JPH0455416B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔技術分野〕 新規なプロスタグランジンI₂類縁化合物および
それを血流改善、抗血栓などの循環改善薬、又は
抗かいよう薬として使用する用途に関するもので
ある。 〔従来技術〕 プロスタグランジンI₂（以下PGI₂と記す。）は天
然生理活性物質として知られ、次式により示され
る構造を有し、 その化学名は（5Z，13E）−（9α，11α15S）−
６，９−エポキシ−11，15−ジヒドロキシプロス
タ−５，13−ジエン酸である。PGI₂は動脈壁中
に存在し、強力な血小板凝集抑制作用および末梢
動脈平滑筋弛緩作用を有している〔ネイチヤー
（nature），263，663（1976）〕。 かかる作用を示すPGI₂は血小板凝集のこう進
さらには血栓性傾向の増大により誘発される脳血
栓、心筋梗塞、急性狭心症の予防および治療に有
用であり、動脈硬化性疾患の予防および治療に応
用できるものと期待され、いわゆる血流改善薬又
は抗血栓薬としての開発が期待される。 またPGI₂を含むプロスタグランジン類には胃
粘膜保護作用および胃粘膜血流増加作用が知られ
ており〔’83炎症セミナー「プロスタグランジ
ン」予稿集50ページ（日本炎症学会主催）〕かか
る作用を示すPGI₂は胃潰瘍に代表される消化管
潰瘍の予防および治療に応用できるものと期待さ
れる。 しかしながら、PGI₂は非常に不安定な物質で
あり、このことは医薬品としての実用化に対し障
害となつている。 かかる障害を解決すべくPGI₂の６，９位炭素
間の酸素原子を炭素原子に置き換えた安定類縁体
の研究が行われてきた。OP−41483〔特開昭54−
130543〕に代表される一般式（）で示されるカ
ルバサイクリン系化合物、化学式（）で示され
る９（Ｏ）−メタ−Δ⁶−PGI₁〔特開昭56−32436〕
はいずれも化学的に安定なPGI₂類縁化合物であ
る。また９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン（カ
ルバサイクリン）の５位二重結合を６（9α）位に
移した９（Ｏ）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグラン
ジンI₁（イソカルバサイクリン、化学式（））も
化学的に十分安定であり、強力な生理活性を有す
るPGI₂類縁化合物として報告されている〔特開
昭59−137445〕。 〔OP−41483 Ａ＝シクロペンチル〕 〔発明の目的および概要〕 本発明者らは、室温においてほとんど分解が起
こらない安定で且つ優れた薬理的性質を有するプ
ロスタグランジンI₂類縁化合物の提供を目的とし
て幅広い研究を行つた結果、新規なプロスタグラ
ンジンI₂類縁化合物を創製し、該化合物が強力な
血小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作
用および抗潰瘍作用をもち、かつ毒性が低いこと
を見い出し、本発明を完成するに至つた。 すなわち本発明は、一般式（） 〔式中、R¹は水素原子、メチル基又はエチル
基を表し、Ａはシクロヘキシル基、１−メチル−
３−ヘキシニル基又は１−メチルヘキシル基を表
し、４位と５位の炭素原子間の二重結合はＥ又は
Ｚ、又はそれらの混合物であり、Ａで表される置
換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置、又は
それらの混合物である。〕で示されるプロスタグ
ランジンI₂類縁化合物およびそれを有効成分とす
る薬剤である。本発明化合物は動物実験で強い血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作用
および抗潰瘍作用を示した。この血小板凝集抑制
作用および血管拡張作用は、本化合物が人におい
て血小板凝集こう進や動脈硬化に起因する脳血
栓、心筋梗塞、急性狭心症、末梢循環障害等諸種
循環障害に対する予防および治療を目的とした優
れた血流改善又は抗血栓薬であることを示唆する
ものである。また抗かいよう作用は、人において
胃潰瘍に代表される消化管潰瘍に対する予防およ
び治療を目的とした優れた抗かいよう薬であるこ
とを示唆するものである。 動物実験において、本発明化合物は低毒性であ
り、このことは安全性の高い優れた医薬品である
ことを示唆するものである。 〔発明の具体的説明〕 （本発明化合物） 本発明により提供されるプロスタグランジンI₂
類縁化合物の具体例を挙げれば、３−（4′−カル
ボキシ−1′−ブテニル）−６（Ｓ）−（3′（Ｓ）−ヒ
ド
ロキシ−3′−シクロヘキシル−トランス−1′−プ
ロペニル）−７（Ｒ）−ヒドロキシ−（1S，5S）−シ
ス−ビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（化合
物Ａ）およびそのエチルエステル（化合物A′）、
３−（4′−カルボキシ−1′−ブテニル）−６（Ｓ）−
（3′（Ｓ）−ヒドロキシ−4′（RS）−メチル−トラン
ス−1′−ノネン−6′−イニル）−７（Ｒ）−ヒドロ
キシ−（1S，5S）−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オク
ト−２−エン（化合物Ｂ）およびそのエチルエス
テル（化合物B′）、３−（4′−カルボキシ−1′−ブ
テニル）−６（Ｓ）−（3′（Ｓ）−ヒドロキシ−4′（
RS）
−メチル−トランス−1′−ノネニル）−７（Ｒ）−
ヒドロキシ−（1S，5S）−シス−ビシクロ〔3.3.0〕
オクト−２−エン（化合物Ｄ）およびそのエチル
エステル（化合物D′）であり、更にこれらの化
合物の酸の非毒性塩、およびこれらの化合物とシ
クロデキストリンとの包接化合物等である。 （薬剤） 本発明化合物を血流改善薬、抗血栓薬、抗圧薬
および抗かいよう薬として臨床に応用するに際し
有効な投与方法は経口あるいは非経口投与であり
１回量0.01μｇ〜100mgを、好ましくは0.01μｇ〜
１mgを１日１回又は数回投与することが望まし
い。しかし正確な投与量は患者の年齢、体重、症
状、投与経路および投与回数による。 経口投与のための固形製剤としては錠剤、丸剤
散剤および顆粒剤が含まれる。このような固形製
剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
が少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば半
消化性デンプン、バレイシヨデンプン、アルギン
酸、マンニツトあるいは乳糖と混合される。製剤
は常法に従つて希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有して
もよい。経口投与のための液体製剤は薬剤的に受
容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、あるいはエリ
キシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な希
釈剤以外に補助剤、例えば浸潤剤、懸濁補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防腐剤を含む。
またその外に経口投与剤として、ひとつ又はそれ
以上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は
含まないゼラチンのような吸収される物質のカプ
セルも包含される。 直腸内投与のための固形剤としてしは、ひとつ
又はそれ以上の活性物質を含む少なくとも一つの
不活性な基剤、例えばカカオ脂、マクロゴール
ド、ウイチエプゾールから成りそれ自体は公知の
方法で処理される坐剤が含まれる。更に外用塗布
剤としての軟膏剤等が挙げられる。 非経口投与のための製品は、無菌の水性あるい
は非水性溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。
非水性の溶剤又は懸濁剤としてはプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、オレイン酸エチルのような注射し
うる有機酸エステルがある。このような製剤はま
た防腐剤、浸潤剤、乳化剤、分散剤のような補助
剤を含むことができる。それらは例えばバクテリ
ア保留フイルターをとおす濾過、殺菌剤の配合あ
るいは照射によつて無菌化できる。また無菌の固
形製剤を製造し、使用直前に無菌の注射用溶媒に
溶解して使用することができる。 （合成法） 一般式（）で示される本発明化合物は、例え
ば〔第45回有機合成シンポジウム（有機合成化学
協会主催）講演要旨集51〜54ページ〕にその合成
法とともに記載されており既に公知な化合物
（）を出発物質として、以下に示すルートによ
り製造することができる。 〔式中、Ａは前記定義に同じ。R²はメチル基
又はエチル基を表し、Si〓は−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、THPはテトラヒドロ−２−ピラニ
ル基を表す。〕 化合物（）は、化合物（）に R³ ₃P⁺CH₂CH₂CH₂CO₂R²X^- 〔式中、R²は前記定義に同じ。R³は炭素数１
〜４のアルキル基又はフエニル基を表し、Ｘは塩
素、臭素等のハロゲン原子を表す。〕 を塩基処理して得られるウイテイツヒ試薬を反応
させることにより得られる。塩基としては、水素
化ナトリウム、水素化カリウム又はカリウムtert
−ブトキシドが好ましい。ウイテイツヒ試薬の量
は原料化合物に対し、１〜10当量、好ましくは１
〜５当量である。反応溶媒としてはジメチルスル
ホキシド又はテトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル類が好ましい。反応温度は−78
℃〜50℃、好ましくは−20℃〜30℃である。 化合物（）は、化合物（）を１〜10当量好
ましくは１〜３当量のテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム フルオライド又はセシウム フルオライ
ド等のふつ素化合物で処理することにより得られ
る。反応は通常、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル等のエーテル類中で０〜30℃の反応温度で
10分〜３日間程度行われる。 化合物（）は、化合物（）のヒドロキシメ
チル基を酸化してアルデヒドとし、これに（R⁴
Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）CH₂Ｃ（Ｏ）−Ａ〔式中Ａは前記定義に
同じ。R⁴は炭素数１〜３のアルキル基を表す。〕
を塩基処理して得られるウイテイツヒ試薬と反応
させることにより得られる。ヒドロキシメチル基
の酸化に際しては、一級アルコールをアルデヒド
に酸化するアミン／ピリジン−三酸化イオウ複合
体／ジメチルスルホキシドの系を用いる酸化法が
特に好ましく用いられる。反応葉通常10℃〜40℃
の温度範囲で、１分〜２時間程度行われる。酸化
剤の量は原料化合物（）に対して２〜100当量
と過剰に用いるのが好ま誌い。こうして得られた
アルデヒドは精製することなしに次のウイテイツ
ヒ反応を行うことが好ましい。ウイテイツヒ反応
では用いる塩基としては水素化ナトリウム、水素
化カリウム又はカリウムtert−ブトキシドが好ま
しい。試薬の量は、アルデヒドに対して１〜10当
量、好ましくは１〜５当量である。反応溶媒はテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類が好ましく、反応は−20℃〜50℃の温度範囲
で５分〜24時間程度行われる。これらの化合物
（）〜（）はカラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイー、液体クロマトグラフイー
等の通常の精製手段により精製することができ
る。 化合物（）は、化合物（）を還元すること
により得られる。還元試薬としてはCOOR²を還
元しないものが好ましく、例えばナトリウムボロ
ハイドライド、亜鉛ボロハイドライド、ジフエニ
ル錫ハイドライド又はリチウム トリ−sec−ブ
チルボロハイドライドのようなトリアルキルボロ
ハイドライド、および２，６−ジ−tert−ブチル
−４−メチルブエノールによつて修飾されたジ−
iso−ブチルアルミナムハイドライド、または１，
1′−ビ−２−ナフトールとエタノールのような低
級アルコールとによつて修飾されたリチウムアル
ミナムハイドライド等が挙げられる。反応溶媒と
しては、メタノール、エタノール等の低級アルコ
ール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン又
はトルエンのような芳香族炭化水素類が挙げられ
る。還元試薬の使用量は原料化合物であるα，β
−不飽和化合物に対し、好ましくは0.5〜30等量、
特に好ましくは１〜10等量である。反応温度は−
150℃〜80℃、好ましくは−100℃〜30℃である。
かくして得られた反応液の処理は通常行われる方
法に準じて後処理すればよい。例えば、反応液を
希塩酸、希硫酸又は飽和の塩化アンモニウム水溶
液に注ぎ、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、
エチルエーテル、ベンゼン又はトルエン等の水に
難溶の有機溶媒で抽出し、得られた抽出液を食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグ
ネシウム、無水炭酸カリウムなどの乾燥剤にて乾
燥後、有機溶媒を減圧留去して粗生成物が得られ
る。粗生成物は、所望により、カラムクロマトグ
ラフイー、薄層クロマトグラフイー、液体クロマ
トグラフイーなどの精製手段により精製すること
ができる。かくして得られた生成物は必要に応じ
て更に脱保護反応、ジアステレオマーの分離、加
水分解反応、塩生成反応に付すことができる。 水酸基の保護基の除去は、酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹
脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフラン
エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセト
ニトリル等を溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−78℃〜80℃の温度範囲で10分
〜３日間程度行われる。かくして得られた生成物
は必要に応じて、還元反応によつて生じた15位水
酸基に基づくジアステレオマーの分離を、カラム
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、
液体クロマトグラフイーなどの精製手段により精
製することができる。 カルボン酸エステル基の加水分解反応は、苛性
ソーダ又は苛性カリを含む水、メタノール又はエ
タノールの単独又は混合溶液中で、−10℃〜100℃
の温度範囲で１分〜24時間で行われるか、あるい
は、例えばリバーゼ等の酸素を用い、水又は水を
含む溶液中で−10℃〜60℃の温度範囲で１分〜24
時間で行われる。加水分解反応後の生成物は上記
したと同様の精製手段により精製することができ
る。 以下実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明す
る。 尚、実施例中、NMRのδ目盛の単位は
「ppm」を表わす。 （化合物の合成） 実施例 １ アルゴル雰囲気下、水素化ナトリウム216mg
（9.0mmol）をジメチルスルホキシド10mlに懸濁
し、50℃で30分間攪拌して調製した溶液を20℃に
冷却し、これに（３−エトキシカルボニル）プロ
ピルトリフエニルホスホニウム ブロミド4.11ｇ
（9.0mmol）のジメチルスルホキシド（７ml）溶
液を滴下した。30分間攪拌した後、３−ホルミル
−６（Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−７
（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン（１）1.14ｇ
（3.0mmol）のジメチルスルホキシド（10ml）溶
液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に
あけ、エーテルで抽出し、MgSO₄で乾燥し、減
圧濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマ
トグラフイー（エチルエーテル／ヘキサン＝３／
２）で精製し、３−（4′−エトキシカルボニル−
1′−ブテニル）−６（Ｒ）−tert−ブチルジメチルシ
ロキシ−７（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（化合物２）
1.37ｇを得た。収率97％。 IR（neat）；1735，1135，1020，835cm^-1． NMRδ（CDC1₃）；5.90，（ｄ，0.9H，Ｊ＝11
Hz），5.4〜5.6（ｍ，1H），4.9〜5.4（ｍ，1H），
4.4〜4.7（ｍ，1H），4.05（ｑ，2H，Ｊ＝７
Hz），1.20（ｔ，3HJ＝７Hz），0.89（ｓ，9H），
0.05（ｓ，6H）． 実施例 ２ 化合物(2)1.30ｇ（2.7mmol）をテトラヒドロフ
ラン30mlに溶解し、これに室温下、テトラブチル
アンモニウム フルオライドのテトラヒドロフラ
ン溶液（1M）４ml（40mmol）を加えた。室温
で５時間、０℃で一晩攪拌した後、NaHCO₃水
溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。抽出液
をMgSO₄で乾燥減圧濃縮して得た粗生成物をカ
ラムクロマトグラフイー（エチルエーテル／ヘキ
サン＝２／１）で精製し、３−（4′−エトキシカ
ルボニル−1′−ブテニル）−６（Ｒ）−ヒドロキシ
−７（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン（化合物３）936mgを
得た。収率95％。 IR（neat）；3450，1730，1370，1350，810cm^-
１． NMRδ（CDC1₃）；5.83（ｄ，０，9H，Ｊ＝11
Hz），5.5〜5.7（ｍ，1H），5.0〜5.5（ｍ，1H），
4.11（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.28（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz）． 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、アルコール体(3)60mg
（0.16mmol）をトリエチルアミン0.8ml、ジメチ
ルスルホキシド0.5mlに溶解し、これに室温下、
SO₃−ピリジン複合体534mgのジメチルスルホキ
シド（２ml）溶液を滴下した。30分攪拌後、反応
液を氷水にあけ、エチルエーテルで抽出し、
MgSO₄で乾燥後濃縮し、粗製アルデヒド(4)を得
た。 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム13mg（60
％、0.32mmol）をテトラヒドロフランに懸濁し、
室温下、ジメチル（２−シクロヘキシル−２−オ
キソエチル）ホスホネート82mg（0.35mmol）の
テトラヒドロフラン（２ml）溶液を加えた。30分
攪拌後、上記の粗製アルデヒド(4)のテトラヒドロ
フラン（２ml）溶液を加え、更に１時間攪拌し
た。反応液を氷水にあけ、エチルエーテルで抽出
し、MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去して粗生成物
を得た。これを薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン／エチルエーテル＝１／１）で精製して、α，
β−不飽和カルボニル化合物（化合物５）66mgを
得た。収率86％。 IR（neat）；1735，1680，1665，1625cm^-1． NMR（CDC1₃）；6.0〜7.1（ｍ，2H），5.81（ｄ，
0.9H，Ｊ＝11Hz），5.5〜5.7（ｍ，1H），5.0〜
5.5（ｍ，1H），4.4〜4.7（ｍ，1H），4.08（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz），1.25（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）． 実施例 ４ 実施例３と同様の操作により、以下の化合物を
合成した。表１に収率およびスペクトルデータを
示す。

【表】 実施例 ５ α，β−不飽和ケトン（化合物５）60mg
（0.13mmo1）をメタノール５mlに溶解し、−78℃
で水素化ホウ素ナトリウム6.0mgのメタノール
（１ml）溶液を加えた。１時間後、反応液を−20
℃に昇温し更に１時間攪拌した。アセトンを加
え、反応を停止させた後、飽和塩化アンモニウム
水溶液にあけエチルエーテルで抽出し、減圧濃縮
後、粗製アルコール(6)を得た。この粗製アルコー
ルを65％酢酸水溶液に溶解し、50℃で２時間加熱
攪拌した。反応液を冷却後、NaHCO₃水溶液に
あけ、酢酸エチルで抽出し、MgSO₄で乾燥し溶
媒を留去して粗生成物を得た。これを薄層クロマ
トグラフイーにて精製し、高極性成分として15α
−ジオール体(7)29mgを得た。収率59％。 IR（neat）；3450，1730cm^-1． NMRδ（CDC1₃）；5.90（ｄ，0.9H，Ｊ＝11
Hz），4.9〜5.8（ｍ，4H），4.5〜4.8（ｍ，1H），
4.07（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.25（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz）． 実施例 ６ 実施例５と同様の操作により以下の化合物を得
た。表２に収率およびスペクトルデータを示す。

【表】 実施例 ７ 15α−ジオール（化合物７）29mg
（0.075mmo1）をエタノール２mlに溶解し、室温
下、５％水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え、１
時間攪拌した。反応終了後、5N塩酸で注意深く
中和し、最終的にPH４〜３とした。これを酢酸エ
チルで抽出し、MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去し
粗生成物を得た。これを中性シリカゲルキヤピラ
リーカラムで精製し、カルボン酸(A)23mgを得た。
収率85％。 IR（neat）；3350，1700cm^-1． NMRδ（CDC1₃）；6.29（ｄ，0.1H，Ｊ＝15
Hz），6.10（ｄ，0.9H，Ｊ＝11Hz），5.4〜5.7
（ｍ，3H），3.5〜5.4（ｍ，1H），3.7〜3.9（ｍ，
2H），3.0〜3.2（ｍ，1H）． Mass ｍ／ｚ；342，324. 実施例 ８ 実施例７と同様の操作により以下の化合物を合
成した。表３に収率およびスペクトルデータを示
す。

【表】 （薬剤製造） 実施例 ９ エタノール５mlに溶解した３−（4′−カルボキ
シ−1′−ブテニル）−６（Ｓ）−3′（Ｓ）−ヒドロキ
シ−3′−シクロヘキシル−トランス−1′−プロペ
ニル−７（Ｒ）−ヒドロキシ−（1S，5S）−シス−
ビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン（化合物Ａ）
５mg、カルボキシメチルセルロースカルシウム
0.2ｇ、二酸化ケイ素20mg、ステアリン酸マグネ
シウム0.2ｇ、マンニツト５ｇを常法により混合
乾燥後、マンニツトを加え10ｇとし、均一になる
までよく混合したのち常法により臼杵を用いて直
接打錠して１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤
100錠を得た。 実施例 10 化合物A′、化合物Ｂ、化合物B′、化合物Ｄ及
び化合物D′について、実施例９と同様の操作に
より１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤100錠
を得た。 実施例 11 ３−（4′−エトキシカルボニル−1′−ブテニル）
−６（Ｓ）−3′（Ｓ）−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シル−トランス−1′−プロペニル）−７（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−（1S，5S）−シス−ビシクロ〔3.3.0〕
オクト−２−エン（化合物A′）のα−シクロデ
キストリン包接化合物70mg〔化合物A′の含量５
mg〕カルボキシメチルセルロースカルシウム0.2
ｇ、二酸化ケイ素20mg、ステアリン酸マグネシウ
ム0.2ｇおよび乾燥マンニツトを加え10ｇとし均
一になるまでよく混合した後、常法により直接打
錠して１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤100
錠を得た。 実施例 12 ３−（4′−カルボキシ−1′−ブテニル）−６（Ｓ）
−3′（Ｓ）−ヒドロキシ−4′（RS）−メチル−トラン
ス−1′−ノネン−6′−イニル）−７（Ｒ）−ヒドロ
キシ−（1S，5S）−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オク
ト−２−エン（化合物Ｂ）のβ−シクロデキスト
リン包接化合物70mg〔化合物Ｂの含量５mg〕、ス
テアリン酸マグネシウム0.23ｇおよびラクトース
を加え、2.3ｇとし、均一になるまでよく混合し
たのち、常法により、３号ゼラチンカプセル中
に、充填して１カプセル中に50μｇの活性物質を
含むカプセル100個を得た。 （生理活性） 実施例 １ −血小板凝集抑制作用− （実験方法） ２週間以上薬物歴のない健康成年男子（22〜
23）から早朝空腹時に採血した。3.8％クエン酸
ナトリウム水溶液を入れた注射筒を用いて50ml採
血し直ちに転倒攪拌したのち、200×ｇ、15分間
遠心分離した。上清をPRP（血小板多血しよう）
として分離し、残さを更に2000×ｇ、15分間遠心
分離し、上清をPPP（乏血小板多血しよう）とし
て分取し、実験に用いた。PRP250μ1をキユベツ
トに入れ、本発明化合物の１％エタノール水溶液
又は１％エタノール水溶液5μ1を添加し、37℃１
分間インキユベーシヨン後、凝集誘発剤（ADP）
を添加し、凝集の過程をアグリゴメーター
（Sienco社）により記録した。ADPの濃度として
各々の血小板に対し、最大凝集を与えるADPの
最小濃度（２〜10μM）を用いた。血小板凝集抑
制率は次式によつて算出した。 抑制率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：溶媒添加時の最大凝集率（１％エタノール水
溶液） Ｂ：本発明化合物添加時の最大凝集率 本発明化合物の血小板凝集抑制作用は、IC₅₀値
によつて表４に示す通りである。

【表】 実施例 ２ −抗潰瘍作用− （実験方法） Wistar系雄性ラツト（体重250〜280ｇ）を18
時間絶食後、エーテル麻酔下で開腹して幽門部を
結さつし絶食絶水下で４時間後に胃液を採取し
た。この胃液を3000rpmで10分間遠心分離後、胃
液量、PHおよび酸度を測定した。酸度は自動滴定
装置（東亜電波工業）により0.1N NaOHでPH0.7
まで滴定し次式により算出した。 サンプル１mlに要した滴定量（0.1N NaOH）／0.1N HC1
１mlに要した滴定量（0.1N NaOH） × 0.1（Ｎ）×1000（mEq／１） また胃酸分泌抑制率は次式によつて算出した。 抑制率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：コントロール群の胃酸分泌量 Ｂ：薬物群の胃酸分泌量 なお被検薬物は幽門結さつ直後に皮下に投与し
た結果を表５に示す。

【表】 実施例 14 アンゴン雰囲気下、アルコール体(3)100mg
（0.27mmo1）をトリエチルアミン5.0ml、ジメチ
ルスルホキシド3.6m1に溶解し、これに室温下、
SO₃−ピリジン複合体2.7ｇのジメチルスルホキ
シド（８ml）溶液を滴下した。30分攪拌後、反応
液を氷水にあけ、エチルエーテルで抽出し、
MgSO₄で乾燥後濃縮し、粗製アルデヒド(4)を得
た。 アンゴル雰囲気下、水酸化ナトリウム12mg（60
％、0.3mmo1）をテトラヒドロフランに懸濁し、
氷冷下、ジメチル３（Ｓ）−（３−メチル−２−オ
キソ−５−オクチニル）ホスホネート93mg
（0.38mmo1）のテトラヒドロフラン（５ml）溶
液を加えた。30分間攪拌後、上記の粗製アルデヒ
ド(4)のテトラヒドロフラン（３ml）溶液を加え、
氷冷下、更に１時間攪拌した。反応液を飽和塩化
アンモニウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽
出し、MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去して粗生成
物を得た。これをカラムクロマトグラフイー（ヘ
キサン／エチルエーテル＝１／１）で精製して、
α，β−不飽和カルボニル化合物（化合物８）
112mgを得た。収率86％。 IR（neat）；1730，1688，1668，1625cm^-1． NMR（CDC1₃）；5.9〜7.1（ｍ，2H），5.88（ｄ，
1H，Ｊ＝11Hz），5.0〜5.7（ｍ，2H），4.4〜
4.7（ｍ，1H），4.08（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），
0.9〜1.4（ｍ，9H）． 実施例 15 実施例14と同様の操作により、以下の化合物を
合成した。表６に収率およびスペクトルデータを
示す。

【表】 実施例 16 α，β−不飽和ケトン（化合物８）821mg
（1.70mmo1）をメタノール５mlに溶解し、−40℃
で水素化ホウ素ナトリウム65mgを加えた。１時間
後、反応液を−20℃に昇温し更に１時間攪拌し
た。アセトンを加え、反応を停止させた後、飽和
塩化アンモニウム水溶液にあけエチルエーテルで
抽出し、減圧濃縮後、粗製アルコール(9)を得た。
この粗製アルコールを65％酢酸水溶液に溶解し、
50℃で２時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、
NaHCO₃水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、
MgSO₂で乾燥し溶媒を留去して粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
精製し、高極性成分として15α−ジオール体(10)
313mgを得た。収率46％。 IR（neat）；3360，1730cm^-1． Massｍ／ｚ；400，382，271，234，117，81. 実施例 17 実施例16と同様の操作により以下の化合物を得
た。表７に収率およびスペクトルデータを示す。

【表】 実施例 18 15α−ジオール体（化合物10）24mg
（0.06mmo1）をエタノール１mlに溶解し、室温
下、５％水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え、１
時間攪拌した。反応終了後、5N塩酸で注意深く
中和し、最終的にPH４〜５とした。これを酢酸エ
チルで抽出し、MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去し、
粗生成物を得た。これを高速液体クロマトグラフ
イーで精製し、カルボン酸(11)13mgを得た。収率58
％。 IR（neat）；3350，2930，1705cm^-1． NMRδ（CDC1₃，270MHz）；6.00（ｄ，1H，
Ｊ＝11.9Hz），5.56（ｍ，3H），5.38（ｍ，
1H），3.98（ｍ，1H），3.78（ｍ，1H），3.08
（broad ｓ，1H），1.0〜2.9（ｍ，21H），0.95
（ｄ，3H，Ｊ＝6.8Hz）． 実施例 19 実施例18と同様の操作により、以下の化合物を
得た。表８に収率およびスペクトルデータを示
す。

【表】 実施例 20 カルボン酸〓86mg（0.23mmo1）を氷冷下ジア
ゾメタンのエチルエーテル溶液に加え、同温度で
20分間攪拌した。蟻酸を加えて過剰のジアゾメタ
ンを分解後、飽和NaHCO₃水溶液を加え、エチ
ルエーテルで抽出した。 MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製し、メチルエステル〓81mgを得た。収率
91％。 IR（neat）；3350，2910，1735，1460，1265cm
^−１． NMRδ（CDC1₃）；5.89（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），
5.0〜5.6（ｍ，4H），3.70（ｓ，3H）． 実施例 21 実施例20と同様の操作により、以下の化合物を
得た。表９に収率およびスペクトルデータを示
す。

【表】 実験例 ３ −血小板凝集抑制作用− 実験例１と同様の操作により、以下の化合物の
血小板凝集抑制作用を測定した。結果は表10に示
す通りである。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は水素原子、メチル基、又はエチ
   ル基を表し、Ａはシクロヘキシル基、１−メチル
   −３−ヘキシニル基、又は１−メチルヘキシル基
   を表し、４位と５位の炭素原子間の二重結合はＥ
   又はＺ、又はそれらの混合物であり、Ａで表され
   る置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置、
   又はそれらの混合物である。〕で示されるプロス
   タグランジンI₂類縁化合物又はその酸の非毒性
   塩、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化
   合物。 ２ 一般式 〔式中、R¹は水素原子、メチル基、又はエチ
   ル基を表し、Ａはシクロヘキシル基、１−メチル
   −３−ヘキシニル基、又は１−メチルヘキシル基
   を表し、４位と５位の炭素原子間の二重結合はＥ
   又はＺ、又はそれらの混合物であり、Ａで表され
   る置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置、
   又はそれらの混合物である。〕で示されるプロス
   タグランジンI₂類縁化合物又はその酸の非毒性
   塩、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化
   合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。 ３ 一般式 〔式中、R¹は水素原子、メチル基、又はエチ
   ル基を表し、Ａはシクロヘキシル基、１−メチル
   −３−ヘキシニル基、又は１−メチルヘキシル基
   を表し、４位と５位の炭素原子間の二重結合はＥ
   又はＺ、又はそれらの混合物であり、Ａで表され
   る置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置、
   又はそれらの混合物である。〕で示されるプロス
   タグランジンI₂類縁化合物又はその酸の非毒性
   塩、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化
   合物を有効成分とする抗かいよう剤。