JPH045286A - ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なアルキルベンゾイルヘンシフラン、更
に詳しくは心臓の不整脈の治療に有用な新規２−アルキ
ル−３−（４−ヒドロキシ−３５−ジー第三ブチルベン
ゾイル）−ベンゾフラン並びにこれらのベンゾフランを
含有する医薬組成物および該化合物を用いた心臓の不整
脈の治療方法に関する。

〔従来技術および発明が解決しようとする課題〕心臓の
不整脈は、心筋梗塞あるいは他の病変か几 ら弁に至るような重要な原因である。今日まで、この疾
患を抑制するために用いられる医薬、例えばキニジン、
リドカイン、およびプロカインアミドは著るしい重大な
欠点を有している。グンドマンおよびギルマン（Ｔｈｅ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈ
ｅｒａｐｅｕ　ｔ　ｉｃｓ、第７版、７６１〜７７０頁
）によれば、次のように記載されている。すなわち、ｒ
キニジンの投与を受けた患者の約１７３は、即座に治療
の中断を必要とするという副作用を受けるであろう。

プロカインアミドは、多様の不整脈の治療に有用であり
、該プロ力インアミドは、種々の投与方法により投与で
きる。不幸にもその有効性および融通性は、作用時間の
短かさおよび慢性的に用いた場合の高い副作用の発生の
故に損われている。リドカインは、狭い抗不整脈スペク
トルを有する。

主な副作用は、中枢神経系に関する。より高濃度では、
聴力低下、見当識障害、筋肉を縮、痙里または呼吸停止
をもたらすであろう。」 従って改良された抗不整脈剤に対する多大の必要性があ
る。

グビン等（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　−Ｃｈｉ
ｍ、Ｔｈｅｒ、　（１９７４）９、１９−２５）によれ
ば、２−アルキル−３−（４−ヒトロキシー３．５−ジ
アルキルベンゾイル）ベンゾフラン（ここで、３，５−
ジアルキル基は各々１〜３個の炭素原子を有する）は、
対応する２−アルキル（アミノアルコキシ−３，５−ジ
アルキルベンゾイル）ベンゾフランからなる抗アンギナ
剤の調製のための有用な中間体である。周知の如く、ア
ンギナは、冠状血管が細くなること（通常プラクの蓄積
による）が原因であり、一方不整脈、すなわち不規則な
心臓の鼓動は、自然のペースメーカに関しての一つの問
題の結果である。

〔課題を解決するための手段、発明の作用および効果〕

本発明の目的は、改善された抗不整脈作用を有する新規
化合物を提供することにある。

本発明の特別の目的は、改善された抗不整脈作用を有す
る新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフランを提
供することにある。

更に本発明の目的は、不整脈の治療に有用な新規医薬組
成物を提供することにある。

本発明の別の目的は、不整脈の新規かつ改良された治療
方法を提供することにある。

これらの目的および他の目的は、以下の記載からも明ら
かにされる如く、次式ｌ： Ａ又はＢのいずれかに従って達成される。

反応系列Ａ： Ｉ エエエ エ （式中、Ｒは０２〜Ｃ４アルキル基である）で表わされ
る新規２−アルキル−３−ベンゾイルヘンシフランおよ
びその医薬として許容され得る塩を見出することによっ
て達成された。

本出願人は、前記式Ｉの化合物が、高い抗不整脈作用を
示し、従って不整脈の治療に対し改善された方法を与え
ることを見出した。

前記式Ｉ　（式中、ＲはＣｚＨｓ　、　ｎ−ＣＪｔおよ
びｎＣ＝Ｈｑである）の化合物が好ましい。

本発明の式Ｉの化合物の調製は、次の反応系列反応のＡ
系列によれば、弐ｌの化合物は、塩化ベンゾフランカル
ボン酸（Ｉｔ）を用い２，６−ジー第三ブチルアニソー
ルのフリーデルクラフトアシル化反応により得られる。

得られるメチルエーテル中間体（Ｉ［ｌ）は、ピリジン
塩酸塩により対応するフェノール（１）に分解する。

あるいは別に、本発明の化合物は、反応系列Ｂに示すよ
うに、２−アルキルヘンシフランおよび塩化４−ヒドロ
キン−３，５−第三−ブチルヘンジイルから、フリーデ
ルクラフトタイプの５ｎＣＥ。

触媒使用の縮合反応により得られる。

反応系列Ｂ： 本発明の化合物は、改良された抗不整脈作用を有する。

例えば、式Ｉ　（式中、ＲはＣＪｓである）の化合物は
、ラットの冠状結紮モデルにおいて、リドカインと比較
すると、心室性頻拍を抑制する秀れた作用を示し、更に
また攻撃的動物の生存を促進することにおいでも秀れて
いた。

従って、本発明の弐Ｉの化合物は、副作用の減少と共に
改良されたレベルの抗不整脈作用を有する。

式Ｉの抗不整脈作用を存する化合物は、経口または非経
口投与用に製剤化できる。緊急な投与の場合、通常、有
効成分として医薬として許容しうる塩、例えば体液と適
合しうる水性ビヒクル中のナトリウム、カリウムもしく
はカルシウム塩として含有する静脈投与形態を用いる。

このような用途に対しては殺菌した等張溶液は、発熱物
質のない、ｐｔｎｏ〜１１．５の水に溶解した有効薬物
の可溶性塩からなる。保存剤、例えばベンジルアルコー
ルは、特に多くの投与形態において、無菌性を維持する
ために使用できる。典型的な静脈内投与製剤は、塩基と
して計算して、溶液１ｄ当たり１０〜１００■の有効成
分を含有する。静脈内投与方法により、体重１ｋｇ当た
り０．５〜１０■の有効成分の投与は、満足な心臓のリ
ズムが確立するまで継続される。

慢性的な治療は、用量光たり式■の化合物１０〜２００
■を含有する経口用錠剤もしくはカプセル剤を用いて通
常行われる。この業界で通常の如（、有効成分は、投与
形態に対して適当な崩壊性および溶解性を付与するのに
必要な量で潤滑材および分散剤例えばステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、シリカ等と共に、賦形剤例え
ばラクトース、スターチ、アビセル（ＡＶｉｃｅｌ　）
等と混合される。

通常の抗不整脈維持用量は、患者の体重１ｋｇ当たり有
効成分１〜１００■の範囲内であり、３回ないし４回に
分割された用量で与えられるかまたは単一の徐放性用量
で与えられる。

以下に更に実施例により本発明を説明するが、本発明が
これに限定されないことはもとよりである。

〔実施例〕

例１ ５０ｇ（０，２モル）の３．５−ジー第三ブチル４−ヒ
ドロキシ安息香酸を、２５０　’ｄの温メタツルに溶解
し次いで４０ｄの水に溶解した８ｇ（０，２モル）のＮ
ａＯＨの水性溶液と３０分間完全に混合する。

混合物を蒸発乾固させ次いで残留すトリウム塩を砕き次
いで乾燥する。３００１ｄの石油エーテルを添加し、混
合物を撹拌し、５°Ｃに冷却し、次いで１００−の塩化
チオニルを添加する。３時間還流後、２０〇−のジクロ
ロエタンを添加し、混合物を蒸留し、未反応塩化チオニ
ルを除去する。ジクロロエタンの添加および過剰の塩化
チオニルの蒸留は２回以上くりかえされ、次いで溶液を
室温に冷却する。

１００ｄのジクロロエタンに溶解した２９．２ｇ　（０
，２モル）の２−エチル−ヘンシフランを添加し、次い
で撹拌しながら、０．４モルの無水塩化第二スズを冷却
しながら滴下する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。

０°Ｃに冷却後、１０００ｄの水を注意深く添加し、混
合物を１時間撹拌し、分離する。水相を１００−のジク
ロロエタンで３回抽出し、−緒にした有機相をＮａ２５
Ｏ，で乾燥し、ろ過し次いで蒸発乾固する。残留褐色油
を石油エーテルから再結晶し、融点９５〜１００°Ｃを
有する白色結晶２８ｇ（収率３７％）を得る。

例２ 例１の手順に従うが、但し、２−ｎ−ブチルベンゾフラ
ンの代りに２−エチルベンソフランヲ用い、融点１１８
〜１２０°Ｃを有する２−ｎ−ブチル３〜（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジー第三ブチルベンゾイル）ベンゾフラ
ンを収率３８％にて得る。

例３ 本発明の化合物１０■／戚を含有する静注液を、次の成
分を用いて調製する。

塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．９ｇｐ
Ｈ〜１０とするために量の水酸化ナトリウムもしくはく
えん酸 十分に殺菌された発熱物質を有しない水　１００ｄ静注
液を調製するため、２−ｎ−ブチル−３（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジー第三ブチルベンゾイル）ベンゾフラン
を、ベンゾフランが溶解するまで発熱物質のない蒸留水
に添加する。水酸化ナトリウムもしくはくえん酸を添加
して溶液のｐＨを８〜１０に調節し、引き続き十分な量
の塩化ナトリウムを添加して等張性を得更に十分な発熱
物質のない蒸留水を添加して１００Ｆ！ＩＩｌとする。

完全に混合した後、殺菌したミリボア（Ｍｉｌｌｉｐｏ
ｒｅ）　（０，４μＣ）でろ過し殺菌容器に入れ次いで
アンプルおよび／またはバイアルに装入する。

例４ １００Ｍ１の　注′の１１　　ヒ 本発明の化合物１００■／戚を含有する静注液を、例３
で言及した手順により次の成分を用いて調製する。

塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．８ｇｐ
Ｈ８〜１０とするために量の水酸化ナトリウムもしくは
くえん酸 十分に殺菌された発熱物質を有しない水　１００ａｉ！
例５ １個の錠剤当たり５０■の２−ｎ−ブチル−３−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジー第三ブチルヘンジイル）ベン
ゾフランを含有する錠剤を次の成分を用いて調製する： シウムを添加する。得られた混合物を２０分間ブレンド
し、次いで錠剤機に移し、更に１個の錠剤当たり３０１
．５■の１０．３ミルの平らな表面仕上げされた錠剤に
加圧する。

ラクトースＤ、Ｃ，２００，００ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　５０．００ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．５０合計重
量　　　　　　　３０１．５０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿２〜Ｃ＿４アルキル基である）で表わ
   される２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフランおよ
   びその医薬として許容され得る塩。 ２、Ｒがエチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル基で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の２−アルキル−３−
   ベンゾイルベンゾフラン。 ３、Ｒがエチル基である、特許請求の範囲第１項記載の
   ２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン。 ４、有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物並びに
   医薬として許容され得る担体を含んでなる、心臓の不整
   脈の治療に有用な医薬組成物。 ５、有効量の特許請求の範囲第３項記載の化合物並びに
   医薬として許容しうる担体を含んでなる、心臓の不整脈
   の治療に有用な医薬組成物。 ６、有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物並びに
   医薬として許容しうる担体を含んでなる経口投与用錠剤
   の形態にある心臓の不整脈の治療に有用な医薬組成物。