JPH045288A - ホモピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良策１ｑ剋■分Ｉ 本発明は、医薬として、殊にセロトニン３（５−ＨＴ３
）拮抗剤として有用なホモピペラジン化合物に関する。

災米少弦薯 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミノ
）エチル］−２−メトキシベンズアミド［−船名　メト
クロプラミド；例えばＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、第１０版
、　６０１９　（１９８３）参照］が１９６０年代の半
ばに制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として開発されて
以来、種々の置換安息香酸アミド誘導体および複素環式
カルボン酸アミド誘導体が合成され、その薬理学的性質
が研究されてきた（例えば特開昭５２−８３７３７号、
同８０−１２３４８５号、米国特許第４２０７３２７号
参照）。

一方、１９７０年代後半に報告されたセロトニンＭ受容
体へ選択的に拮抗するＭｒＪＬ−７２２２２（特開昭５
８−９７８号参照）及びＩＣ５２０５−９３０（特開昭
５９−３Ｅｉ６７５号参照）が見出されて以来（現在、
セロトニンＭ受容体ハセロトニン３受容体として分類さ
れている）、いくつがのセロトニン３受容体拮抗剤が見
出されている（例えば特開昭６１−２７５２７６号、同
６２−２０９０７７号、同６２−２５２７６４号参照）
。これらの化合物は抗癌剤誘発悪心嘔吐１片頭痛、不整
脈等に有効であるばかりでなく、分裂病、不安神経症あ
るいはアルコール、ニコチン、麻薬等の依存症等（特開
平１−３１７２９号参照）に対しても有効であると報告
されている。

Ｒ里卑旦酌 本発明は、優れたセロトニン３　（５−ＨＴ３）拮抗作
用を有する新規ホモピペラジン化合物を提供するもので
ある。

一般式（１） ［式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｒ，は水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ニトロ基、シアン基又はトリフルオロメチル基を意味し
。

Ｘは、 で表される基を意味し、ここにおいてＲ２及びＲ３は同
−又は異なって水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基
を意味し、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、非置換も
しくは置換基を有するアリール（低級）アルキル基を意
味する。］ で表されるホモピペラジン化合物又はその酸付加塩に関
する。

式（１）で表される化合物の付加塩としては、生理的に
許容される塩類が好ましく５例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を
有するので、立体異性体、その混合物及びラセミ体は本
発明の化合物に包含される。また５化合物（Ｉ）は水和
物として存在し得るので、その水和物も本発明の化合物
に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素
原子を意味する。「低級アルキル基」は、鎖状でも分枝
鎖状でもよく、具体的には、メチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等が挙げられ
る。「低級アルコキシ基」とは、具体的にはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。「ハ
ロゲン原子Ｊとは、フッ素。

塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。アリール部分と
は、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。「非置
換もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキル基
」とは、アリール部分が１〜３個のハロゲン原子、低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基。

シアノ基、アミノ基又はニトロ基で置換されているもの
を意味し、具体的にはベンジル、２−フルオロベンジル
、３−メチルベンジル、４−メトキシベンジル等が挙げ
られる。

式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、（１）Ｎ
−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１
，４−ジアゼピン−６−イル）−５−ブロモ−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂｌフラン−７−カルボキサミド。

（２）Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチル
へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］
−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン
７−カルボキサミド。

（３）Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−４−メチル
へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］
−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂｌフラン−
７−カルボキサミド。

（４）Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
］−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラ
ン７−カルボキサミド。

（５）Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
］−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラ
ン７−カルボキサミド。

（６）Ｎ−［１−（３−）リフルオロメチルベンジル）
−４−メチルへキサヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン
−６−イル］−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［
ｂ］ｌフラン７−カルボキサミド。

（７）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−２、３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌフラン−７−カルボキサミド。

（８）Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチル
へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン７−カルボキ
サミド。

（９）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂコツラン−７−カルボキサ
ミド。

（１０）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−５−クロロ
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン７−カルボキ
サミド。

（１１）Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４〜ジアゼピン−６−イル
〕−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラ
ン７−カルボキサミド。

（１２）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン７−カルボキ
サミド。

（＋３）Ｎ−（１−ベンジル−４−エチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂｌフラン−７−カルボキ
サミド。

（１４）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−２，２−ジ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン７−カ
ルボキサミド。

（１５）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）＝２−エチル
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン７−カルボキ
サミド。

（１６）Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−４−メ
チルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル〕−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフ
ラン７−カルボキサミド。

（１７）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ペンズオキサジン−８−カルボキサミド。

（１８）Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メ
チルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド。

（１９）Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−４−メ
チルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド。

（２０）Ｎ−［＋−（２−フルオロベンジル）−４−メ
チルへキサヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド。

（２１）Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド。

（２２）Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド。

（２３）Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド。

（２４）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−６−クロロ
−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド。

（２５）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−６−ブロモ
−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド。

（２６）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−６−ブロモ
−３，４−ジヒドロ−３，４−ジメチル−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
。

（２７）Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−６−ブロモ
−３，４−ジヒドロ−２，２，４−トリメチル−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンー８−カルボキ
サミド。

（２８）Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−４−メ
チルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル］−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２，４−）
リフチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミド及び （２９）Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
〕−６−クロロ−２−エチル−３゜４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミドが挙げられる。

（以下余白） 本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の方法により製造
することができる。

下記一般式（ＩＩ） −ＣＯＯＨ （ＩＩ） （式中、Ｘは前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物又はその反応性誘導体と、一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ及びＲ１は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。

式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては５例えば低
級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハラ
イドく特に酸クロリド）等を挙げることができる。活性
エステルの具体例としてはｐニトロフェニルエステル、
２，４．５−）リクロ口フェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル、シアンメチルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドエステル、１−ヒドロキシベンズトリアゾールエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジ
ンエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒ
ドロキシフェニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−
ジクロロフェニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエ
ステル、２−ピリジルチオールエステル等が挙げられる
。酸無水物としては、対称混合酸無水物又は混合酸無水
物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭
酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベン
ジルのようなりロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸
無水物、クロル炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリー
ルエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸
のようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

また、ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リンのような縮合剤の存在下に反応させることもできる
。縮合剤としてジシクロへキシルカルボジイミド又は１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩を用いる場合には、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，２，３−ベンズトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添
加して反応させてもよい。

式（ＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体と式（ＩＩＩ
）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる
。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選
択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコ
ール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で
、あるいは２種以上混合して用いられる１式（ＩＩ）の
酸ハライドを用いた反応は塩基の存在下に行われ、塩基
の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
のような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン。

Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが
、式（ＩＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる
０反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが
、通常約−３０°Ｃないし約２００’Ｃ１好ましくは約
−１０℃ないし約１５０°Ｃである。

なお、式（ＴＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の構造中に反
応に関与する基が存在するときは、これらの基は常法に
従って保護しておき５反応後に脱離させるのが望ましい
。

原料化合物（ｌ１ｌ）は参考例１に示した方法あるいは
これに準じた方法で製造し、必要に応じ加水分解するこ
とにより得ることができる。

上記製法により生成する化合物（Ｉ）は、クロマトグラ
フィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製され
る。

式（１）の化合物は、原料化合物の選定９反応・処理条
件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
のような塩基で処理することにより、遊離塩基に変える
ことができる。一方。

遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することによ
り酸付加塩に導くことができる。

式（Ｉ）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩は、セロトニン３　（５−ＨＴ　３）　受容体の拮抗
物質であり、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経
症、胃下垂等の疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹
部膨満感等の治療及び予防に、また食道・胆道系疾患、
尿路系障害、及び過敏性腸症候群もしくはカルチノイド
症候群等の下痢及び便秘の治療及び予防に用いることが
きる。

更に、シスプラチンのような抗癌剤投与時及び放射線照
射時更に乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐の治療及び
予防に用いることができる。また。

群発性頭痛９片頭痛及び三叉神軽痛の治療及び予防に使
用することができ、更には、不安、苦痛及び精神分裂病
あるいは踊病等の精神病障害、痴呆症、知覚障害、スト
レス関連性精神疾患、心臓疾患（例えば不整脈、狭心症
）、肥満病、肺塞栓。

鼻炎又はセロトニン誘発性鼻疾患、不眠症の治療又は痛
みの治療に対しても使用可能である。耽溺性のある薬物
（アルコール、モルヒネ、ニコチン。

アンフェタミン等）の中毒に対する治療及び予防にも使
用できる。その投与経路としては、経口投与、非経口投
与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異な
るが１通常０．０００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは肌００１〜５　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。しか
し、医者の判断によりこの範囲を越えて用いることも可
能である。

式（１）の化合物又はその塩は上記の如き医薬用途に使
用する場合１通常、製剤用担体と混合して調製した製剤
の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野にお
いて常用され、がつ式（１）の化合物又はその塩と反応
しない物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸
、グルタミン酸。

グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニット
、デキストリン、ソルビット、シクロデキストリン、デ
ンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース
。

ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム。

タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム。

カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、塩化ナトリウ
ム、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製゛ラ
ノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴ
ール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノー
ル、ベンジルアルコール、水酸化ナトリウム、塩酸、水
等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤。

細粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、半割等が
挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。

なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい、また錠剤、顆粒
剤、細粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。こ
れらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有して
いてもよい 本発明を更に具体的に説明するた−めに、以下に参考例
及び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない、化合物の同定は元素分析、マス・ス
ペクトル、ＩＲスペクトル。

ＵＶスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。実
施例及び参考例おいて、融点ところで示した括弧内の溶
媒は再結晶溶媒を意味する。

また、以下の参考例及び実施例において記載の簡略化の
ために次の略号を使用することもある。

Ｐｈ：フェニル基 Ｊ　：結合定数 Ｓ　ニー重線 ｄ　：二重線 ｄｄ：二重の二重線 ｔ　：三重線 ｍ　：多重線 参１１Ｌ ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造： Ｈｅ１ｖ、Ｇｂｉｔｎ、Ａｃｔａ、　４５．２３８３〜
２４０２　（１９６２）に記載の方法に従って合成した
２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチルビペラジ
ン６．１ｇをアセトニトリル８ｏ履】に溶かし、アジ化
ナトリウム３．３ｇを加え、２時間加熱還流する。不溶
物を濾過して除き、濾液を減圧で留去する。残渣をトル
エンＩＯ［１ａｌｌに溶かし水冷下７０％水素化ビス（
２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトル
エン溶液１０．４ｇを少しずつ加えた後、３時間室温で
攪拌する０反応液を氷水中にあけ、４８％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加える。水層をトルエンで抽出し、有機層
と合わせ、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
この中に、無水酢酸５．２ｇを加え、室温で２時間攪拌
する０反応液を４８％水酸化ナトリウム水溶液、水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
で留去して油状物５．４ｇを得る。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）で溶出・精製して油状の目的物１、
Ｏｇｆｅ得る。

”Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ２．δｐｐｍ）
：　１．８５（３１１，ｓ。

−ＣＯＣＨ−）　、　２．３５　（３１１，ｓ、　−Ｎ
ＣＬ）　、　３．４Ｂ、　３．７２　（各Ｉｎ、各ｄ。

各Ｊ＝　１３Ｈｚ、　−ＣＩＩＩｓ＝Ｐｈ）　、　３．
９８　（ＩＨ，ｍ、−ＧＯＩｆ［Ｊ−）、　６．３５　
（ＩＨ。

ｄ、　−ＣＯＱ−）　、　７．３０　（５Ｌ　ａｔ、　
−ＣＬＣａＨａ）夾隻■−ユ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−５−ブロモ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン７−カルボキサミドの
製造： ５−ブ０−Ｅ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン
７−カ）Ｌ、ボン酸８ｏｏｍｇノトルエン２ｏＩＩｌ■
懸濁液に塩化チオニル０．９　ｍｌを加え、２．５時間
還流する。冷後、溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧で
留去し、粗状の酸塩化物を得る。このものをクロロホル
ム２０１１１に溶解し、６−アミノ−１−ベンジル−４
−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン８９
０　ｍｇのクロロホルム１０　ｍｌ溶液ヲ滴下する。室
温で３．５時間攪拌後、反応液を１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、１．２４ｇの油状
物を得る。これをアセトンから再結晶して目的物３００
　ｍｇを得る。

融点　ｌｌＯｏＣ ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ａ、　８　ｐＰＩＤ
）　：　　２．４１（３Ｈ，Ｓ、　−ＮＣＨ３）　、　
２．４７−２．９２　（ＯＨ，ｍ）　、　２．９８−３
．１６　（２Ｂ、　ｍ）。

３、２８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　−０ＣＥ［２
ＣＨ２−）　、　３．６９　（２Ｈ，ｓ、　４ＣＨ，Ｐ
ｈ）、　４．２８−４．４５　（Ｉｌｌ、　ｍ、　−Ｃ
ＯＮ［Ｃ！ｉ−）　、　４．７５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
８Ｈｚ。

−０Ｃ１１，ＣＨ２−）、　７．１６−７、４２　（Ｏ
Ｈ，ｏ＋）　、　７．９８−８．０４　（ＩＬ　ｍ）　
。

８、３５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　−ＣＯＮＨ−
）火に桝−１ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−５−ニトロ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂｌフラン−７−カルボキサミドの
製造： 実施例１における５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］ｌフラン７−カルボン酸の代りに５−ニトロ−２
，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｌフラン７−カルボン酸を
用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を得る。

融点　１４２〜１４３°Ｃ（アセトン−クロロホルム）
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣｌＩＣｌ３．δｐｐｍ）　
：　　２．４２（３Ｈ，Ｓ、　−ＮＣＨ３）　、　２．
４７−２．９５　（６Ｈ，ｍ）　、　２．９７−３．１
６　（２Ｌ　ｍ）。

３．３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、−０１Ｊ２ＣＥ１．
−）、３．６９（２Ｈ，Ｓ、−ＮＣＨ，Ｐｈ）、　４．
２８−４．４６　（Ｉｌｌ、　ｍ、　−ＣＯＮＩＩＩＣ
Ｈ−）　、　４．９２　（２ｆｌ、　ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ
。

−０ＣＨｚＣｌｉ２−）　、　７．１５−７．３９　（
５Ｈ，ｍ）　、　８．１４−８．２０　（ｌｌｌＩ、　
ｍ）　。

８．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−）、８
．８５（１ｆＩ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）夾胤廻−１ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−２゜３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌフラン−７−カルボキサミドの製造： 実施例１における５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］ｌフラン７−カルボン酸の代りに２．３−ジヒド
ロベンゾ［ｂｌフラン−７−カルボン酸を用い、実施例
１と同様に反応・処理して粗状の目的物を得る。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン
で溶出・精製して目的物を得る。これをシュウ酸で処理
して目的物のシュウ酸塩・０．２５水和物を得る。

融点７２〜７６°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテル）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐｐｍ）
　：　　２．７５（３１１１，ｓ、　−ＮＣＲ，）　、
　２．７２−３．旧（３Ｈ，ｍ）　、　３．２６　（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

−０ＣＨ２ＣＨＸ−）　、　３．１４−３．５３　（５
Ｈ，ｍ）　、　３．７Ｅｉ　（２■、　ｄｄ。

−ＭＣＩｌｚＰｈ）　、　４．２９−４．４５　（Ｉｌ
ｌ、ｔｓ、−ＣＯＮＨＣＨ−）、　４．７５　（２１１
，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　−０ＣＨ２Ｃ１１２−）　、　６．９８
　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　７．２０−７．４
７（ＯＨ，ｍ）　、　７．６５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７
ｆｌｚ）、　８．３４　（１１，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

−ＣＯＮＨ−） 夾胤桝−１ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８−力ルポキサミドの製造： ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−２８−１，４−ベンズオキサジン８−カルボン酸２
．０ｇ及び塩化チオニル５１１Ｉｌｌを１．５時間加熱
還流後、過剰の塩化チオニルを減圧で留去する。残渣に
トルエンを加え、減圧で留去し、完全に塩化チオニルを
除く。残渣をクロロホルム１００　ｒｎｌで溶かし、そ
の溶液を６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン２．０ｇ及びトリエ
チルアミン３．３ｇのクロロホルム溶液５０　ｍｌに水
冷下滴下する。反応液を室温で３時間攪拌後、水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
油状の目的物２．９ｇを得る。これをシュウ酸で処理し
て目的物の１．５シユウ酸塩・０．５水和物を得る。

融点　１６７〜１６９°Ｃ（メタノール）”Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐｐｍ）：　２．８０
（３Ｈ，ｓ、　−ＮＣＨ，）　、　３．２５　［３Ｈ，
ｓ、　−Ｎ　（ＣＩ１３）　Ｃ０−１、３，７７（２Ｈ
，ｓ。

−ＭＣＩｌｚＰｈ）　、　４．３９　（ｉｌｌ、　１１
１．−ＣＯＮ肛Ｈ−）　、　４．７５　（２Ｈ，ｓ。

−０ＣＲ，Ｃ０−）　、　８．５９　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ
＝８１１ｚ、　−ＣＯＮＨ−）特許出願人　大日本製薬
株式会社 代　理　人　　　坪井　有四部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はトリフルオロ
   メチル基を意味し、 Ｘは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を意味し、ここにおいてＲ＿２及びＲ＿３
   は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を意味
   し、Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はア
   ミノ基を意味し、Ｒ＿５は水素原子、低級アルキル基、
   非置換もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキ
   ル基を意味する。］ で表されるホモピペラジン化合物又はその酸付加塩。