JPH0456031B2 - - Google Patents
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- JPH0456031B2 JPH0456031B2 JP58148153A JP14815383A JPH0456031B2 JP H0456031 B2 JPH0456031 B2 JP H0456031B2 JP 58148153 A JP58148153 A JP 58148153A JP 14815383 A JP14815383 A JP 14815383A JP H0456031 B2 JPH0456031 B2 JP H0456031B2
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- nitroimidazoline
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は一般式（Ｉ）：
〔式中、Ｒは炭素数１〜６の直鎖又は分岐のア
ルキル基、R1は水素原子又は炭素数１〜６の直
鎖又は分岐のアルキル基、R2はヒドロキシル基
又は（）：
ルキル基、R1は水素原子又は炭素数１〜６の直
鎖又は分岐のアルキル基、R2はヒドロキシル基
又は（）：
【式】（Ｒ及びR1は前述
の意味を有する。）を表わす。〕
で示される新規な１−メチル−５−ニトロイミダ
ゾリン誘導体に関する。 上記式で示される化合物は、抗菌活性、抗原虫
活性を示す。特に、これらの化合物は嫌気性微生
物及びトリコモナス・バギナリス
（Trichomonas Vaginalis）に対して活性を有す
る。従つて、細菌性及び原虫性の疾患、例えばト
リコモナス症、アメーバ症、ラムブルべん毛虫症
等の疾患、ならびにグラム陽性及びグラム陰性の
嫌気性バクテリアの様々な形態に起因する伝染病
等に対する治療用化合物の価値ある活性要素を構
成する。 現在に至るまで治療の分野で用いられてきた公
知のニトロイミダゾリン化合物とは違つて、本発
明の化合物は突然変異誘導の活力は保有しておら
ず、また毒性も極めて低い。Ｒがtert−ブチル
基、R1が水素である一般式（Ｉ）の化合物は臨
床用として特に有用であることが確認されてい
る。 式（Ｉ）の化合物の製造において、使用する出
発物質はベンゼン核の他の位置にもアルキル基を
有していてもよいオルト位アルキル置換フエノー
ル及び次式で表わされる１−メチル−５−ニトロ
イミダゾリル−２−カルボキシアルデヒドであ
る。 本発明の製造法が基礎とする反応は、一般的
に、カシラギら、ジエー・シー・エスパーキンＩ
（J.C.S.Perkin Ｉ）（1974）P2077−2079の芳香族
アルデヒドとフエノールとの反応に関して記載さ
れている。 一般式（Ｉ）の化合物の製造法は、無水極性溶
媒中でフエノールRC6H4OHとアルキルマグネシ
ウムハライドR′MgX（グリニヤール化合物）とを
反応させてフエノキシマグネシウムハライドRC6
H4OMgXを得る第１工程と、次いでこのフエノ
キシマグネシウムハライドを無水溶媒中で１−メ
チル−５−ニトロ−イミダゾリル−２−カルボキ
シアルデヒドと、目的化合物のR2をヒドロキシ
ル基とするか前記（）のフエノールラジカルと
するかに係わつてモル比を１：１又は２：１とし
て、反応させる（第２工程）。 最終生成物は−OMgX基を含むマグネシウム
ハライド中間体を塩化水素酸で処理することによ
り得られる。 反応の第１工程で用いられる無水極性溶媒は、
好ましくは、ジエチルエーテル等のジアルキルエ
ーテル、又はテトラヒドロフラン等の環式エーテ
ルである。第２工程で用いられる無水溶媒として
はベンゼンが好ましい。 前述したとおり、新規化合物は抗原虫活性及び
抗菌活性を有する。特に、R2の２つの意味、即
ちヒドロキシル基及び前記（）のフエノールラ
ジカルの何れにも相応し、Ｒがtert−ブチル基で
ある生成物は、病院で分離されたトリコモナス・
バギナリスに対し試験管内0.5mcｇ／mlの投与量
で活性を有することが確認された。また、同じ生
成物は、ストレプトコツカス・ピオゲネス
（Streptococcus pyogenes）、デイプロコツカ
ス・ニユーモニアエ（Diplococcus
pneumoniae）、クレブリエラ・ニユーモニアエ
（Klebriella pneumoniae）、サルモネラ・プロラ
ム（Salmonella pullorum）、ブルーセラ・ブロ
ンキセプテイカ（Brucella Bronchiseptica）、バ
シラス・サブテイリス（Bacillus Subtilis）等の
グラム陽性及びグラム陰性の細菌に対して12.5μ
ｇ／ml以下の最少抑制濃度（Minimum
Inhibition Concentration）を示した。また、マ
ウス経口投与の場合のLD50値は7000mg／ml±10
％、ラツト経口投与の場合のLD50値は7500mg／
ml±10％である。 この様に、本発明の新規化合物は、代謝作用の
活性化の存在及び不存在の両方の場合におけるエ
ームズ・テスト（Ames test）によつて実証させ
た如くいかなる突然変異誘導の活力を有していな
いことも合わせて、極めて良好な治療薬としての
指標を有している。 本発明の新規化合物は、人間の治療薬としての
用途に加えて、獣医学の分野においても、細菌性
もしくは原虫性の多くの疾病に対して活用しう
る。 これらの化合物はいかなる簡便な様式において
も投与することができる。即ち、治療薬として許
容しうる希釈剤、賦形剤及び潤滑剤等を用いて局
所的（外用的）に、経口投与で、又は非経口的投
与での何れの場合にも応用できる。 一日あたりの投与量は100〜1000mgの範囲で良
好な結果をもたらす。 本発明の新規な化合物を当業者がより簡便に再
生できる様に、以下に非限定的な例として２つの
実施態様を記載する。 実施例 １ 化合物５−ニトロ−１−メチル−イミダゾリル
−２−ヒドロキシ−３−tert−ブチル−フエニ
ルカルビノール： の製造。 ２−tert−ブチルフエノール150ｇ（１モル）
を無水エチルエーテル1000mlに溶解する。この溶
液に、エチルアルミニウムブロマイド１モルを
1000mlの無水エチルエーテルに溶解した溶液を攪
拌下、外気温に保ちながら徐々に加える。 かくして得られる溶液に無水ベンゼン1000mlを
加え、エーテルの大部分を除去する。次に溶液を
蒸留しエーテルを完全に除去する。最終的にこの
溶液は冷却され、無水ベンゼンに溶解された１−
メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−２−カルボ
キシアルデヒド１モルが加えられる。 反応は溶液を沸点まで昇温させて促進される。 最後に、反応溶液のPHが７となるまで2N−塩
化水素酸が加えられる。 かくしてハロゲン化物に転換されたマグネシウ
ムは水相中に移行し、除去される。 この様な処理を施したベンゼン溶液から蒸発に
よつて最終生成物が得られる。この生成物はIR
スペクトル曲線（第１図）によつて同定される。 実施例 ２ 化合物５−ニトロ−１−メチル−イミダゾリル
−ビス（２−ヒドロキシ−３−tert−ブチル−
フエニル）−メタン： の製造。 使用するフエノール及びエチルマグネシウムグ
ロマイドの量を２倍（２モル）とした以外は実施
例１と同一の方法が行なわれ、最終生成物が反応
溶液を2N−HCでPH７に中和した後に得られ
る。生成物はIRスペクトル曲線（第２図）によ
り同定される。
ゾリン誘導体に関する。 上記式で示される化合物は、抗菌活性、抗原虫
活性を示す。特に、これらの化合物は嫌気性微生
物及びトリコモナス・バギナリス
（Trichomonas Vaginalis）に対して活性を有す
る。従つて、細菌性及び原虫性の疾患、例えばト
リコモナス症、アメーバ症、ラムブルべん毛虫症
等の疾患、ならびにグラム陽性及びグラム陰性の
嫌気性バクテリアの様々な形態に起因する伝染病
等に対する治療用化合物の価値ある活性要素を構
成する。 現在に至るまで治療の分野で用いられてきた公
知のニトロイミダゾリン化合物とは違つて、本発
明の化合物は突然変異誘導の活力は保有しておら
ず、また毒性も極めて低い。Ｒがtert−ブチル
基、R1が水素である一般式（Ｉ）の化合物は臨
床用として特に有用であることが確認されてい
る。 式（Ｉ）の化合物の製造において、使用する出
発物質はベンゼン核の他の位置にもアルキル基を
有していてもよいオルト位アルキル置換フエノー
ル及び次式で表わされる１−メチル−５−ニトロ
イミダゾリル−２−カルボキシアルデヒドであ
る。 本発明の製造法が基礎とする反応は、一般的
に、カシラギら、ジエー・シー・エスパーキンＩ
（J.C.S.Perkin Ｉ）（1974）P2077−2079の芳香族
アルデヒドとフエノールとの反応に関して記載さ
れている。 一般式（Ｉ）の化合物の製造法は、無水極性溶
媒中でフエノールRC6H4OHとアルキルマグネシ
ウムハライドR′MgX（グリニヤール化合物）とを
反応させてフエノキシマグネシウムハライドRC6
H4OMgXを得る第１工程と、次いでこのフエノ
キシマグネシウムハライドを無水溶媒中で１−メ
チル−５−ニトロ−イミダゾリル−２−カルボキ
シアルデヒドと、目的化合物のR2をヒドロキシ
ル基とするか前記（）のフエノールラジカルと
するかに係わつてモル比を１：１又は２：１とし
て、反応させる（第２工程）。 最終生成物は−OMgX基を含むマグネシウム
ハライド中間体を塩化水素酸で処理することによ
り得られる。 反応の第１工程で用いられる無水極性溶媒は、
好ましくは、ジエチルエーテル等のジアルキルエ
ーテル、又はテトラヒドロフラン等の環式エーテ
ルである。第２工程で用いられる無水溶媒として
はベンゼンが好ましい。 前述したとおり、新規化合物は抗原虫活性及び
抗菌活性を有する。特に、R2の２つの意味、即
ちヒドロキシル基及び前記（）のフエノールラ
ジカルの何れにも相応し、Ｒがtert−ブチル基で
ある生成物は、病院で分離されたトリコモナス・
バギナリスに対し試験管内0.5mcｇ／mlの投与量
で活性を有することが確認された。また、同じ生
成物は、ストレプトコツカス・ピオゲネス
（Streptococcus pyogenes）、デイプロコツカ
ス・ニユーモニアエ（Diplococcus
pneumoniae）、クレブリエラ・ニユーモニアエ
（Klebriella pneumoniae）、サルモネラ・プロラ
ム（Salmonella pullorum）、ブルーセラ・ブロ
ンキセプテイカ（Brucella Bronchiseptica）、バ
シラス・サブテイリス（Bacillus Subtilis）等の
グラム陽性及びグラム陰性の細菌に対して12.5μ
ｇ／ml以下の最少抑制濃度（Minimum
Inhibition Concentration）を示した。また、マ
ウス経口投与の場合のLD50値は7000mg／ml±10
％、ラツト経口投与の場合のLD50値は7500mg／
ml±10％である。 この様に、本発明の新規化合物は、代謝作用の
活性化の存在及び不存在の両方の場合におけるエ
ームズ・テスト（Ames test）によつて実証させ
た如くいかなる突然変異誘導の活力を有していな
いことも合わせて、極めて良好な治療薬としての
指標を有している。 本発明の新規化合物は、人間の治療薬としての
用途に加えて、獣医学の分野においても、細菌性
もしくは原虫性の多くの疾病に対して活用しう
る。 これらの化合物はいかなる簡便な様式において
も投与することができる。即ち、治療薬として許
容しうる希釈剤、賦形剤及び潤滑剤等を用いて局
所的（外用的）に、経口投与で、又は非経口的投
与での何れの場合にも応用できる。 一日あたりの投与量は100〜1000mgの範囲で良
好な結果をもたらす。 本発明の新規な化合物を当業者がより簡便に再
生できる様に、以下に非限定的な例として２つの
実施態様を記載する。 実施例 １ 化合物５−ニトロ−１−メチル−イミダゾリル
−２−ヒドロキシ−３−tert−ブチル−フエニ
ルカルビノール： の製造。 ２−tert−ブチルフエノール150ｇ（１モル）
を無水エチルエーテル1000mlに溶解する。この溶
液に、エチルアルミニウムブロマイド１モルを
1000mlの無水エチルエーテルに溶解した溶液を攪
拌下、外気温に保ちながら徐々に加える。 かくして得られる溶液に無水ベンゼン1000mlを
加え、エーテルの大部分を除去する。次に溶液を
蒸留しエーテルを完全に除去する。最終的にこの
溶液は冷却され、無水ベンゼンに溶解された１−
メチル−５−ニトロ−イミダゾリル−２−カルボ
キシアルデヒド１モルが加えられる。 反応は溶液を沸点まで昇温させて促進される。 最後に、反応溶液のPHが７となるまで2N−塩
化水素酸が加えられる。 かくしてハロゲン化物に転換されたマグネシウ
ムは水相中に移行し、除去される。 この様な処理を施したベンゼン溶液から蒸発に
よつて最終生成物が得られる。この生成物はIR
スペクトル曲線（第１図）によつて同定される。 実施例 ２ 化合物５−ニトロ−１−メチル−イミダゾリル
−ビス（２−ヒドロキシ−３−tert−ブチル−
フエニル）−メタン： の製造。 使用するフエノール及びエチルマグネシウムグ
ロマイドの量を２倍（２モル）とした以外は実施
例１と同一の方法が行なわれ、最終生成物が反応
溶液を2N−HCでPH７に中和した後に得られ
る。生成物はIRスペクトル曲線（第２図）によ
り同定される。
第１図及び第２図は「実施例」により製造され
た本発明の１−メチル−５−ニトロイミダゾリン
誘導体のIRスペクトル曲線図である。
た本発明の１−メチル−５−ニトロイミダゾリン
誘導体のIRスペクトル曲線図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒは炭素数１〜６の直鎖又は分岐のア
ルキル基、R1は水素又は炭素数１〜６の直鎖又
は分岐のアルキル基、R2はヒドロキシル基又は
【式】（Ｒ及びR1は前述の意味を有す る。）を表わす。〕 で示される１−メチル−５−ニトロイミダゾリン
誘導体。 ２ Ｒはtert−ブチル基である特許請求の範囲第
１項記載の１−メチル−５−ニトロイミダゾリン
誘導体。 ３ 式RC6H4OMgX（Ｒは炭素数１〜６の直鎖又
は分岐のアルキル基、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。） で示されるフエノキシマグネシウムハライドを、
無水極性溶媒中で相応するフエノールRC6H4OH
（Ｒは前述の意味を有する。）とアルキルマグネシ
ウムハライドとを反応させて調製し、次いでかく
して得られたフエノキシマグネシウムハライドを
無水溶媒中で１−メチル−５−ニトロイミダゾリ
ル−２−カルボキシアルデヒドと反応させ、しか
る後、反応溶液を塩化水素の希釈水溶液で中和し
水相を分離した後該反応溶液から最終生成物を回
収することを特徴とする、式： 〔式中、Ｒは前述の意味を有する。R1は水素
又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、
R2はヒドロキシル基又は【式】（Ｒ及 びR1は前述の意味を有する。）を表わす。〕 で示される１−メチル−５−ニトロイミダゾリン
誘導体の製造法。 ４ 第１工程で使用する無水極性溶媒は、エチル
エーテルである特許請求の範囲第３項記載の１−
メチル−５−ニトロイミダゾリン誘導体の製造
法。 ５ 第２工程で使用する無水溶媒は、ベンゼンで
ある特許請求の範囲第３項又は第４項記載の１−
メチル−５−ニトロイミダゾリン誘導体の製造
法。 ６ １−メチル−５−ニトロイミダゾリル−２−
カルボキシルアルデヒドとフエノキシマグネシウ
ムハライドとをモル比で１：１の割合で反応させ
て、R2が水酸基である１−メチル−５−ニトロ
イミダゾリン誘導体を得る特許請求の範囲第３項
記載の１−メチル−５−ニトロイミダゾリン誘導
体の製造法。 ７ １−メチル−５−ニトロイミダゾリル−２−
カルボキシルアルデヒドとフエノキシマグネシウ
ムハライドとをモル比で１：２の割合で反応させ
て、R2が【式】（Ｒ，R1は前述の意味 を有する。） である１−メチル−５−ニトロイミダゾリン誘導
体を得る特許請求の範囲第３項記載の１−メチル
−５−ニトロイミダゾリン誘導体の製造法。 ８ 病原性原虫類及び嫌気性細菌に起因する疾病
の治療のための治療用組成物であつて、式： 〔式中、Ｒはtert−ブチル基、R1は水素、R2は
ヒドロキシル基又は【式】（Ｒ及びR1 は前述の意味を有する。）を表わす。〕 で示される１−メチル−５−ニトロイミダゾリン
誘導体を活性要素として含む治療薬組成物。 ９ トリコモナス・バギナリス（Trichomonas
Vaginalis）に対して活性を有する特許請求の範
囲第８項記載の治療薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22911A/82 | 1982-08-20 | ||
| IT8222911A IT1210926B (it) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | Derivati della 1-metil-5-nitro-imidazolina e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5967273A JPS5967273A (ja) | 1984-04-16 |
| JPH0456031B2 true JPH0456031B2 (ja) | 1992-09-07 |
Family
ID=11201805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58148153A Granted JPS5967273A (ja) | 1982-08-20 | 1983-08-15 | １−メチル−５−ニトロイミダゾリン誘導体、この製造法及びこれを活性要素として含む治療薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476138A (ja) |
| EP (1) | EP0103100B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5967273A (ja) |
| AT (1) | ATE30152T1 (ja) |
| CA (1) | CA1202035A (ja) |
| DE (1) | DE3374005D1 (ja) |
| IT (1) | IT1210926B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011052522A1 (ja) | 2009-10-26 | 2011-05-05 | 富士フイルムＲｉファーマ株式会社 | 感染症診断薬 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0535528A1 (en) * | 1991-10-02 | 1993-04-07 | EURORESEARCH S.r.L. | Antibacterial 5-Nitro-1-methyl-imidazolyl-3-terbutyl-2-hydroxy-aryl-carbinols |
| ES2103232B1 (es) * | 1995-02-09 | 1998-06-16 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de 1h-imidazol-2-metanol. |
| WO1997012863A1 (fr) * | 1995-09-29 | 1997-04-10 | Shionogi & Co., Ltd. | DERIVES HETEROCYCLIQUES DE BENZYLE SUBSTITUE EN α, INTERMEDIAIRES SERVANT A LEUR FABRICATION, ET PESTICIDES DONT ILS FORMENT LE PRINCIPE ACTIF |
| RU2259825C9 (ru) | 2001-06-18 | 2006-04-10 | БиоДием Лимитед | Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности |
| WO2017014191A1 (ja) * | 2015-07-22 | 2017-01-26 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 化合物、樹脂、リソグラフィー用下層膜形成材料、リソグラフィー用下層膜形成用組成物、リソグラフィー用下層膜及びレジストパターン形成方法、回路パターン形成方法、及び、精製方法 |
| WO2018181045A1 (ja) * | 2017-03-28 | 2018-10-04 | 日本曹達株式会社 | 潜在性エポキシ硬化触媒又は硬化剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3686203A (en) * | 1969-05-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Nitroimidazoles |
| IT1098864B (it) * | 1978-09-19 | 1985-09-18 | Farchemia Spa | Processo per la preparazione di nitroimidazoli |
| IT1167746B (it) * | 1981-04-21 | 1987-05-13 | Loris Jacopo Bononi | Nitroimidazoli ad attivita' tricomonacida, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
-
1982
- 1982-08-20 IT IT8222911A patent/IT1210926B/it active
-
1983
- 1983-07-12 DE DE8383106816T patent/DE3374005D1/de not_active Expired
- 1983-07-12 EP EP83106816A patent/EP0103100B1/en not_active Expired
- 1983-07-12 AT AT83106816T patent/ATE30152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-14 US US06/513,915 patent/US4476138A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-11 CA CA000434382A patent/CA1202035A/en not_active Expired
- 1983-08-15 JP JP58148153A patent/JPS5967273A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011052522A1 (ja) | 2009-10-26 | 2011-05-05 | 富士フイルムＲｉファーマ株式会社 | 感染症診断薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5967273A (ja) | 1984-04-16 |
| EP0103100B1 (en) | 1987-10-07 |
| IT8222911A0 (it) | 1982-08-20 |
| DE3374005D1 (en) | 1987-11-12 |
| US4476138A (en) | 1984-10-09 |
| EP0103100A1 (en) | 1984-03-21 |
| IT1210926B (it) | 1989-09-29 |
| ATE30152T1 (de) | 1987-10-15 |
| CA1202035A (en) | 1986-03-18 |
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