JPH1087657A - アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カルバペネム系抗生物質の中間体として有用
な式〔II〕 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素または容易に除去できるアミノ基の
保護基を、Ｒ² は保護されていてもよい水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³ は水素原子もし
くは低級アルキル基を表す。）で表される化合物を収率
よく製造する。 【解決手段】式〔Ｉ〕 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同じ意味を示し、Ｒ
⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ Ｒ⁷ は同一もしくは相異なって水素、
置換基を有してもよい低級アルキル基を、Ｘは硫黄原子
または酸素原子を表す。）で表される化合物をピリジン
誘導体の存在下、イミダゾールと反応させることを特徴
とする式〔II〕で表される化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用を有する
カルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジ
ノン誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】優れた抗菌剤であるカルバペネム系抗生
物質を製造するための中間体として化合物〔III 〕

【化３】 が示されている（特許公報 平５−２４１５５号、Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２１（１），２９−４
０（１９８４）等）。この化合物は通常カルボン酸誘導
体〔IV〕

【化４】 とカルボニルジイミダゾ−ルとの反応（Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２１（１），２９−４０（１９８
４）等）、あるいはカルボン酸活性化剤と反応させ酸ハ
ライド、混合酸無水物等を経てイミダゾ−ルと反応させ
る方法（特開平５−２０１９６７）または式〔Ｖ〕

【化５】 （ｒ¹ ，ｒ² は同一または相異なって、水素、低級アル
キル基、アラルキル基を示す。）で表されるアミド化合
物と直接イミダゾ−ルと反応させる方法（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．
１１，１３４５−１３４８（１９８９）、特開昭６３−
２８４１７６等）が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】カルボン酸誘導体〔I
V〕は通常アミド化合物〔Ｖ〕を加水分解する事により
得られることから、このアミド化合物から直接製造する
方法はカルボン酸誘導体を経由する方法に比べ有利な方
法である。この優位性を活かし直接イミダゾ−ルと反応
する例としてアセトニトリル中還流下での反応（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｏｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎ
ｏ．１１，１３４５−１３４８（１９８９））、あるい
は室温での反応（特開昭６３−２８４１７６）がある。
しかしながら、単にイミダゾ−ル等とアミド化合物を
混合して反応させるだけではその反応速度は遅く、副反
応等により収率の低下は避けられない。また、特開昭６
３−２８４１７６に記載の室温の反応では、反応は完結
していない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況下、反応時間のを短縮化、副反応の抑制等による
効率的な製造方法を鋭意検討した結果、本発明を完成す
るに至った。

【０００５】即ち、本発明は式〔Ｉ〕

【化６】 （式中、Ｒ¹ は水素または容易に除去できるアミノ基の
保護基を、Ｒ² は保護されていてもよい水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³ は水素原子もし
くは低級アルキル基をＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は同一も
しくは相異なって水素、置換基を有してもよい低級アル
キル基を、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表す。）で表
される化合物をピリジン誘導体の存在下、イミダゾール
と反応させることを特徴とする式〔II〕

【化７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物の製造方法である。

【０００６】

【発明の実施の形態】Ｒ¹ の保護基としては一般にＮを
保護するために用いられている保護基が使用できる。そ
の具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベン
ジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等
が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロ
ゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ
基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基等が挙げられる。ここで
用いられる低級アルコキシ基における低級アルキルとは
炭素数１−８の直鎖または枝分かれのアルキル基を示
し、ベンジル基、ベンソイル基の置換基の個数、位置は
任意である。）

【０００７】Ｒ² のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓ−ブチル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖又は枝分かれ
の低級アルキル基が挙げられる。Ｒ² における水酸基の
保護基としては一般に水酸基を保護するのに用いられて
いる保護基が使用できる。その具体例としては、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のトリ置換シリル
基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としては
ニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級
アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカル
ボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボ
ニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等
が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基
等が挙げられる。

【０００８】Ｒ³ のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１−６までの
直鎖もしくは枝分かれの低級アルキル基が挙げられる。

【０００９】Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ の低級アルキル基
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ブチル等の炭素数１−６のアルキル基が、その置換
基としては、炭素数１−６の低級アルキルオキシ基、フ
ェニル基、塩素、臭素等のハロゲン原子挙げられる。

【００１０】ピリジン誘導体としては、４−ジメチルア
ミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等の置換アミノ
ピリジン；２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリ
ン、２、３−ルチジン、２、４−ルチジン、２、５−ル
チジン、２、６−ルチジン、３、４−ルチジン、３、５
−ルチジン、２、４、６−コリジン等の低級アルキル置
換ピリジン、２−メトキシピルジン、３−メトキシピリ
ジン、４−メトキシピリジン、２、６−ジメトキシピリ
ジン等の低級アルコキシ置換ピリジン等が挙げられる。

【００１１】反応は化合物〔Ｉ〕を溶媒に溶解または懸
濁し、化合物〔II〕及びピリジン誘導体を加え、１０−
１００℃好ましくは２０−８０℃にて反応させる事によ
り行われる。

【００１２】化合物〔II〕の使用量は化合物〔Ｉ〕に対
し１−５倍モルである。

【００１３】ピリジン誘導体の使用量は化合物〔Ｉ〕に
対し、０．００１から０．５倍モルである。

【００１４】溶媒は反応に関与しなければ特に限定され
ないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンあるいは
クロルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、
メチルエチルケトン、ジエチルケトン、イソブチルメチ
ルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエ
ステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニ
トリル系溶媒、ジイソプロピルエ−テル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これら
を混合してもよい。特にアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、酢酸エステル類が好適に使用される。

【００１５】化合物〔Ｉ〕は公知であり、例えばＴｅｔ
ｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，
Ｎｏ．１１，１３４５−１３４８（１９８９）、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２７，
Ｎｏ．４７，５６８７−５６９０（１９８６）、特開昭
６３−２８４１７６等に示される方法により得られ、ま
た生成する化合物〔II〕も公知であり、この化合物の生
成の確認はＨＰＬＣ，ＮＭＲにより行った。

【００１６】

【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−イミ
ダゾリルエチル〕アゼチジン−２−オンの製造

【化８】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−
（４，４−ジメチル−２−チオキソチアゾリジン−３−
イル）エチル〕アゼチジン−２−オン１７．２３ｇ（４
０ｍｍｏｌ）と酢酸エチル８０ｍｌの混合溶液にイミダ
ゾ−ル３．８１ｇ（５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン０．２４４ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃
で反応を行った。反応はほぼ４時間で終了した。反応溶
液を冷却し、ＨＰＬＣで分析したところ目的物１３．７
７ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）を含有していた。

【００１７】実施例２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−イミ
ダゾリルエチル〕アゼチジン−２−オンの製造

【化９】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−
（４，４−ジメチル−２−チオキソチアゾリジン−３−
イル）エチル〕アゼチジン−２−オン１７．２３ｇ（４
０ｍｍｏｌ）と酢酸エチル８０ｍｌの混合溶液にイミダ
ゾ−ル３．８１ｇ（５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン０．９７６ｇ（８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃
で反応を行った。反応はほぼ２時間で終了した。反応溶
液を冷却し、ＨＰＬＣで分析したところ目的物１３．７
０ｇ（３９ｍｍｏｌ）を含有していた。

【００１８】比較例 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−イミ
ダゾリルエチル〕アゼチジン−２−オンの製造

【化１０】 ４−ジメチルアミノピリジンを加えない以外は実施例１
及び２と同様に反応を行った。未反応原料が１ｍｏｌ％
前後になるまでに８時間以上要した。反応溶液を冷却
し、ＨＰＬＣで分析したところ目的物１３．０８ｇ（３
７．１ｍｍｏｌ）を含有していた。

【００１９】参考例１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オンの合成

【化１１】 実施例１で合成した（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１Ｒ）−１−イミダゾリルエチル〕アゼチジン−２
−オン １３．７７ｇ相当の酢酸エチル溶液を、ｐ−ニ
トロベンジルマロン酸ハ−フエステル１３．３９ｇ，酢
酸エチル８０ｍｌ，無水塩化マグネシウム３．６２ｇの
混合液に１５−２０℃でトリエチルアミン６．２３ｇを
滴下して予め調整したマグネシウムマロネ−ト溶液に加
え、５０℃で２．３時間反応させた。反応終了後水洗し
て酢酸エチル層をＨＰＬＣで分析して表題の化合物１
７．４ｇを含有していた。

【００２０】

【発明の効果】本発明は優れた抗菌作用を有するカルバ
ペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘
導体をピリジン系触媒を用いることにより反応速度を速
めて、短時間に収率よく製造することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素または容易に除去できるアミノ基の
   保護基を、Ｒ² は保護されていてもよい水酸基で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³ は水素原子もし
   くは低級アルキル基をＲ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は同一も
   しくは相異なって水素、置換基を有してもよい低級アル
   キル基を、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表す。）で表
   される化合物をピリジン誘導体の存在下、イミダゾール
   と反応させることを特徴とする式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同じ意味を示す。）
   で表される化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 ピリジン誘導体が低級アルキル基、また
   は窒素を含みメチレン基で環を構成する基で置換された
   置換アミノ基で置換されたピリジンである請求項１に記
   載の製造方法。