JPH051074A - セフエム化合物 - Google Patents

セフエム化合物

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JPH051074A
JPH051074A JP3281633A JP28163391A JPH051074A JP H051074 A JPH051074 A JP H051074A JP 3281633 A JP3281633 A JP 3281633A JP 28163391 A JP28163391 A JP 28163391A JP H051074 A JPH051074 A JP H051074A
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JP
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compound
salt
acid
cephem
formula
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Withdrawn
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JP3281633A
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English (en)
Inventor
Michiyuki Sendai
道行 千代
Tomoyuki Iwahi
朋幸 岩日
Mitsuyoshi Tomimoto
光美 冨本
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた抗菌力と広い抗菌スペクトルを有し、
経口吸収性が改良された新規経口用セフェム化合物を提
供する。 【構成】 式： 【化１】 [式中、Ｒ1は炭素数１ないし３のアルキル基を、Ｒ2は
α位で分枝している炭素数３ないし５のアルキル基また
は炭素数３ないし５のシクロアルキル基を示す]で表さ
れるセフェム化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は化学療法剤として有用な
新規な経口用セフェム化合物またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】セフェム系抗菌剤には数多くの優れた抗
菌活性を有する化合物があるが、その大部分は注射剤で
あり、経口用剤は少ない。一方、経口用セフェム剤の抗
菌力および抗菌スペクトルは注射用セフェム剤のそれと
比較すると見劣りする。この問題を解決するために、注
射用セフェム化合物ないしそのままのかたちでは経口吸
収性の低い化合物の４位のカルボキシル基を生体内で脱
エステル化されるようなエステル（例えばアドバンシィ
ズ イン ドラッグ リサーチ（Advances in DrugResearc
h），１７巻，６２頁(1988年)等に記載されているセフ
ロキシムアキセチル、セフォチアムヘキセチル、セフポ
ドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル等）とす
る、いわゆるエステル型プロドラッグとすることが行わ
れているが、抗菌力および抗菌スペクトルの面で十分に
満足出来るものは未だ得られてなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】式：
【化３】 で表される７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イ
ル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−
[(２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)
チオメチル]−３−セフェム−４−カルボン酸(以下“該
セフェムカルボン酸”と称す)は、優れた抗菌力と広い
抗菌スペクトルとを有していることが知られている（特
公昭６０−１１７１３）が、経口吸収性が劣るためその
ままでは経口用として実用的ではなかった。また、該セ
フェムカルボン酸のピバロイルオキシメチルエステルお
よび１−(エトキシカルボニルオキシ)エチルエステルが
エステル型プロドラッグとして合成(特公昭６０−９６
９８)されてはいるものの、これらエステルも経口吸収
性の面で十分と言えるものではなかった。本発明は、優
れた抗菌力および広い抗菌スペクトルを有し、かつ経口
吸収性の改良された新規経口用セフェム化合物を提供す
るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、経口用セ
フェム化合物について鋭意研究を続けた結果、極めて多
数のセフェム化合物より該セフェムカルボン酸を選択す
ること、そしてその４位のカルボキシル基に多数のエス
テル残基の中から、式：
【化４】 [式中、Ｒ1は炭素数１ないし３のアルキル基を、Ｒ2は
α位で分枝している炭素数３ないし５のアルキル基また
は炭素数３ないし５のシクロアルキル基を示す]で表さ
れる基を選択し、前記化合物の４位カルボキシル基にエ
ステル残基として導入することによって式：
【化５】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表されるセフェム
化合物またはその塩の創製に成功すると共に、この化合
物が予想外にも (ｉ)消化管からの吸収がよい、 (ii)該セフェムカルボン酸の血中濃度が高く、半減期が
長い、 (iii)該セフェムカルボン酸の尿中回収率が良好、 (iv)黄色ブドウ球菌または大腸菌腹腔内感染に対する経
口投与による治療効果が優れている、 (ｖ)副作用が少なく安全性が高い 等の経口用セフェム化合物としての種々の優れた性質を
有していることを見出した。そしてこれらの優れた性質
をもたらしたエステル残基は
【化６】 (2) Ｒ2が炭素数３ないし５のアルキル基である。 (3) Ｒ2で示される炭素数３ないし５のアルキルが、分
枝アルキルである、 (4) Ｒ2で示される分枝アルキルが、α位で分枝してい
る(炭素数３ないし５のシクロアルキルも含む)等の点が
構成上の特徴としてあげられる。本発明者らは、これら
の新知見に基づき、さらに検討を重ねて本発明を完成し
た。
【０００５】即ち、本発明は、(1) セフェム化合物
[Ｉ]またはその塩、(2) Ｒ2がイソプロピルである化合
物［Ｉ］またはその塩、(3) ７β−[２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノ
アセタミド]−３−[(２−メチル−１,３,４−チアジア
ゾール−５−イル)チオメチル]−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 １−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチ
ルエステルまたはその塩、(4) ７β−[２−(２−アミ
ノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミ
ノアセタミド]−３−[(２−メチル−１,３,４−チアジ
アゾール−５−イル)チオメチル]−３−セフェム−４−
カルボン酸 １−(シクロペンチルオキシカルボニルオ
キシ)エチルエステルまたはその塩、(5) セフェム化合
物[Ｉ]またはその塩を含有することを特徴とする経口投
与用細菌感染症治療剤に関するものである。前記式中、
Ｒ1で示される炭素数１ないし３のアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル等であり、好まし
くは例えばメチル等が用いられる。
【０００６】Ｒ2で示されるα位で分枝している炭素数
３ないし５のアルキル基としては、例えばイソプロピ
ル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル等の炭素
数３ないし５のアルキル基であり、好ましくは例えばイ
ソプロピル等が用いられる。Ｒ2で示される炭素数３な
いし５のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル等が用いられ、好
ましくは例えばシクロペンチル等が用いられる。また、
本発明の化合物[Ｉ]は塩として用いることができる。そ
の場合、酸付加塩等が用いられ、この様な酸としては、
例えば塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、例えばマレイン
酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マ
ロン酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等のペニシリンある
いはセファロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩を
形成する酸として知られている酸が用いられる。
【０００７】化合物[Ｉ]またはその塩には、セフェム骨
格の４位のカルボキシル基のエステル部分に不斉炭素が
存在しているため、これに基づく２種の光学活性体(Ｒ
−異性体、Ｓ−異性体)が存在する。従って化合物[Ｉ]
またはその塩は、通常適宜の割合のジアステレオマー混
合物であってもよいが、Ｒ−異性体またはＳ−異性体を
常法に従って分離した後に用いることもできる。化合物
[Ｉ]またはその塩は、消化管からの吸収がよく、吸収後
速やかに生体内酵素により４位カルボキシル基のエステ
ル部分が加水分解されて化合物[Ｉ]の非エステル体、即
ち該セフェムカルボン酸に変換される。化合物[Ｉ]また
はその塩は、臨床分離株菌を含むグラム陽性及びグラム
陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示す価値ある抗生物
質であり、種々の細菌によって引起される人及び家畜の
感染症を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用され
る。すなわち化合物[Ｉ]またはその塩は、細菌感染症治
療剤として、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、
尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産
婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治療及び
予防に用いることができる。
【０００８】本発明の化合物[Ｉ]またはその塩は経口投
与され、自体公知の薬学的に許容される賦形剤(例えば
デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
等)、結合剤(例えばデンプン、アラビヤゴム、カルボキ
シメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
結晶セルロース等)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク等)、崩壊剤(例えばカルボキシルメチル
セルロースカルシウム、タルク等)等を配合して、常法
によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤等とす
ることができる。また、化合物[Ｉ]またはその塩に対し
て約１から５倍モルの固体有機酸(例えばクエン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、マンデル
酸等）を配合し、常法により顆粒を製造することができ
る。この顆粒は公知方法によりカプセル剤、錠剤等にす
ることができる。化合物[Ｉ]またはその塩の細菌感染症
に対する１日の経口投与量は、患者の状態や体重等によ
り異なるが、成人の体重１kg当り活性成分(化合物[Ｉ]
またはその塩)約０.５mgから１００mg好ましくは１mg〜
２０mgである。この量を１日１回投与または２〜３回に
分けて、好ましくは１日１回投与または２回に分けて投
与する。化合物[Ｉ]またはその塩は、以下の方法で製造
できる。
【０００９】製造法１ 化合物[Ｉ]またはその塩は、
【化７】 で表される化合物またはその塩と、式：
【化８】 [式中、Ｘは脱離基を、Ｒ1,Ｒ2は前記と同意義を示す]
で表される化合物とを反応させることによって得られ
る。上記式[III]においてＸで示される脱離基として
は、たとえば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロ
ゲン、たとえばフェニルスルホニルオキシ基、p−トル
エンスルホニルオキシ基等の炭素数６ないし１０のアリ
ールスルホニルオキシ基、たとえばメチルスルホニルオ
キシ基等の炭素数１ないし６のアルキルスルホニルオキ
シ基等が用いられる。これらのうちヨウ素原子がＸとし
て特に好ましい。 また、化合物[III]は不斉炭素原子
を有しているので自体公知の手段により光学分割を行い
Ｒ−異性体あるいはＳ−異性体、あるいはこれらの混合
物として反応に用いられる。
【００１０】一方、原料化合物[II]は、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジ
ン等の有機アミン等の塩基との塩として反応に供しても
よい。この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行うの
がよい。不活性溶媒としては反応に支障のない限り特に
限定されないが、適当な溶媒としては、例えばＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド(以下“ＤＭＦ”と略す)、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド(以下“ＤＭＡ”と略す)等のア
ミド類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン(以下“Ｔ
ＨＦ”と略す)等のエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド(以下“ＤＭＳＯ”と略す)等
のスルホキシド類、スルホラン、液化無水亜硫酸等が用
いられる。
【００１１】化合物[III]は化合物[II]またはその塩に
対して１から５倍モル用いるのが好ましい。反応温度
は、原料化合物および溶媒の種類等の諸条件の違いによ
って異なるが通常−３０℃から６０℃、好ましくは−２
０℃から３０℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒
の種類、反応温度等の諸条件の違いによって異なるが、
通常１分から２４時間、好ましくは５分から５時間であ
る。本反応で用いられる原料化合物[II]は特公昭６０−
１１７１３に記載の方法またはそれに準ずる方法で合成
することができる。また、原料化合物[III]は、公知方
法(例えば特開昭５９−２２５１９２、特開昭６０−２
１８３９４、特開昭６０−２３９４９０）またはそれに
準ずる方法により容易に製造することができる。
【００１２】製造法２ 化合物［Ｉ]またはその塩は、式：
【化９】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表されるセフェム
化合物[IV]またはその塩と式：
【化１０】 [式中、Ｒ3は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ4
は水素原子または水酸基の保護基を示す]で表される化
合物またはその塩あるいはそのカルボキシル基における
反応性誘導体とを反応させ、さらに必要に応じて保護基
を除去することによって製造することができる。
【００１３】式[Ｖ]において、Ｒ3で示されるアミノ基
の保護基としては、例えばβ−ラクタムおよびペプチド
の分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、なか
でもホルミル,クロロアセチル,第三級ブトキシカルボニ
ル,ベンジルオキシカルボニル,p−メトキシベンジルオ
キシカルボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニル,
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル,２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル,トリチル等が好まし
い。なかでもクロロアセチル、第三級ブトキシカルボニ
ル,トリチル等が特に好ましい。 Ｒ4で示される水酸基の保護基としては、例えばクロロ
アセチル,ベンジル,p−ニトロベンジル,メチルチオメチ
ル,メトキシメチル，トリメチルシリル,第三級ブチルジ
メチルシリル,２−テトラヒドロピラニル,４−メトキシ
−４−テトラヒドロピラニル,トリチル等が用いられ
る。なかでも２−テトラヒドロピラニル,４−メトキシ
−４−テトラヒドロピラニル,トリチル等が特に好まし
い。
【００１４】化合物[IV]の塩としては、例えば前記化合
物[Ｉ]の塩の場合と同様な酸との塩が用いられる。化合
物[Ｖ]の塩としては、前記[II]で述べたと同様の塩が用
いられる。
【００１５】化合物[Ｖ]のカルボキシル基における反応
性誘導体としては、例えば常法に従って製造することが
できる酸ハライド,酸無水物,活性アミド,活性エステル,
活性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導
体を具体的に述べると次のとおりである。 1) 酸ハライド：例えば酸クロリド,酸ブロミド等が用い
られる。 2) 酸無水物：例えばモノ低級アルキル炭酸混合無水物
等が用いられる。 3) 活性アミド：例えばピラゾール,イミダゾール,４−
置換イミダゾール,ジメチルピラゾール,ベンゾトリアゾ
ール等とのアミドが用いられる。 4) 活性エステル：例えばメトキシメチルエステル,ベン
ゾトリアゾールエステル,４−ニトロフェニルエステル,
２,４−ジニトロフェニルエステル,トリクロロフェニル
エステル,ペンタクロロフェニルエステル等のエステル
のほか、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン,Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド,Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
等とのエステル等が用いられる。 5) 活性チオエステル：例えば２−ピリジルチオール,２
−ベンゾチアゾリルチオールなどの複素環チオール等と
のチオエステル等が用いられる。 本反応では化合物[Ｖ]またはその塩あるいはそのカルボ
キシル基における反応性誘導体は化合物[IV]またはその
塩１モルに対して１モル以上、好ましくは約１から４モ
ル用いる。本反応は通常溶媒中で行なうのがよい。溶媒
としはて、例えば水、アセトン等のケトン類、ＴＨＦ,
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリ
ル類、ジクロロメタン,クロロホルム,１,２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエス
テル類、ＤＭＦ,ＤＭＡ等のアミド類等が用いられ、こ
れらは一種のみで、又は二種以上適当な割合で混合して
用いてもよい。
【００１６】化合物[Ｖ]を遊離のまま、またはその塩で
使用する場合には、縮合剤の存在下に反応を行なうのが
好ましい。縮合剤としては、例えば１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド,１−シクロヘキシル−３−モル
ホリノエチルカルボジイミド,１−シクロヘキシル−３
−(４−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミ
ド,１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド等が用いられる。また、例えば炭酸ナトリ
ウム,炭酸カリウム,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、例えばトリエチルアミン,
トリブチルアミン,Ｎ−メチルモルホリン,Ｎ−メチルピ
ペリジン等の三級アミン,例えばピリジン,ピコリン,ル
チジン,コリジン,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族
アミン類等の塩基の存在下に反応を行なうこともでき
る。これらの塩基は反応を促進するかあるいは反応で生
成する酸を中和するかあるいは原料を溶解しやすくする
ような効果があり、通常化合物[Ｖ]またはその塩に対し
て約０.０１から５倍モル、好ましくは約０.１から２倍
モル用いられる。反応温度は原料化合物、溶媒の種類な
どの諸条件の違いにより異なるが、−５０℃から１００
℃、好ましくは−２０℃から５０℃である。反応時間は
原料化合物、溶媒の種類、反応温度等の諸条件の違いに
より異なるが１分から２４時間、好ましくは５分から１
０時間である。本反応で用いられる原料化合物[IV]は、
例えば特開昭６０−２３９４９０に記載された方法等に
準じて合成することができる。また、原料化合物[Ｖ]
は、たとえば特開昭６２−１８１２４８に記載された方
法等に準じて合成することができる。
【００１７】製造法３ 化合物[Ｉ]またはその塩は、式：
【化１１】 [式中、Ｙはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義
を示す]で表される原料化合物とチオ尿素とを不活性溶
媒中で反応させることによって得られる。Ｙで表される
ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子等が用いられ、好ましくは例えば塩素原子、
臭素原子等が用いられる。化合物[VI]のチオ尿素による
環化はそれ自体既知の方法(例えば特公昭６０−１１７
１３に記載の方法)に準じて行うことができる。反応温
度は原料化合物および溶媒の種類などの諸条件の違いに
より異なるが、−２０℃から５０℃、好ましくは０℃か
ら３０℃である。反応時間は原料化合物、溶媒の種類お
よび反応温度などの諸条件の違いにより異なるが、５分
から２４時間、好ましくは１０分から５時間である。反
応は、不活性溶媒中で行うのがよく、この様な不活性溶
媒としては、反応に支障のない限り特に限定はないが前
記製造法２で述べたごときアミド類、ケトン類、アセト
ニトリル等が好ましい。原料化合物[VI]は、それ自体公
知の方法(例えば特公昭６０−１１７１３に記載の方法)
に準じてジケテンとハロゲン(特に塩素、臭素が好まし
い)とを反応させ、得られた生成物を化合物[IV]または
その塩と反応させると式：
【化１２】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物が
得られ、次いで本化合物をニトロソ化することによっ
て、化合物[VI]が得られる。上記の製造法１〜３の反応
生成物中に保護基が含まれている場合には、必要ならば
その保護基を通常の方法により除去することによって化
合物 [Ｉ]またはその塩が得られる。かくして得られる
目的物[Ｉ]またはその塩は公知の手段、例えば溶媒抽
出,液性変換,転溶,塩析,晶出,再結晶,クロマトグラフィ
ー等によって単離精製することができる。上記製造法１
〜３において、化合物[Ｉ] (シン[Ｚ]−体)またはその
塩がそのアンチ[Ｅ]−異性体との混合物として得られる
場合がある。混合物から所望のシン異性体(即ち化合物
[Ｉ]またはその塩)を分離するには自体公知の方法また
はそれに準ずる方法が適用される。それらの方法として
は例えば溶解性,結晶性などの差を利用した分別法,クロ
マトグラフィーによる分離法等が用いられる。
【００１８】
【作用】本発明によって得られる化合物[Ｉ]またはその
塩は、経口用セフェム化合物として優れた性質を有して
おり、その具体例として経口投与によるマウス腹腔内感
染症に対する治療効果およびマウスに経口投与したさい
の該セフェムカルボン酸の尿中回収率および血中濃度持
続効果を対照化合物と比較して以下に記す。 (1) マウス腹腔内感染症に対する治療効果 試験動物：Ｓlc：ＩＣＲ,４週齢雄性マウス(体重２０か
ら２２ｇ)を用いた。実験的感染症(感染マウス)の作
成：スタフィロコッカス オーレウス(Staphylococcus
aureus)３０８Ａ−１またはエシェリキア コリー(Esch
erichia coli)０−１１１をブレイン・ハート・インフ
ュージョン・ブロス(Brain Heart Infusion broth，デ
ィフコ(Difco)社製)中で３７℃で２０時間培養後、８％
ムチン(mucin)溶液(ディフコ社製)に各々２×１０8 コ
ロニー・フォーミング・ユニット(Colony Forming Unit
s,以下“ＣＦＵ”と略)／mlおよび２×１０5ＣＦＵ／ml
の菌濃度に懸濁し、各懸濁液をマウス当たり０.５mlず
つ腹腔内に投与した。治療方法：２５mgの試験化合物お
よび各対照化合物を０.５mlのＤＭＳＯに溶解し、つい
で蒸留水で希釈することにより、スタフィロコッカス
オーレウス感染の場合には２．５mg／mlから０.１５６m
g／mlの、エシェリキア コリー感染の場合には０.１５
６mg／mlから０.０１mg／mlの濃度範囲で各々の化合物
の２倍階段希釈液を調整した。各希釈液を感染直後の１
群５匹の感染マウスにマウス用ゾンデを用いて１匹当た
り０.２mlずつ１回、胃内に経口投与した。 効果判定：マウスの生死を５日間観察し、各々の投与量
における生存率を求めリード・アンド・ミュンチ(Reed
and Muench )法によりＥＤ50(mg／kg)値を算出した。各
化合物のＥＤ50値は、すべて該セフェムカルボン酸に換
算した値で表示した。 結果を以下の表に記す。
【表１】
【表２】
【表３】
【００１９】本試験により、本化合物[Ｉ]が優れた抗菌
活性を有していることが示される。 (2) マウスにおける尿中回収率 試験動物：Ｓlc：ＩＣＲ,４週齢雄性マウス(体重２０か
ら２２ｇ)を用いた。薬物の投与量：１０mgの試験化合物
および各対照化合物を０.５mlのＤＭＳＯに溶解後、５
０％(v/v)ポリエチレングリコール−２００水溶液で１
０倍（容量倍）に希釈した。各希釈液を１群５匹の健常
マウスにマウス用ゾンデを用いて体重１０g当たり０.１
mlずつ１回、胃内に経口投与した。 検体の採取：薬物投与後、個体別の代謝ケージに入れ、
０から２４時間の間の尿を採取した。 薬物濃度の測定：尿中の該セフェムカルボン酸の濃度
を、エシェリキア コリーＮＩＨＪおよびプロテウス
レットゲリー( Proteus rettgeri )ＡＴＣＣ ９２５０
を検定菌とするアガー・ウェル(agar well)法により測
定した。 結果を以下に記す。
【表４】
【表５】 本試験により、本化合物[Ｉ]が対照化合物と比較して高
い尿中回収率を有していることが示される。 (3) マウスにおける血中濃度 試験動物：Ｓlc：ＩＣＲ,４週齢雄性マウス(体重２０か
ら２２ｇ)を用いた。 薬物の投与量：１０mgの試験化合物および各対照化合物
を０.５mlのＤＭＳＯに溶解後、５０％(v/v)ポリエチレ
ングリコール−２００水溶液で１０倍（容量倍）に希釈
した。各希釈液を１群５匹の健常マウスにマウス用ゾン
デを用いて体重１０ｇ当たり０.１mlずつ１回、胃内に
経口投与した。 検体の採取：薬物投与後の所定時間に採血した。 薬物濃度の測定：血液中のセフェムカルボン酸の濃度
を、エシェリキア コリーＮＩＨＪおよびプロテウス
レットゲリーＡＴＣＣ ９２５０を検定菌とするアガー
・ウェル（ａｇａｒ ｗｅｌｌ）法により測定した。 結果を以下に記す。
【表６】 本試験により、本化合物[Ｉ]の投与により、血中の該セ
フェムカルボン酸の濃度が高く、かつ長時間持続するこ
とが示される。
【００２０】
【実施例】以下に実施例で本発明をさらに詳しく説明す
る。しかしこれらは単なる例であって本発明を何ら限定
するものではない。以下の実施例のＮＭＲスペクトルは
内部基準としてテトラメチルシランを用いてジェミニ(G
emini)２００(２００ＭＨz)型スペクトロメーターで測
定し、全δ値をｐｐｍ で示した。実施例中の記号は次
のような意味を有する。 s ：シングレット d ：ダブレット t ：トリプレット ＡＢq ：ＡＢ型クワルテット dd ：ダブル ダフレット m ：マルチプレット br. ：幅広い J ：カップリング定数 sh ：ショルダー
【００２１】実施例１ ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステル ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(０.２ｇ)
をＤＭＡ(３.５ml)に溶かし、氷冷下でかき混ぜながら
１−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイ
ド(０.３ｇ)を加えた。同温度で３０分間撹拌後、反応
液に氷水を加え、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン(３ml)に
溶かし室温(２０℃)でかき混ぜながらイソプロピルエー
テル(３０ml)を加えた。析出物をろ取し、イソプロピル
エーテルで洗浄後乾燥すると表題化合物が２種のジアス
テレオマー混合物(約１：１)の淡黄色粉末として１３５
mg得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1：3325, 3200, 2980, 1780, 1755, 167
0, 1610, 15301 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：1.20〜1.25(6H,m), 1.5
0及び1.53(3H,各々 d,J＝5Hz), 2.68及び2.69(3H,各々
s), 3.71(2H,ABq,J＝18Hz), 4.34及び４．３６（２Ｈ，
各々 ＡＢｑ，Ｊ＝14Hz), 4.71〜4.86(1H,m), 5.16及
び5.19(1H,各々 d,J＝5Hz), 5.79〜5.88(1H,m), 6.66(1
H,s), 6.77〜6.92(1H,m), 7.25(2H,brs), 9.48及び9.49
(1H,各々 d,J＝8Hz)
【００２２】実施例２ ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステル塩酸塩 実施例１で得られた化合物(１００mg)を酢酸エチル(１
５ml)に溶解し、氷冷下でかき混ぜながら０.４Ｎ塩酸酢
酸エチル溶液(０.５ml)を加えた。析出した粉末をろ取
し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥すると表題化合物が２
種のジアステレオマー混合物(約１：１)の淡黄色粉末と
して７８mg得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1：2980, 1780, 1750, 1670, 1620, 152
01 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：1.22−1.26(6H,m), 1.5
1及び1.53(3H,各々 d,J＝5Hz), 2.69(3H,s), 3.59−3.8
9(2H,m), 4.34及び4.40(2H,各々 ABq,J＝13Hz),4.72−
4.87(1H,m), 5.21及び5.23(1H,各々 d,J＝5Hz), 5.79−
5.89(1H,m),6.81及び6.88(1H,各々 q,J＝5Hz), 6.85(1
H,s), 9.72及び9.73(1H,各々 d,J＝8Hz)
【００２３】実施例３ ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(シクロペンチ
ルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルヨーダ
イドの代わりに１−（シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ）エチルヨーダイドを用いて実施例１と同様に反
応させると表記化合物が２種のジアステレオマー混合物
(約１：１)として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1：3325, 3190, 2970, 2875, 1780, 175
5, 1675, 1610, 15301 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：1.4−1.9(11H,m), 2.69
(3H,s), 3.55−4.60(4H,m), 4.96−5.07(1H,m), 5.17及
び5.19(1H,各々 d,J＝5Hz), 5.80−5.90(1H,m),6.66(1
H,s), 6.80及び6.88(1H,各々 q,J＝5Hz), 7.21(2H,br
s), 9.48及び9.49(1H,各々 d,J＝8Hz)
【００２４】実施例４ ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(シクロペンチ
ルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル塩酸塩 実施例３で得られた化合物を実施例２と同様に処理する
と表記化合物が２種のジアステレオマー混合物(約１：
１)として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1：2970, 1785, 1750, 1675, 1620, 152
01 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：1.45−1.90(11H,m), 2.
69(3H,s), 3.74及び3.75(2H,各々 ABq,J＝18Hz), 4.33
及び4.39(2H,各々 ABq,J＝13Hz), 4.96−5.06(1H,m),
5.78−5.88(1H,m), 6.77−6.91(1H,m), 6.84(1H,s), 9.
05(2H,brs), 9.73(1H,d,J＝8Hz)
【００２５】実施例５ ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(シクロブチル
オキシカルボニルオキシ)エチルエステル塩酸塩 １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルヨーダ
イドの代わりに１−（シクロブチルオキシカルボニルオ
キシ）エチルヨーダイドを用いて、実施例１および２と
同様にして反応させると表記化合物が２種のジアステレ
オマー混合物(約１：１)として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1：2990, 1780, 1760, 1675, 1625, 152
51 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：1.5−2.4(6H,m), 1.51
及び1.53(3H,各々 d,J＝5Hz), 2.69(3H,s), 3.74及び3.
75(2H,各々 ABq,J＝18Hz), 4.33及び4.40(2H,各々ABq,J
＝14Hz), 4.75−4.96(1H,m), 5.20及び5.22(1H,各々 d,
J＝5Hz), 5.78−5.88(1H,m), 6.75−6.91(1H,m), 6.85
(1H,s), 9.72及び9.73(1H,各々 d,J＝8Hz)
【００２６】実施例６ ７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)
−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(１−エチルプ
ロポキシカルボニルオキシ)エチルエステル塩酸塩 １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルヨーダ
イドの代わりに１−（１−エチルプロポキシカルボニル
オキシ）エチルヨーダイドを用いて実施例１および２と
同様にして反応させると表記化合物が２種のジアステレ
オマー混合物（約１：１）として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1：2975, 1780, 1750, 1675, 1620, 152
51 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：0.78−0.89(6H,m), 1.4
5−1.65(7H,m), 2.69(3H,s), 3.73及び3.75(2H,各々 AB
q,J＝18Hz), 4.14−4.60(3H,m), 5.21及び5.23(1H,各々
d,J＝5Hz),5.78−5.88(1H,m), 6.80及び6.88(1H,各々
q,J＝6Hz),6.84及び6.85(1H,各々 s), 9.72及び9.74(1
H,各々 d,J＝8Hz)
【００２７】参考例１ 実施例１において１−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)エチルヨーダイドの代わりに１−(シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ)エチルヨーダイドを用いて同様
に反応すると７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−
イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−
[(２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)
チオメチル]−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル
が２種のジアステレオマー混合物（約１：１）として得
られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1：3325, 2930, 2860, 1780, 1755, 167
5, 1620, 15201 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：1.10−1.94(13H,m), 2.
69(3H,s), 4.13−4.65(3H,m), 5.17及び5.20(1H,各々
d,J＝5Hz),5.79−5.88(1H,m), 6.70及び6.71(1H,各々
s), 6.81及び6.88(1H,各々 q,J＝6Hz), 7.2−7.7(2H,d
r), 9.54及び9.55(1H,各々 d,J＝8Hz)
【００２８】
【発明の効果】本発明の化合物[Ｉ]またはその塩は経口
投与により体内で脱エステル化されて該セフェムカルボ
ン酸の高い血中濃度をもたらすので、人および哺乳動物
の細菌による感染症の治療、例えば細菌起炎症の呼吸器
感染症,尿路感染症等の治療に有効である。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 [式中、Ｒ1は炭素数１ないし３のアルキル基を、Ｒ2は
    α位で分枝している炭素数３ないし５のアルキル基また
    は炭素数３ないし５のシクロアルキル基を示す]で表さ
    れるセフェム化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ2がイソプロピルである請求項１記載の
    化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−
    イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−
    [(２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)
    チオメチル]−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(イ
    ソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルまたは
    その塩。
  4. 【請求項４】７β−[２−(２−アミノチアゾール−４−
    イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセタミド]−３−
    [(２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)
    チオメチル]−３−セフェム−４−カルボン酸 １−(シ
    クロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル
    またはその塩。
  5. 【請求項５】式： 【化２】 [式中、Ｒ1は炭素数１ないし３のアルキル基を、Ｒ2は
    α位で分枝している炭素数３ないし５のアルキル基また
    は炭素数３ないし５のシクロアルキル基を示す]で表さ
    れるセフェム化合物またはその塩を含有することを特徴
    とする経口投与用細菌感染症治療剤。
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