JPH0454675B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 〔式中、Ｒは２−メチルブチル基または１−エチ
ルプロピル基を示す］で表わされるセフアロスポ
リン誘導体に関する。 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸
（特公昭55−12913）はその経口投与による生体内
での吸収を向上させるためにその４位カルボキシ
ル基をピバロイルオキシメチルエステルとするこ
とが提案されているが（特開昭53−21192、特開
昭54−67036）、さらに吸収性、安定性等に優れた
化合物について種々検討の結果、上記セフアロス
ポリン誘導体（）（以下化合物（）と称す）
は、消化管からの吸収がよく、かつ吸収後速やか
に生体内で化合物（）の非エステル体を生成
し、化合物（）の非エステル体の高い血中濃度
が得られ、グラム陽性菌、グラム陰性菌さらにそ
れらの耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投
与可能な広範囲抗生物質として有用であること、
並びに本化合物（）の酸付加塩がエステルの水
溶性を増大させ吸収効率を良くすると同時に、化
合物（）の安定化、単離操作及び製剤化を容易
にすることを見い出し本発明を完成した。 化合物（）は、それ字体塩基性のため、例え
ば酸との付加塩とすることができる。通常、その
酸付加塩の酸として用いられる好ましい無毒性の
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、
マレイン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石
酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、安息香酸、
マルデル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸
等の有機酸等ペニシリンあるいはセフアロスポリ
ンの分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸と
して知られている酸があげられる。なお化合物
（）におけるアミノチアゾール基は、その互変
異性体であるイミノチアゾリン基として存在する
こともある。 このような化合物（）またはその塩は消化管
からの吸収がよく、吸収後速やかに生体内酸素に
より４位カルボキシル基のエステル部分が加水分
解されて化合物（）の非エステル体に変換され
る。特に、化合物（）の４位のエステル残基が
ペンチル、２−メチルブチル、プチル、１−プロ
ピルブチル、１−ブチルペンチルのものが好まし
い。 この化合物（）の非エステル体は、抗菌活性
において顕著に優れた化合物である。すなわち化
合物（）の非エステル体はグラム陽性菌たとえ
ばスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）、グラム陰性菌たとえ
ばエシエリヒア・コリ（Escherichia coli）、ク
レープジーラ・ニユーモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）、プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）、プロテウス・モルガニイ
（Proteus morganii）などの菌に優れた抗菌活性
を示す。化合物（）は経口投与によつて高い血
中濃度を示し、人および哺乳動物のこれら細菌に
よる感染症の治療、たとえば細菌起炎性、呼吸器
感染症および尿路感染症の治療に有効である。 本発明の化合物（）は、毒性が低く、
（LD₅₀5ｇ以上／Kg、マウス）経口投与が可能で
あり、自体公知の薬学的に許容される賦形剤
（例、デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウムなど）、結合剤（デンプン、アラビア
ゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑
沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルカルシウ
ム、タルク等）と混合して、常法によりカプセル
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤とすることがで
きる。又、化合物（）に対して１〜５倍モル固
体有機酸（例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、
コハク酸、アスコルビン酸、マンデル酸等）を配
合し、常法により顆粒を製造することができる。
この顆粒は公知方法によりカプセル剤、錠剤等に
することができる。投与量は成人に対し化合物
（）またはその塩を１日量0.3〜５ｇ、より好ま
しくは0.5〜３ｇを３〜４回に分けて与えること
ができる。 このような化合物（）は方法自体公知の方法
（例えば、特開昭51−56487、特開昭53−21192に
記載の方法）が製造できる。たとえば化合物
（）の非エステル体を式 ［式中、Ｒは前記と同意義］で表わされる化合物
またはその反応性誘導体でエステル化することに
より製造される。反応性誘導体としての自体公知
の誘導体が用いられ、特に一般式 ［式中、Ｒは前記と同意義、Ｘはハロゲン原子、
例えば塩素、臭素、ヨウ素等］で示される化合物
（好ましくはＸがヨウ素である化合物（）すな
わち、ヨードメチルアシラート、ヨードアルキル
シラート等）を用いるエステル化が好ましい。化
合物（）の非エステル体は、例えば塩酸、硫
酸、硝酸などの無機酸、例えばシユウ酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸などの酸付加塩、あ
るいは例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、例えばカルシウム、マグネシウム等のアル
カリ土類金属、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等の
有機アミン等の塩基との塩として反応に供しても
よい。 エステル化反応は、通常反応に不活性な溶媒中
で行なわれる。かかる溶媒としては、アミド類、
ケトン類、ニトリル類および液化亜硫酸などが挙
げられる。具体的には、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（以下DMFと略記）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下DMACと
略記）、ヘキサメチルホスホロトリアミド（以下
HMPAと略記）、ジクロルメタン、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシド（DMSOと略記）、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（以下THFと略記）、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジメトキシエタンなどが含まれる。この
うち特に好ましい溶媒は、DMF、DMAC、
HMPA、アセトン、アセトニトリルおよび液化
無水亜硫酸等である。エステル化反応は、一般に
は−20〜20℃の温度で実施され、触媒はなくても
よいが、例えば18−クラウン−６等の相間移動触
媒などの触媒を用いてもよい。液化無水亜硫酸を
溶媒として使用する場合は、この溶媒の沸点（−
10℃）近くすなわち−10〜−20℃で実施するのが
好ましい。この反応に要する時間は、反応剤、溶
媒の種類等によつて移動するが、一般に10分から
６時間程度である。 さらに、化合物（）またはその酸付加塩は、
例えば一般式 ［式中、Ａはアミノ基または２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセチルアミノ基以外のア
シルアミノ基を示す］で表わされる化合物と化合
物（）とを上記のエステル化反応と同様の方法
で反応させ、Ａがアシルアミノ基の場合にはさら
に得られるエステル体を五塩化リンついでアルコ
ール（例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）
（例えばジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Journal of Medicinal Chemistry）
第18巻992頁（1975年）、西ドイツ公開特許出願第
2460331号および西ドイツ公開特許出願2460332号
参照）とを反応させることにより得られる一般式 ［式中記号は前記と同意義］で表わされる化合物
を式 で表わされる化合物即ち２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸またはその反応性誘導体に
よりアシル化を行うことにより製造できる。 上記一般式［］において、Ａがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リリン化合物の分野で自体公知のものをいずれも
用いることができる。好ましいアシルアミノ基と
しては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルア
ミノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチ
ルアミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、５−
アミノ−５−カルボキシバレリルアミド基（アミ
ノ基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い）などが用いられる。Ａがアミノ基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基
は反応に際し保護されているのが好ましく、この
アミノ基の保護基としては、自体公知のアミノ基
の保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、カル
ボキシベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−１−ナ
フトカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−エトキシトカルボニル−１−メチルビニ
ルおよび２−メトキシカルボニル−１−メチルビ
ニル基などが用いられる。 化合物（）（Ａがアシルアミノ基の場合）と
化合物（）とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法、例えば
原料のエステルに五塩化リンとアルコール（例え
ばメタノール、アルコール等）を作用させること
により行なわれる。通常原料のエステル化合物１
モルに対し五塩化リンを約２〜５倍モル、アルコ
ール約10〜40倍モル用いる。反応は通常例えばジ
クロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素類等の不活性溶媒中で行なわれる。又反応
促進のために、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級アミン
を加えてもよい。反応温度は約−40〜−20℃の範
囲で行なわれる。反応時間は１時間程度で十分で
ある。 このようにして得られる化合物（）を化合物
（）と反応させて化合物（）またはその酸付
加塩を製造する際、化合物（）のアミノ基は、
保護されているのが好ましく、この保護基は、化
合物（）のアミノ基の保護基と同様のものが用
いられる。本反応において化合物（）はその反
応性誘導体として用いてもよく、例えば対応する
酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、活性化エステル等の反応活性誘導体としてア
シル化反応に供される。このうち好ましくは混合
酸無水物、活性化エステルなどである。活性化エ
ステルとしては、たとえばｐ−ニトロフエニルエ
ステル、２，４−ジニトロフエニルエステル、ペ
ンタクロルフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドエステルなどが用いられる。混合酸無
水物としては、炭酸モノメチルエステル、炭酸モ
ノイソブチルエステルなどの炭酸モノエステルと
の混合酸無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸な
どのハロゲン置換されていてもよい低級（炭素数
２〜５）アルカン酸との混合酸無水物が用いられ
る。 化合物（）を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等のＮ，N′−ジ置換カルボジイミ
ド類、Ｎ，N′−カルボニルイミダゾール、Ｎ，
N′−チオニルジイミダゾール等のアゾライド化
合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、ア
ルコキシアセチレン（例えば、エトキシアセチレ
ン等）などの脱水剤などが用いられる。これらの
縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性
誘導体を経て進行すると考えられる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど本発明の反応を阻害しない
限り一般の溶媒またはそれらの混合物が用いられ
る。反応温度はとくに限定されないが通常冷却な
いし室温で行なわれる。反応が脱酸的に進行する
場合には、必要に応じ塩基を共存させる。この際
用いられる塩基としては、脂肪族、芳香族または
複素環式窒素塩基あるいは炭酸または重炭酸アル
カリ金属塩、たとえばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピ
リジン、コリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどが繁用される。アシル化反応
が脱水反応を主体とする場合には、溶媒から水を
排除するのが好ましい。また場合によつては窒素
のように不活性ガスの中で湿気をさけて操作する
こともある。反応生成物が保護基を有する場合
は、自体公知の方法によつて保護基を除去する。 さらに、化合物（）またはその酸付加塩は化
合物（）とジケテンにハロゲン（例えば塩素、
臭素、ヨウ素）を等モル量反応させて得られる４
−ハロゲノ−３−オキソブチリルハロゲニドと反
応させて得られる一般式 ［式中、Ｒは前記と同意義、Ｙはハロゲン原子
（例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子）を示す］で
表わされる化合物（）を得、ついでこれにチオ
尿素を反応させることにより製造することができ
る。化合物（）とチオ尿素との反応においてチ
オ尿素はそのまま用いるのがよいが、チオ尿素の
リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアル
カリ金属との塩またはアンモニウム塩として反応
に供してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等モ
ル量を混合することによつて実施されるが、必要
に応じ１ないし２当量の塩基の存在下で実施して
もよい。このように反応に適した溶媒としては、
例えば、水、メタノール、エタノール、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化エチレン、THF、酢酸エチル、DMF、
DMAC、DMSOなどが用いられる。このうち親
水性の溶媒は水と混合して使用することもでき
る。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン等の有機３級アミン等の塩基が用いられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常冷却下で
行なうのがよい。反応は一般に速やかに進行し10
分以内で完結するのが普通であるが、場合によつ
ては30分以上要することもある。化合物（）は
上記の方法またはその他の自体公知の方法によつ
て容易に製造できる。 さらに化合物（）またはその酸付加塩は一般
式 ［式中Ｗは、アセトキシ基またはアセトアセトキ
シ基を示す］で表わされる化合物と化合物（）
とを上記エステル化反応と同様の方法で反応させ
ることにより得られる一般式 ［式中、記号は前記と同意義］で表わされる化合
物と１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メル
カプト−1H−テトラゾールとを反応させること
により製造できる。 本反応において、原料の１−（２−ジメチルア
ミノエチル−５−メルカプト−1H−テトラゾー
ルは化合物（）に対してほぼ等モル程度用い
る。 本反応は、通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶
媒としては水、アセトン、THF、酢酸エチル、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
クロルメタン、DMF、DMAC、DMSOなどが用
いられ、水を用いる場合、これをよく混和する溶
媒を用いてもよい。 通常、本反応は塩基を共存させて行なわれる。
この際用いられる塩基としては、炭酸または重炭
酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等）等の弱塩基があげられる。反応に用いる
塩基の量は原料化合物の１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−５−メルカプト−1H−テトラゾール
に対してほぼ等モル程度である。 反応温度は特に限定されないが、通常室温ない
し40〜60℃で行なわれる。反応時間は用いる溶媒
の種類や反応温度等によつても異なるが、約30分
から約３時間程度である。 これらの反応において、目的化合物（）また
はその酸付加塩△²−異性体が混入している場合
には、必要に応じ自体公知の方法、たとえばジヤ
ーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）第18巻986
頁（1975年）に記載の方法により△³−異性化さ
せるか、又は対応するＳ−オキシド体に誘導する
ことにより△³−異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物（）またはその塩にすることに
より化合物（）またはその酸付加塩にすること
ができる。 生成する化合物（）が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物（）
に対し１〜10倍モル程度の酸を作用させることに
より目的とする化合物（）の酸付加塩とするこ
とできる。化合物（）またはその酸付加塩がラ
セミ体で得られる場合、自体公知の手段により光
学分割を行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性
体）として単離することができる。このようにし
て得られる化合物（）またはその酸付加塩は自
体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転
溶、晶出、再結晶、クロマトグラフイーなどによ
り単離精製することができる。 原料化合物である一般式（）に表わされる化
合物は次の反応式に従つて製造される。 ［式中の記号は前記と同意義］ 例えば、一般式（）においてＸがヨウ素であ
る化合物即ちヨードメチルアシラート、ヨードア
ルキルアシラート等は、酸塩化物（）とパラホ
ルムアルデヒド、パラアルデヒドまたはアセトア
ルデヒド等のアルデヒド類（）とをルイス酸の
存在下に反応させ、ついでヨウ化ナトリウムと反
応させることにより製造される。反応の第１段階
は無水塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ等
のルイス酸触媒の存在下で行なわれる。この反応
は−40〜30℃好ましくは−40〜０℃に冷却するか
又は30〜140℃、好ましくは90〜140℃に加熱する
ことにより進行する。反応時間は反応温度によつ
て異なるが、冷却下では１〜３時間、加熱下では
１〜６時間が適当である。反応溶媒はなくても十
分進行する。 この第１段階の反応終了後、反応液を蒸溜また
はカラム処理などを行うことによりクロロメチル
アシラートまたはクロロアルキルアシラートが得
られる。これをヨウ化ナトリウムと反応させるこ
とによりヨードメチルアシラートまたはヨードア
ルキルアシラートが得られる（第２段階の反応）。
この第２段階の反応はアセトン、アセトニトリ
ル、DMF、MDSO等の汎用溶媒の存在下に行な
われる。反応温度は室温あるいは約40〜50℃にま
で加温する程度で良い。反応時間は15分〜６時
間、好ましくは15分ないし２時間である。 反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶
媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマ
トグラフイーなどによつて単離精製することがで
きる。 以下具体例をあげて本発明をさらに詳細に説明
するがこれらによつて本発明が何ら限定されるも
のではない。 なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のよ
うな意味を有する。 ｓ：シングレツト、ｂ−ｓ：幅広いシングレツ
ト、ｄ：ダブルレツト、d.d：ダブルダブレツト、
ｔ：トリプレツト、ｑ：クアルテツト、AB−
ｑ：AB型のクアルテツト、ｍ：マルチプレツ
ト、b.p.：融点 参考例 １ １−ヨードエチル３−メチルバレラート (1) ３−メチル吉草酸クロリド50ｇとパラアルデ
ヒド18ｇおよび触媒量の無水塩化亜鉛とを130
−140℃で４時間加熱する。反応液を減圧蒸溜
に付しb.p.80−100℃／32mmHgの留分を集め
る。再び減圧蒸溜を行い、b.p.92−94℃／37mm
Hgの留分を集めると１−クロロエチル３−メ
チルバレラート７ｇが得られる。 IR（液膜）cm^-1：1765、1750、660 (2) アセトニトリル100mlを40℃に加温しヨウ化
ナトリウム15ｇを溶解させる。この溶液に上記
(1)で得られる１−クロロエチル３−メチルバレ
ラート６ｇを加え、30分間撹拌する。不溶物を
去し、減圧濃縮する。残留物に石油エーテル
と５％チオ硫酸ナトリウム水溶液の混液を加
え、石油エーテル層を分離する。さらに５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄を行う。無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後減圧下に溶媒留去を
行う標記の化合物５ｇが得られる。 IR（液膜）cm^-1：1760 参考例 ２ １−ヨードエチル２−エチルブチラート (1) １−クロロエチル２−エチルブチラート２−
エチル酪酸クロリド25ｇと触媒量の無水塩化亜
鉛とを−40℃に冷却する。撹拌下10mlのアセト
アルデヒドを滴下し、２時間かけて反応液の温
度を室温にまで上昇させる。反応液をシリカゲ
ルカラムクロマイトグラフイー（70−230メツ
シユ、100ml）に付し、石油エーテル300mlで溶
出する。溶出液を集め減圧下に溶媒を留去し残
渣を減圧蒸溜に付す。b.p.83−85℃／35mmHg
の留分を集めると１−クロロエチル２−エチル
ブチラート22ｇが得られる。 b.p.83−85℃／35mmHg IR（液膜）cm^-1：1760、670 (2) 上記(1)で得られる化合物を用い、参考例1.(2)
と同様にして標記の化合物が得られる。 IR（液膜）cm^-1：1755 実施例 １ １−（３−メチルペンタノイルオキシ）エチル
7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］
チオ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボキ
シラート 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩5.0ｇをジメチルホルムアミド50mlに
溶解し、−５℃に冷却する。撹拌下１−ヨードエ
チル３−メチルバレラート５ｇを一気に加え、10
分間撹拌する。反応液を酢酸エチル300mlと氷水
200mlの混液に注ぎ、有機層を分離する。水層を
酢酸エチル200mlで抽出し、有機層を合わせ、氷
水150mlで３回、飽和食塩水で３回洗浄する。つ
いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下に
溶媒を留去する。残留物にイソプロピルエーテル
を加えて、得られる粉末を取する。イソプロピ
ルエーテルで洗浄後、乾燥すると標記の化合物
2.5ｇが得られる。 IR（ヌジヨール）cm^-1：1780、1750、1710、
1670、1640 NMR（d₆−DMSO）δ：0.81（ｔ、Ｊ＝６Hz、
3H）、0.87（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、1.0−1.4（ｍ、
2H）、1.47−1.51（２つのα、Ｊ＝６Hz、3H）、
1.65−1.95（ｍ、1H）、2.17（ｓ、6H）、2.23（ｔ、
Ｊ＝６Hz、2H）2.67（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、
3.37（ｓ、2H）、3.57と3.84（Abq、Ｊ＝18Hz、
2H）、4.14と4.36（ABq、Ｊ＝13.5Hz、2H）、
4.37（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、5.00−5.17（ｍ、
1H）、5.6−5.9（ｍ、1H）、6.23（ｓ、1H、）6.68
−7.12（ｍ、3H）、8.85（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H） 元素分析値 C₂₆H₃₇N₉O₆S₃として 計算値（％）：Ｃ、46.76；Ｈ、5.58；Ｎ、18.88 実測値（％）：Ｃ、46.65；Ｈ、5.46；Ｎ、18.96 実施例 ２ １−（３−メチルペンタノイルオキシ）エチル
7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］
チオ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボキ
シラート・２塩酸塩 実施例１で得られる化合物１ｇを酢酸エチル20
mlに溶解する。これに塩酸エーテル溶液を加え生
じた粉末を取する。エーテルで洗浄後乾燥を行
うと標記の化合物0.9ｇが得られる。 IR（ヌジヨール）cm^-1：1785、1780、1680 NMR（d₆−DMSO）δ：1.17（ｔ、Ｊ＝６Hz、
3H）、1.20（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、1.85（ｄ、Ｊ
＝６Hz、3H）、1.97〜2.41（ｍ、1H）、2.58（ｔ、
Ｊ＝６Hz、2H、）3.38（ｓ、6H）、4.12（ｂ−ｓ、
2H）、4.70（ｂ−ｓ、2H）、5.24（ｔ、Ｊ＝６Hz、
2H）、5.47（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、1H）、5.98（ｄ，Ｊ
＝4.5Hz、1H）、7.02（ｓ、1H）、7.21（ｑ、Ｊ＝
6.0Hz、1H） 元素分析値 C₂₆H₃₇N₉O₆S₃・2HCl・2H₂Oとして 計算値（％）：Ｃ、40.25；Ｈ、5.60；Ｎ、16.25 実測値（％）：Ｃ、40.31；Ｈ、5.54；Ｎ、16.02 実施例 ３ １−（２−エチルブチリルオキシ）エチル7β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノ
エチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート １−ヨードエチル２−エチルブチラートを用
い、以下実施例１と同様にして標記の化合物が得
られる。 IR（ヌジヨール）cm^-1：1780、1750、1675 NMR（d₆−DMSO）δ：0.84（ｔ、Ｊ＝７Hz、
6H）、1.2−1.75（ｍ、7H）、2.21（ｓ、6H）、
2.69（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、3.83と3.58（ABq、
Ｊ＝18Hz、2H）、4.00と4.17（ABq、Ｊ＝13.5
Hz、2H）、4.37（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、5.08（ｄ、
Ｊ＝4.5Hz、1H）、5.63−5.83（ｍ、1H）、6.25
（ｓ、1H）、6.63−7.17（ｍ、3H）、8.89（ｄ、Ｊ
＝8.9Hz、1H） 元素分析値 C₂₆H₃₇N₉O₆S₃として 計算値（％）：Ｃ、46.75；Ｈ、5.59；Ｎ、18.88 実測値（％）：Ｃ、46.76；Ｈ、5.49；Ｎ、19.04 実施例 ４ １−（２−エチルブチリルオキシ）エチル7β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノ
エチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボキシ
ラート・２塩酸塩 実施例３で得られる化合物を実施例２と同様に
処理して標記の化合物が得られる。 IR（ヌジヨール）cm^-1：1785、1755、1675 NMR（D₂O）δ：1.05（ｔ、Ｊ＝７Hz、6H）、1.55
−2.00（ｍ、7H）、2.55（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、
3.27（ｓ、6H）、3.85−4.25（ｍ、5H）、4.52（ｂ
−ｓ、2H）、5.15（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、5.38
（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、1H）、5.88（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
1H）、6.93（ｓ、1H）、7.17（ｑ、Ｊ＝６Hz、
1H） 元素分析値 C₂₆H₃₇N₉O₆S₃・2HCl・1.5H₂Oとして 計算値（％）：Ｃ、40.67；Ｈ、5.51；Ｎ、
16.24；Cl、9.24 実測値（％）：Ｃ、40.70；Ｈ、5.89；Ｎ、
16.17；Cl、9.74 実験例（ 生物学的利用率試験） 実験例化合物（実施例１、３）及び比較化合物
として、１−ピバロイルオキシメチル7β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル］チオ］メチル］
セフ−３−エム−４−カルボキシラート（化合物
Ａと略記）をマウス１匹に対し、それぞれ100
mg／Kg（体重）（化合物（）の非エステル体と
して）を2.5倍molの酒石酸の水溶液（水の量は
10ml／Kg（体重））に溶かして経口投与する。投
与0.25、0.5、1.0、2.0時間後のマウスの血漿中の
化合物（）の非エステル体濃度をカツプ法（試
験菌としてプロテウス・ミラビリス（P.
mirabilis）Eb₃₁₃を使用）により測定し、０−２
時間の血漿中濃度曲線下面積（AUC）を計算す
る。※ 対照として化合物（）の非エステル体100
mg／Kg（体重）を水溶液（水の量は10ml／Kg（体
重））としてマウスに皮下投与し、上記と同様に
してAUC値を計算する。血中濃度曲線下面積
（AUC）は台形法により計算され、又、生物学的
利用率（bioavailability）は下式により求められ
る。 生物学的利用率（％）＝AUC（経口投与）／AUC（皮下投
与）×100 結果を表１に示す。 ※マウス４匹の平均値から計算した。

【表】

【表】 ＊＊ 皮下投与

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは２−メチルブチル基または１−エチ
   ルプロピル基を示す］で表わされるセフアロスポ
   リン誘導体またはその塩。