JPH01117882A - 複素環式カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、消化管機能亢進作用を有する新規で有用な複
索環式カルボン酸アミド誘導体に関する。

従来の技術 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミノ
）エチル］−２−メトキシベンズアミド［−数名　メト
クロプラミド；例えばＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、第１θ版
、　（ｌ（１１９（１９８３）参照］が１９６０年代の
半ばに制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として開発され
て以来、ベンゼン環を複索環に変えた種々の複素環式カ
ルボン酸アミド誘導体が合成され、その薬理学的性質が
研究されてきた（例えば特開昭５２−８３０７９号、同
ＧＯ−１２３４８５号、同００−２４８０８４号など参
照）。しかしながら、後記−数式（１）で表される、ア
ミド部分の窒素原子とモルホリン又はヘキサヒドロ−１
，４−オキサゼピン部分の２位の炭素原子がアルキレン
基を介して結合する複素環式カルボン酸アミド誘４体は
、本発明者らの知る限りにおいて文献未記載の新規化合
物である。

本発明の目的 本発明は、優れた消化管機能亢進作用ををする複索環式
カルボン酸アミド誘４体を提供するものである。

本発明の構成及び効果 本発明によれば、−数式（Ｉ） 非置換又は置換アリール（低級）アルキル基を意味し、
Ｒ１＋　Ｒ＊及びＲ３は同−又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、モノ置換アミ７基又はジ置換アミ７基を意味し、
Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｘは低級
アルキレンＬｕを意味し、ｎは１又は２を意味する。］
で表される複索環式カルボン酸アミド誘導体及び−その
酸付加塩類が提供される。

式（１）で表される化合物の酸付加塩としては、生理的
に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、す／酸塩等の無機酸塩
、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩
、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メ
タンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、少な（とも１個の不斉炭素餡子を
打するので、数種の立体異性体が存在し得る。これらの
立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の化
合物に包含される。

本明細古における川１ｈを以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素
原子を意味する。低級アルキル基、低級アルキル部分又
は低級アルキレン基は、直鎖状でも分技鎖吠でもよい。

「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子又はイ
オウ原子を少なくとも１個含む単環性又は二環性であっ
て、その結合手かへテロ原子の存在する環から出ている
ものを意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、インオキサシ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、インドリル、イ７ダゾリル、ベンズイソオキサシ
リル、べ７ズインチアゾリル、キノリル、インキノリル
、キノキサリニル、ナフチリジ二ル等が挙げられる。「
非置換アリール（低級）アルキル基」の具体例としては
、べ／ジル。

１−７エールエチル、２−フェニルエチル、３−フェ二
ルプロビル、４−フェニルブチル、２−す７チルメチル
等が挙げられる。「は換アリール（低級）アルキル基」
とは、アリール部分が１〜３個のハロゲン原子、低級ア
ルキル基２　トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基
、シアノ°基又はニトロ基で置換されているものを意味
し、例えば２−９３−もしくは４−フルオロベンジル、
２−．３−もしくは４−クロロベンジル、３−トリフル
オロメチルペンジル、２−．３−もしくは４−シアノベ
ンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジル等が挙げられ
る。「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素を意味する。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、。

インプロピル、ブチル、インブチル、ペンチル。

ヘキシル等が挙げられる。「低級アルコキシ基」の具体
例としては、メトキシ、エトキン、プロポキシ、インプ
ロポキシ、ブ、トキシ、インブトキシ等が挙げられる。

「モノ置換アミノ基」の具体例としては、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。「ジ
置換アミ７基」の具体例としては、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルア
ミノ。

モルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−メチ
ル−１−ピペラジニル等が挙げられる。「低級アルキレ
ン基」の具体例としては、メチレン。

エヂレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン
、ジメチルメチレン、テトラメチレン、ペンクメチレン
、ヘキサメチレン等が挙げられる。

式（りで表される本発明化合物の具体例として、次のよ
うなものが挙げられる。

Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−２−ピロールカルボキサミ　ド。

Ｎ−［［４−（２−クロロベンジル）−２−モルホリニ
ル］メチル］−１−メチル−３−ピロールカルボキサミ
ド。

Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−２−フランカルボキサミド。

Ｎ−［（４−ベアジル−２−モルホリニル）メチル］−
１−エチルー３−ピラゾールカルボキサミド。

２−クロロ−Ｎ−Ｃ［４−（４−フルオロベンジル）−
２−モルホリニル］メチル］−３−ピリジンカルボキサ
ミド。

Ｎ−［１：４−（４−シアノベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−４−エトキシ−３−ピリジンカルボキ
サミド。

Ｎ−［［４−（３−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−３−メトキシ−４−ピリジンカルボキ
サミド。

３−ブトキシ−Ｎ−［［４−（３−）リフル第１メチル
ベアジル）−２−モルホリニル］メチル］−２−ピリジ
／カルボキサミド。

４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−２−モルホリニル
）メチルゴー２−ジメチルアミノ−５−ピリミジ７カル
ポキサミド、。

２−アミノ−Ｎ−［［４−（４−りａロベ／ジル）−２
−モルホリニル］メチル］−４−メトキシ−５−ピリミ
ジ／カルボキサミド。

２−アミノ−４−エトキシ−Ｎ−［［：４−（３−フル
オロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］−５−ピ
リミジ７カルボキサミド。

５−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−２−モルホリニル
）メチル］−６−クロロー３−メ）−ｔ−シー２−ピラ
ジンカルボキサミド。

５−エチルアミノ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジ
ル）−２−モルホリニルコメチル］−６−りａロー３−
メトキシ−２−ビラジンカルボキサミ　ド。

Ｎ−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチル］−
３−インドールカルボキサミド。

Ｎ−Ｃ［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−１８−インダゾール−３−カルボキサ
ミド。

Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニルコメチル］−１−メチルインダゾール−３−カルボ
キサミド。

Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−２−メチルインダゾール−３−カルボ
キサミド。

Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−１，２−ベンズイソオキサゾール−３
−カルボキサミド。

２−クロロ−Ｎ−［［４−（３−クロロベンジル）−２
−モルホリニル］メチル］−４−キノリンカルボキサミ
ド。

Ｎ−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチル］−
２−メチルー３−キノリンカルボキサミ２−クロロ−Ｎ
−［［４−（４−シアノベンジル）−２−モルホリニル
］メチル］−３−キノリ／カルボキサミド。

２−クロロ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−
２−モル、ホリニル］メチル］−１，８−ナフチリジｙ
　−３−°カルボキサミド。

２−クロロ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−
６−メチル−２−モルホリニル］メヂル〕−３−ピリジ
／カルボキサミド、及び Ｎ−［（／ｌ−ベンジル−へキサヒドロ−１，４−オキ
サゼピン−２−イル）メチル］−６−クロロー３−メト
キシ−２−ピラジンカルボキサミド本発明の化合物は、
例えば以下の方法により製造することができる。

一般式（ＩＩ） を意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、−数式（１
） （式中、Ｒ，Ｒ４，Ｘ及びｎは前掲に同じものを意味す
る。） で表される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）
で表される化合物を得ることができる。

式（■）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級
アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライ
ド（特に酸クロリド）等を挙げることができる。活性エ
ステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、
２，４．ｊ−）　’）　りｏ　。

フェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シ
アノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル、Ｎ−ヒドロキンフタルイミドエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルポルネ／−２，３−ジカルボキシイ
ミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８
−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニ
ルエステル。

２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステル、
２−ヒドロキシピリジンエステル、２−ピリジルチオー
ルエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル
のようなりロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物
、クロル炭酸べ／ジルのようなりロル炭酸アラルキルエ
ステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのような
りロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イン吉
草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物
等が挙げられる。

式（ＩＩ　’）の化合物を用いる場合には、ジシクロへ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボ二ルー
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合
剤の存在下に反応させることができる。ｌＩ２！合剤と
してジシクロへキシルカルボジイミド又は１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒトａキシ
−４−ｔ＋７−３．４−ジｈ）’ｏ−１，２，３−べｙ
シトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−フルボルネン−ａ
３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい
。

式（■）の化合物又はその反応性誘導体と式（Ｉｌｌ＞
の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。

使用する溶媒は、原料化合物の！１類等に従って適宜選
択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、水
等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるい
は２種以上混合して用いられる。本反応は必要に応じて
塩基の存在下に行われ、−塩基の具体例としては、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ
やるいはトリーエチルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ンプロピルエチルアミン。Ｎ−メチルモルホリンのよう
な存機塩）Ｉ町が挙げられるが、式（Ｉｌｌ）の化合物
の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる原料
化合物の種類等により異なるが、通常的−３０℃ないし
約２００℃、好ましくは約−１０℃ないし約１５０℃で
ある。

上記製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー
、再結晶、再沈殿等の常法により単離。

精製される。

式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条
件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
のような塩基で処理するととにより、遊離塩基に変える
ことができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の
酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
類は、制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として、急・慢
性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂などの疾
忠における食欲不振、悪心。

嘔吐、ｍ部膨溝感等の治療及び予防に、また食道・胆道
系疾忠９便秘症の治療及び予防に用いることができる。

更にまた、シスプラチンのような抗癌剤投与時の悪心、
嘔吐の治療及び予防にも用いることができる。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、　　ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクト
ル等により行った。

参考例１ ２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリンの製造： （１１Ｓｙｎ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１０．５９〜７３
　（＋９８０）に１己αの方法に従って合成した、４−
ベンジル−２−クロロメチルモルホリン８０．４ｇ、　
　フタルイミドカリウム７８．０ｇ及びジメチルホルム
アミド７００　ｍｌから成る混合物を撹拌しながら５時
間加熱還流する。反応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶
を４取し、水洗後インプロピルアルコールから再結晶し
てＮ−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチル］
フ・タルイミド１０７　ｇを得る。Ｆ４点　１３０〜１
３９℃（２）上記フタルイミド体６７．２ｇにエタノー
ル１８０■１と８５％抱水ヒドラジ／２０．０ｇを加え
、撹拌しながら３０分加熱還流する。析出結晶を４去し
、ｄ液にクロロホルムと水を加えて振盪する。「機府を
飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧で留去して油接の目的物３３．５ｇを得
る。この遊離塩基の一部を少量のエタノールに溶解し、
フマル酸のエタノール溶液を加え、’１５Ｍしたのち冷
却すると目的物の２７マル酸塩が結晶として析出する。

融点１６０〜１７０°Ｃ参考例２ ２−アセチルアミノメチル−４−（４−フルオロベンジ
ル）モルホリンの製造： Ｎ−（４−フルオロベンジル）エタノールアミンＩＯ，
ＯｇとＮ−（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド
１２．３ｇから成る混合物を８０℃で３時間撹拌する。

反応液に６１酸３１．９ｇを少しずつ加え、加え終わっ
た後１５０℃で２時間撹拌する０反応液を冷却し、氷水
を加え水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、
クロロホルムで抽出する。

有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち無水酢酸０．０　ｇを加える。

この溶液を室温で２時間撹拌した後、氷水、水酸化ナト
リウム水溶液を順次加え、室温でしばらく撹拌する。ク
ロロホルム口を分取し、水。

飽和食塩水の順で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。クロロホルムを減圧で留去し、残渣をトルエ
ンから再結晶して目的物８．８ｇを得る。

参考例３ ２−アミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モル
ホリンの装造： ２−アセチルアミノメチル−４−（４−フルオ［Ｊベン
ジル）モルホリン３．０ｇにｌθ％塩ＦＩ１５０ｍｌを
加え、４時間加熱還流する。反応液に水酸化ナトリウム
水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出す
る。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧で留去して油状の目的物を得る。

実施例Ｉ Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−１，２−ベンズインオキサゾール−３
−カルボキサミドの製造：１、２−ベンズイソオキサゾ
ール−３−カルボ／酸１．９　ｇと２−アミノメチル−
４−（４−フルオロベンジル）モルホリン２．７ｇを塩
化メチレン５０１に溶解し、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．３ｇ
を加え、室温で４時間撹拌する。反応液を水、水酸化ナ
トリウム水溶液、水、ａ和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、賎渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムで溶出・精製して目的物を得る。融点１２０〜１２２
℃（アセトンから再結晶）実施例２ Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−２−フラノカルボキサミドの製造： 実施例１に勿ける１、２−ベンズインオキサゾール−３
−カルボン酸の代りに２−フランカルボ７酸を用い、実
施例１と同様に反応・処理して目的物を得る。これを常
法によりフマル酸で処理して目的物の３／２フマル酸塩
・ＩＥｔＯＨを得る。

融点９７〜１０１’Ｃ（エタノールから再結晶）実施例
３ Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリ
ニル］メチル］−１８−インダゾール−３−カルボキサ
ミドの製造： 実施例１における１、２−ベンズインオキサゾール−３
−カルボ／酸の代りにＩＨ−インダゾール−３−カルボ
ン酸を用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を
得る。融点１３３〜１３５°Ｃ（）ルエンから再結晶） 実施例４ ２−クロロ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−
２−モルホリニル］メチル］−３−ピリジンカルボキサ
ミドの製造： 実施例１における１、２−ベンズイソオキサゾール−３
−カルボン酸の代りに２−クロロ−３−ピリジ／カルボ
ン酸を用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を
得る。融点１４８〜１４９℃（エタノールから再結晶） 実施例５ Ｎ−［（４−ベンジル−２−゛モルホリニル）メチル］
−３−インドールカルボキサミドの製造：実施例１にお
ける１、２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボン酸
と２−アミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モ
ルホリンの代りにそれぞれ、３−インドールカルボン酸
と２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリンを用い、
実施例１と同様に反応・処理して目的物を得る。これを
常法によりフマル酸で処理して目的物の１／２フマル酸
塩・１　／２　ＥｔＯＨ・１１５水和物を得る。

融点１（ｉ３Ｎ４（１４℃（エタノールから再結晶）実
施例６ ４−アミノ−Ｎ−［：　（４−ベンジル−２−モルホリ
ニル）９メチル］−２−ジメチルアミノ−５−ピリミジ
ンカルボキサミドの製造： 実施例１における１、２−ベンズイソオキサゾール−３
−カルボン酸と２−アミノメチル−４−（４−フルオロ
ベンジル）モルホリンの代りにそれぞれ、４−アミノ−
２−ジメチルアミノ−５−ピリミジ／カルボン酸と２−
アミノメチル−４−ベンジルモルホリフを用い、実施例
１と同様に反応・処理して目的物を得る。　融点　１３
５〜１３７℃（エタノールから再結晶） 特許出願人　　大日本製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、▲数式、化学式、表等があります▼はヘテロア
   リール基を意味し、Ｒは非置換又は置換アリール（低級
   ）アルキル基を意味し、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同
   一又は異なって水素原子，ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基，アミノ基，モノ置換アミノ基又
   はジ置換アミノ基を意味し、Ｒ＿４は水素原子又は低級
   アルキル基を意味し、Ｘは低級アルキレン基を意味し、
   ｎは１又は２を意味する。］ で表される複素環式カルボン酸アミド誘導体及びその酸
   付加塩類。