
反応系中で反応させて上記ケテンを作り、これと
一般式（）で表わされるシツフ塩基とを反応さ
せるのが好ましい。 一般式（）で表わされる２−アゼチジノン誘
導体のうち、式（）中、R1が塩素、R2は水素、
フエニル基又は塩素のものは、例えば式（）の
シツフ塩基及びトリエチルアミンの無水ベンゼン
溶液に、式（）のアセチルクロリド（R4は塩
素、R5は水素、フエニル基又は塩素）誘導体の
無水ベンゼン溶液を氷冷攪拌下、徐々に加え、室
温で１〜３時間反応させることにより得られる。 又、式（）中、R1が−N3、R2が水素のもの
は、例えば式（）のシツフ塩基及びトリエチル
アミンの無水塩化メチレン溶液に式（）のアセ
チルクロリド（R4は−N3、R5は水素）の無水塩
化メチレン溶液を、塩−氷冷攪拌下、徐々に加
え、室温で１〜３時間反応させることにより得ら
れる。 さらに式（）中、R1が−N3、R2が水素のも
のは、R1がN3、R2が水素のものを、メタノール
中、Pd−Ｃ存在下、水素ガスを１〜３時間通じ
接解還元することにより得られる。 原料のシツフ塩基は、加藤ら、（T.Kato et
al.）、ケミカル アンド フアーマス−テイカル
ブリテイン（Chem.Pharm.Bull.）、31、538
（1983）の方法に従つて合成される。 〔発明の効果〕 本発明により生理活性を有する２−アゼチジノ
ン誘導体を製造するための有用な中間間が提供さ
れた。すなわち、本発明の化合物に２−メトキシ
−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸を脱
水縮合させ後、オゾン酸化、光分解（フラン環の
開裂）させ、次いでフランとメチレンとの閉環反
応により、抗菌性を有する３−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕２−アゼチジノン誘導体を得ることが
できる。さらに具体的に、その反応を次に示す。 ここで得られた最終２−アゼチジノン誘導体
は、特開昭55−108872号公報及び高谷ら、日本化
学会誌1981（５）、p785−804に開示されており、
このものがすぐれた抗菌性を有することが記載さ
れている。 次に実施例により本発明を説明するが本発明は
これらに限定されるものではない。 実施例 １ ３，３−ジクロロ−１−エトキシカルボニルメチ
ル−４−（２−フリル）−２−アゼチジノン〔化合
物〕の合成 次の反応： により合成した。すなわち、エチル Ｎ−フルフ
リリデングリシネート3.62g（0.02モル）及びトリ
エチルアミン3.03g（0.03mol）の無水ベンゼン
（100ml）溶液に、氷冷（５−10℃）攪拌下ジクロ
ロアセチルクロリド3.54g（0.024mol）の無水ベン
ゼン（10ml）溶液を20分間かかつて滴下した。滴
下終了後、室温で30分間攪拌した。トリエチルア
ミン塩酸塩を濾別除去し、減圧下で溶媒を留去し
た。残渣（7.21g）をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル150g）に付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、黄色油状物
〔化合物〕を得た。収量は0.95g（収率16％）で
あつた。 物性値： IR（CHCl3）：1795、1740cm-1。 Ｈ−NMR（CDCl3）δ：5.12（ｓ、1H、２−ア
ゼチジノン４−Ｈ）。 高分解能MS ｍ／ｚ：C11H11Cl2NO4（M+） 計算値：291.0063。 実測値：291.0040。 実施例 ２ ３−クロロ−１−エトキシカルボニルエチル−４
−（２−フリル）−２−アゼチジノン〔化合物〕
の合成 次の反応： により合成した。すなわち、Ｎ−フルフリリジン
−２−エトキシカルボニルエチルアミン3.90g
（0.02モル）及びトリエチルアミン3.03g（0.03モ
ル）の無水ベンゼン（100ml）溶液に氷冷（５−
10℃）攪拌下、ジクロロアセチルクロリド2.71g
（0.024モル）の無水ベンゼン（10ml）溶液を20分
間かかつて滴下した。滴下終了後、室温で３時間
攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾別除去
し、減圧下で溶媒を留去した。残渣（6.33g）を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル150g）に付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）で溶出し、黄色油状物〔化合物〕を得た。
収量は0.67g（収率12％）であつた。 物性値： IR（CHCl3）：1770、1730cm-1。 Ｈ−NMR（CDCl3）δ：4.63（ｄ、1H、Ｊ＝
2Hz、２−アゼチジノン３−Ｈ）、4.82（ｄ、1H、
Ｊ＝2Hz、２−アゼチジノン４−Ｈ）。 高分解能MS ｍ／ｚ：C12H14ClNO4（M+） 計算値：271.0609。 実測値：271.0610。 実施例 ３ ３−アジド−１−エトキシカルボニルエチル−４
−（２−フリル）−２−アゼチジノン〔化合物〕
の合成 次の反応： により合成した。すなわち、エチルＮ−フルフリ
リデングリシネート3.62g（0.02モル）及びトリエ
チルアミン2.02g（0.02モル）を含む無水塩化メチ
レン100ml溶液に塩−氷冷却（−15〜−10℃）攪
拌下、アジドアセチルクロリド2.39g（0.02モル）
を含む無水塩化メチレン10ml溶液を滴下した。滴
下終了後、室温に戻し、１時間攪拌後水（100ml
×３）で洗浄した。その後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣（4.90g）
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル100g）に付し、ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶出し、濃黄色油状物〔化合物〕
を得た。収量は3.32g（収率63％）であつた。 物性値： 元素分析C11H12N4O4 計算値：Ｃ 50.00；Ｈ
4.58。実測値：Ｃ 49.78；Ｈ 4.37。 IR（CHCl3）：2100、1775、1935cm-1。 Ｈ−NMR（CDCl3）δ：4.90（ｄ、1H、Ｊ＝
5Hz、２−アゼチジノン３−Ｈ）、5.15（ｄ、1H、
Ｊ＝2Hz、２−アゼチジノン４−Ｈ）。 高分解能MS ｍ／ｚ：C11H12N2O4（M+−N2） 計算値：236.0798。 実測値：236.0798。 実施例 ４ ３−アミノ−１−エトキシカルボニルエチル−４
−（２−フリル）−２−アゼチジノン〔化合物〕
の合成 次の反応： により合成した。すなわち、３−アジド−１−エ
トキシカルボニルエチル−４（２−フリル）−２−
アゼチジノン〔化合物〕2.20g（8.3ミリモル）
を含むメタノール20ml溶液にPd−C0.23gを加え、
振盪しながら水素ガスを２時間通して接触還元を
行なつた。その後Pd−Ｃを濾別除去し、減圧下
溶媒を留去した。残渣（1.74g）をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル60g）に付
し、酢酸エチル−メタノール（100：１）で溶出
し、濃黄色油状物〔化合物〕を得た。収量は
0.98g（収率49％）であつた。 物性値： 元素分析C11H14N2O4（４） 計算値：Ｃ、
55.45；Ｈ、5.92；Ｎ、11.76。実測値：Ｃ
55.17；Ｈ、5.83；Ｎ、11.76。 IR（CHCl3）：1760、1740cm-1。 Ｈ−NMR（CDCl3）δ：4.55（ｄ、1H、Ｊ＝
5Hz、２−アゼチジノン３−Ｈ）、5.03（ｄ、1H、
Ｊ＝5Hz、２−アゼチジノン４−Ｈ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、R1は塩素、−NH2又は−N3であり、
R1が塩素の場合、R2は水素、フエニル基又は塩
素であり、R1が−NH2又は−N3の場合、R2は水
素である。R3は炭素数１〜３のアルキル基であ
り、ｎは１又は２である。） で表わされる１−（アルコキシカルボニルアルキ
ル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチ
ジノン。 ２ 一般式（）： （式中、R3は炭素数１〜３のアルキル基であ
り、ｎは１又は２である。） で表わされるシツフ塩基と 一般式（）： （式中、R4は塩素又は−N3であり、R4が塩素
の場合、R5は水素、フエニル基又は塩素であり、
R4が−N3の場合、R5は水素である。） で表わされるケテンとを反応させることを特徴と
する一般式（）： （式中、R1は塩素、−NH2又は−N3であり、
R1が塩素の場合、R2は水素、フエニル基又は塩
素であり、R1が−NH2又は−N3の場合、R2は水
素である。R3は上記と同じ意味を有する。） で表わされる１−（アルコキシカルボニルアルキ
ル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチ
ジノンの製造方法。 ３ 一般式（）で表わされるハロケテンが、反
応系中で、一般式（）： （式中、R4及びR5は上記と同じ意味を有す
る。） で表わされるアセチルクロリド誘導体と有機アミ
ンとの反応によつて生成するものである特許請求
の範囲第２項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6866385A JPS61243079A (ja) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | １−（アルコキシカルボニルアルキル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチジノン及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6866385A JPS61243079A (ja) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | １−（アルコキシカルボニルアルキル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチジノン及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61243079A JPS61243079A (ja) | 1986-10-29 |
| JPH0451555B2 true JPH0451555B2 (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=13380173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6866385A Granted JPS61243079A (ja) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | １−（アルコキシカルボニルアルキル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチジノン及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61243079A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952288A (en) * | 1989-06-21 | 1990-08-28 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-acyloxyazetidin-2-one by electrochemical methods |
| US4940520A (en) * | 1989-06-21 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-acyloxyazetidin-2-one by singlet oxygen oxidation |
| DK0690867T3 (da) * | 1993-03-22 | 2003-06-10 | Univ Florida State | Taxaner med furyl- eller thienylsubstitueret sidekæde |
-
1985
- 1985-04-01 JP JP6866385A patent/JPS61243079A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61243079A (ja) | 1986-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69428280T2 (de) | Verfahren zur herstellung von azetidinonen | |
| HU201931B (en) | Process for producing 1-carba-(1-dethia)-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
| JP3233403B2 (ja) | 光学活性な中間体および該製造法 | |
| JP2510600B2 (ja) | キラル中間生成物 | |
| JP5735913B2 (ja) | エゼチミブを合成する方法およびこのために有用な中間体 | |
| JP6429016B2 (ja) | トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法 | |
| JPH0451555B2 (ja) | ||
| KR100205767B1 (ko) | 아제티디논의 입체 선택적인 제조방법 | |
| JPH075590B2 (ja) | ４−置換β−ラクタム化合物 | |
| EP0101598A1 (de) | Beta-Lactame | |
| KR910005230B1 (ko) | 아제티디논의 제조방법 | |
| EP0300657B1 (en) | 4-substituted 3-oxobutanoate ester derivatives | |
| JPH1087657A (ja) | アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| CN1094486C (zh) | 亚苄基化合物及其制备方法 | |
| JPH09316071A (ja) | カルバペネム抗生物質中間体の製造法 | |
| KR100967341B1 (ko) | 카바페넴 합성 중간체의 제조방법 | |
| JP3740783B2 (ja) | ４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造法 | |
| KR910006981B1 (ko) | 록사티딘 카르복실레이트 염산염의 새로운 제조방법 | |
| JP2787248B2 (ja) | ４―アセトキシアゼチジノン類の製造方法 | |
| HU201737B (en) | Novel process for producing azetidinone derivatives | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| KR20040099963A (ko) | 키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| US6908996B2 (en) | Compounds and method for preparing 3-methylcephams | |
| JP2734646B2 (ja) | ２，２―ジフルオロカルボン酸誘導体の新規合成法 | |
| JP3655311B2 (ja) | フタリド化合物の製造方法 |