JPH042597B2

JPH042597B2 -

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Publication number: JPH042597B2
Application number: JP172083A
Authority: JP
Priority date: 1983-01-11
Filing date: 1983-01-11
Publication date: 1992-01-20
Also published as: JPS59128391A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なセフアロスポリン誘導体、さ
らに詳しくは、下記一般式（）で示される優れ
た抗菌活性を有するセフアロスポリンに関する。〔式中、R₁は R₂は水素もしくはメトキシ基を表し（ただし、 R₁がの場合は、R₂は水素のみを表し）、R₃は水素さら
には有機塩基との塩、もしくは生理学的に許容さ
れる金属イオンを表す。〕本発明の目的は、主にグラム陰性菌およびグラ
ム陽性菌を含む広範囲な病原菌に対してすぐれた
抗菌活性を有するセフアロスポリンを提供するこ
とにある。セフアロスポリン化合物は、病原性細菌により
生ずる感染症の治療、予防に広く使用されてい
る。多くの場合、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌の両者に活性を示すセフアロスポリン抗生物質
を用いることが望ましく、種々の型の広範囲スペ
クトラムを有するセフアロスポリンの開発が進め
られている。本発明のセフアロスポリンは３位が５−（２−
アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４−
チアジアゾールにＳ結合を有する新規セフアロス
ポリンであり、これらのセフアロスポリン類は、
グラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対する高い
抗菌活性を有し、種々のグラム陰性菌により生産
されるβ−ラクタマーゼに対しても高い安定性を
有している。本発明の３位アミノ酸は、Ｄ、Ｌ、
DL体いずれでも用いることができる。本発明の代表的な化合物として、下記化合物
（）が挙げられ、グラム陰性菌に対するMICは
以下のとおりである。

【表】

【表】化合物（）はセフオタキシム、セフオペラゾ
ンと比較し、10⁸cells／mlの接種菌量において、
特に優れた効果を示し、接種菌量の影響を受け難
いという大きな特徴を有している。次に化合物（）については、極めて毒性が低
いことであり、第３世代セフアロスポリンの中で
も特に低い毒性を示す。マウスにおけるこの化合
物の急性毒性試験では、腹腔内投与において、
LD₅₀は９〜12ｇ／Kgを示した。さらに、３位５−（２−アミノ−２−カルボキ
シ）エチル−１，３，４−チアジアゾール誘導体
は、強い抗菌力、低毒性の他に、以下の例に見ら
れるように、腸管吸収性が改善されることであ
る。たとえば、セフオタキシムと化合物（）、化
合物（）のラツトでの経口投与後の最高血中濃
度を比較すると、その効果が認められる。

【表】血中濃度はHPLC法およびバイオアツセイ法
（試験菌はE.coliを用いる）によつて測定した。次に、本発明に係る化合物は、大略二つのルー
トにより合成することが可能である。（）の合成方法においては、R₁−COOHに
適当な結合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下に、７−ACA誘導体を反応せ
しめるか、R₁−COOHを活性体、たとえば活性
エステル、混合酸無水物等に変換後、７−ACA
誘導体と反応せしめる方法がある。さらには、
R₁−COClのように酸クロライドにした後、反応
させることもできる。上記縮合の際には、反応に
関与しない有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、メチレンクロライド、アセトン等が選択
される。また、酸クロライドの反応等において
は、水系を使用することも可能である。次に、３位のアセトキシメチル基の２−メルカ
プト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチ
ル−１，３，４−チアジアゾールでの変換反応
は、水もしくはメタノール、アセトン等の混合溶
媒等において、塩基として、炭酸水素ナトリウム
もしくはトリエチルアミン等を用いて、反応系の
PHを６〜７付近にコントロールしながら、30〜
100℃の範囲において１〜20時間、好ましくは２
〜10時間反応せしめることにより３位変換反応を
行なうことができる。この間反応系は窒素雰囲気
下であることが望ましい。次に、（）のルートについては、１例を示す
と、２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾール
のアミノ基を保護し、たとえばｔ−ブチルオキシ
カルボニル化した後、７−ACA（もしくはその誘
導体）の３位アセトキシメチル基を水およびアセ
トンの混合溶媒系において、塩基として炭酸水素
ナトリウム等を用い、PHを６〜７にコントロール
しながら、30〜100℃において１〜20時間反応せ
しめる。得られた化合物７−ACA誘導体の４位
カルボキシル基、３位の５−（２−アミノ−２−
カルボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾー
ルのカルボキシル基をトリメチルシリル化する
か、あるいはフリーのままで、RCOOHともしく
はそのカルボン酸活性体（たとえば、活性エステ
ル、混合酸無水物、酸クロライド）と縮合せしめ
る。その後、トリフロロ酢酸、ギ酸等により脱
BOC化し、目的物を得ることができる。さらに、下記化合物等の合成においては、以下
のような合成ルートによつても製造することがで
きる。（合成例）実施例１ −30℃に冷却されたジケテン1.7ｇを含むメチ
レンクロライド20ml中に、臭素3.2ｇを含有する
メチレンクロライド15mlを滴下し、15分間撹拌す
る。次に、７−アミノセフアロスポラン酸５ｇ、
トリエチルアミン４ｇを添加したメチレンクロラ
イド70ml中に、上記３−オキソブチリルブロマイ
ドが生成している溶液を−30℃にたもちながら加
える。反応液は徐々に20℃に昇温しながら、１時
間反応を行なう。次に、溶媒を留去し、残渣は酢
酸エチル50mlおよび５％塩酸50mlで振とうし、酢
酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢
酸エチルを留去し、エーテルから再結晶操作を行
なうと、７−（４−ブロモ−３−オキソブチリル
アミノ）セフアロスポラン酸3.6ｇを得る。次に、
チオ尿素0.6ｇ、炭酸水素ナトリウム0.66ｇを水
100ml、テトラドロフラン50mlに溶解し、７−（４
−ブロモ−３−オキソブチリルアミノ）セフアロ
スポラン酸3.6ｇを加えて、20℃で１時間反応を
行なう。反応液を1/3に濃縮して放冷すると結晶
が析出するので別し、７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸2.4ｇを得る。次に、この７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸
2.4ｇ、炭酸水素ナトリウム3.6ｇ、Ｚ−メルカプ
ト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル
−１，３，４−チアジアゾール1.8ｇを水100mlに
入れ、反応系を窒素雰囲気下に65℃、５時間反応
を行う。その間反応液のPHは6.4〜6.7にコントロ
ールする。次に、反応液を濃縮後、XAD−のカラムク
ロマトにより単離、精製すると、目的物1.3ｇを
得る。目的物の確認はNMRによつて行なつた。
（DMSO−d₆使用）

【表】

【表】実施例２フラングリオキシル酸4.5ｇを50％アルコール
に入れ、さらに10mlの水に溶解したメトキシアミ
ン塩酸塩3.1ｇをこの溶液に添加する。次に、20
℃にたもちながら希釈されたカセイソーダ溶液を
加えてPH４〜５にし、20℃15時間撹拌し、反応を
行なう。減圧下アルコールを留去し、反応液は50
％カセイソーダ溶液でPH７〜８にし、エーテルで
洗滌し、水相は濃塩酸でPH２にする。次に、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に酢酸エチルを留去するとオイル状の
ものが得られる。トルエンから再結晶を行なう
と、シン−α−メトキシイミノ−２−フリル酢酸
1.2ｇを得る。次に、メタノール40ml中にナトリウム0.6ｇを
入れ、ナトリウムが溶け終つたならば３℃に冷却
し、1.2ｇのシン−α−メトキシイミノ−２−フ
リル酢酸を溶かしたメタノール溶液10mlが加えら
れる。20℃で20分間撹拌し、溶媒を留去後、残渣
は充分乾燥を行なう。ここで得られたシン−α−
メトキシフリル酢酸ナトリウム0.65ｇをベンゼン
30mlにけんだくし、0.3mlのオギザリルクロライ
ドを加え、25℃で30分撹拌し、その後、ベンゼン
は減圧下留去すると、酸クロライドが得られる。
このものを15mlアセトンに溶解後、0.8ｇの７−
アミノセフアロスポラン酸、0.7ｇの重炭酸ソー
ダおよびアセトン５ml、水30mlの溶液に酸クロラ
イドのアセトン溶液を加え、20℃で30mmPH７にた
もちながら撹拌を続ける。反応終了後、6N塩酸
でPH２にした後、XAD−カラム（オルガノ製）
により精製を行なうと、７−α−メトキシイミノ
フリルアセトアミドセフアロスポラン酸0.8ｇを
得ることができる。次に、この化合物0.8ｇ、２−メルカプト−５
−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，
３，４−チアジアゾール0.5ｇ、重炭酸ソーダ0.5
ｇを水40mlに入れ、窒素雰囲気下に、PH＝6.0〜
6.5にたもちながら、60℃において５時間反応を
行なう。反応終了後、反応液のPHを6N塩酸で２
にした後、水を一部留去した後、XAD−のカ
ラムによつて精製すると、目的物７−（α−メト
キシイミノフリルアセトアミド）−３−〔５−（２
−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸0.5ｇを得る。目的物の確認はNMRによつて行なつた。
（DMSO−d₆、トリフロロ酢酸使用）

【表】

【表】実施例３２−メトキシイミノ−２−（２−クロロアセチ
ルアミド−４−チアゾリル）酢酸５ｇを塩化チオ
ニル20mlに入れ、40℃、30分反応を行なう。反応
終了後、塩化チオニルを減圧下に留去し、残渣を
アセトン20mlに溶解させる。次に、７−アミノセ
フアロスポラン酸６ｇ、炭酸水素ナトリウム4.8
ｇを水30ml、アセトン５mlに溶解した溶液に、上
記の方法で得られた酸クロライドを、５〜10℃に
おいてPH７にたもちながら滴下し、40分撹拌を行
なう。反応終了後、反応液を6N塩酸でPH２にし
た後、アセトンを留去し、さらに水を一部留去
し、濃縮した後、XAD−のカラムにより精製
を行なうと、7β−〔（Ｚ）−２−（２−クロロアセ
トアミド−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸3.9ｇを
得る。次に、このものを水30mlに溶解し、チオ尿
素１ｇを20℃で６時間撹拌し、反応液をXAD−
のカラムにより脱クロロアセチル化されたもの
を分離、精製する。ここで得られた7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕セフアロスポラン酸1.5ｇ、炭酸水素
ナトリウム0.7ｇ、２−メルカプト−５−（２−ア
ミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３，４−チ
アジアゾール0.9ｇを水50mlに入れ、窒素雰囲気
下にPH6.2〜6.5にコントロールしながら、65℃で
４時間反応を行なう。反応終了後、6N塩酸でPH
２に調整し、濃縮後、XAD−のカラムにより
精製を行なう。7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−〔５−（２−アミノ−２−カルボキ
シ）エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸0.9ｇを得た。目的物の確認はNMRによつて行なつた。
（DMSO−d₆、トリフロロ酢酸使用）

【表】

【表】実施例４７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミドセフアロスポラン酸3.5ｇ
を、２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾール
1.8ｇ、炭酸水素ナトリウム4.6ｇを溶解した水溶
液150mlを、窒素雰囲気下において、65℃で５時
間反応を行なう。その間反応液のPHは6.3〜6.8に
コントロールする。反応終了後、１部水を留去
し、濃縮後、XAD−のカラムクロマトにより
単離、精製して、目的物2.1ｇを得た。目的物の確認はNMRによつて行なつた。
（DMSO−d₆、トリフロロ酢酸使用）

【表】

【表】｜
COOH
実施例５テトラゾール酢酸４ｇを塩化チオニル30ml中に
入れ、１mlのジメチルホルムアミドを添加し、１
時間還流煮沸する。次に減圧下に塩化チオニルを
留去し、残渣をアセトン10mlに溶解する。次に、７−ACA8.5ｇを水70ml、アセトン70ml
に入れ、炭酸水素ナトリウム7.9ｇを添加し、均
一の溶液とする。この溶液中に、氷冷下に上記テ
トラゾール酢酸クロライドのアセトン溶液を滴下
し、１時間反応を行なう、反応終了後、1N HCl
でPH３にして、アセトンを留去後、酢酸エチル
100mlで抽出を行ない、酢酸エチルは水洗滌後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留
去すると、5.2ｇの７−〔１−（1H）テトラゾリル
アセトアミド〕セフアロスポラン酸を得る。テト
ラゾール酢酸をｐ−ニトロフエニルエステルとし
た後、７−ACAのトリエチルアミン塩との縮合
においても同様の生成物を与えた。次に、２−メルカプト−５−（２−アミノ−２
−カルボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾ
ール3.6ｇ、炭酸水素ナトリウム3.0ｇを水30mlに
入れ、さらに７−〔１−（1H）−テトラゾリルアセ
トアミド〕セフアロスポラン酸5.2ｇを添加し、
60℃において６時間反応を行なう。その間、PHを
6.4にコントロールしながら、窒素雰囲気下に反
応を行なう。反応終了後、熱時過し、液は水
を一部留去し、XAD−のカラムクロマトによ
り精製する。７−〔１−（1H）テトラゾリルアセトアミド〕−
３−〔５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメ
チル〕−３−セフエム−４−カルボン酸3.2ｇを得
た。目的物の確認はNMRによつて行なつた。
（DMSO−d₆、トリフロロ酢酸使用）

【表】

【表】実施例６７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸3.0ｇ、２−メルカプト−５−（２
−アミノ−２−カルボキシ）エル−１，３，４−
チアジアゾール1.6ｇ、炭酸水素ナトリウム4.5ｇ
を水70mlに溶解後、窒素雰囲気下において、65℃
で５時間反応を行なう。その間反応液のPHは6.3
〜6.7にコントロールする。反応終了後、一部水
を留去し、濃縮後、XAD−のカラムクロマト
により単離、精製して、目的物1.4ｇを得た。目的物の確認はNMRによつて行なつた。
（DMSO−d₆使用）

【表】

【表】実施例７２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カル
ボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾール
2.6ｇに炭酸水素ナトリウム2.0ｇ、セフアロチン
ナトリウム4.0ｇを加える。反応系を窒素置換し、
反応温度を65℃にして５時間反応を行なう。その
間反応液のPHは6.2〜6.6にコントロールする。反
応終了後、一部水を留去し、濃縮後、XAD−
のカラムクロマトにより単離、精製して、目的物
2.3ｇを得た。目的物の確認はNMRによつて行なつた。
（DMSO−d₆、トリフロロ酢酸使用）

【表】

【表】実施例８２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カル
ボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾール
2.0ｇに炭酸水素ナトリウム3.0ｇ、セフアピリン
ナトリウム3.1ｇを加える。反応系を窒素置換し、
反応温度を65℃にして７時間反応を行なう。その
間反応液のPHは6.2〜6.6にコントロールする。反
応終了後、反応液中の水を一部留去し、濃縮後、
XAD−のカラムクロマトにより単離、精製し
て、目的物1.3ｇを得た。（DMSO−d₆、トリフロロ酢酸使用）

【表】実施例９２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カル
ボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾール
5.2ｇを50mlジメチルスルホキシドに溶解し、１，
１，３，３−テトラメチルグアニジン5.8ｇ、ｔ
−ブチルフエニルカーボネート5.4ｇを加え、20
℃において30時間反応を行なう。反応終了後、
200mlの水を加え、100mlの酢酸エチルで抽出す
る。水相をPH２にした後、さらに酢酸エチル100
mlで抽出を２回行ない、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、酢酸エチルを留去すると、残渣4.8
ｇが残る。次に、７−ACA3ｇおよび上記の方法で得られ
たｔ−ブチルオキシカルボニル化された２−メル
カプト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エ
チル−１，３，４−チアジアゾール4.8ｇを水100
ml、アセトン50ml中に入れ、炭酸水素ナトリウム
3.5ｇを加え、窒素雰囲気下に65℃において反応
を行なう。６時間反応後、反応液中のアセトンを
留去し、XAD−のカラムクロマトにより目的
物を単離すると、2.2ｇが得られる。次に、上記方法で得られた７−アミノ−３−
〔５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸2.2ｇをテト
ラヒドロフラン60mlに入れ、トリメチルシリル化
剤であるビス（トリメチルシリル）アセトアミド
を1.2当量加える。次に、２−チエニル酢酸0.6ｇ、Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド1.0ｇを反応系に添
加し、15℃において10時間反応せしめる。沈でん
物を別する。液中に水10mlを加えた後、減圧
下に溶媒を留去し、残渣はギ酸60mlに溶解し、５
℃で３時間反応を行ない、ギ酸を留去する。オイ
ル状残渣にエーテルを加えると、結晶が析出する
ので、これをXAD−のカラムクロマトにより
精製して、７−（２−チエニルアセトアミド）−３
−〔５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸1.4ｇを得
た。これは実施例７で得られたものとNMRのケ
ミカルシフトが全て一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、R₁は R₂が水素もしくはメトキシ基を表し（ただし、 R₁がの場合は、R₂は水素のみを表し）、R₃は水素さら
には有機塩基との塩、もしくは生理学的に許容さ
れる金属イオンを表す。〕で示されるセフアロスポリン化合物および生理学
的に許容される無機、有機塩。