JPS6144836A

JPS6144836A - 置換スチレン誘導体

Info

Publication number: JPS6144836A
Application number: JP16698184A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Yokoyama; 和正横山; Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Masanori Sugiura; 正典杉浦; Yoichiro Naito; 内藤　洋一郎; Masayuki Nishida; 正行西田; Tadakazu Suyama; 須山　忠和
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1984-08-08
Filing date: 1984-08-08
Publication date: 1986-03-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する新規
置換スチレン誘導体に関する。

〔従来技術〕

５−リポキシゲナーゼは、アレルギー症、喘息、炎症等
の発症に関与すると考えられているロイコトリエン類、
５−ヒドロキシエイコサテトラエンＷ＆（５−ＨＥＴＥ
）の生体内合成に関与する酵素である。

従って、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物
は、アレルギー症、喘息、炎症等の治療、予防に有用な
ものである。

かかる５−リポキシゲナーゼ阻害作用物質としては、カ
フェー酸及びそのメチルエステルが知られているＣＢ、
　Ｂ、　Ａ、　、ニアｉ、　９２　（１９８４）　）が
、それらの５−リポキシゲナーゼ阻害作用は充分なもの
とはいえない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用
を有する新規化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、上記新規化合物の製造方法を提供
することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式その場合、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、水酸基
、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。ｍはＲ
が水素原子の場合は１〜８の整数を、は２又は３で、Ｘ
はそれぞれ互いに隣りあう水酸基あるいは低級アルコキ
シ基を示す。）で表わされる新規置換スチレン誘導体（
１）および後記化合物（ＩＩ）と化合物（Ｉ［ｌ）とを
反応させることによる置換スチレン誘導体（Ｔ）の製造
方法からなる。

本明細書において、低級アルコキシ基は直鎖状、分枝状
のいずれでもよく、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１ｓｏ
−ブトキシ等の炭素数１〜４のものが挙げられる。

一般式（１）におけるＲ１およびＲ２に関して、ハロゲ
ン原子としては、例えばクロル、ブロム等があげられ、
クロルが特に好ましい。

の場合には０〜５の整数を示すが、１〜３の整数である
ことが好ましい。

ｎは、２又は３であるが、５−リポキシゲナーゼ活性保
持のためには、２で充分である。

（製造方法）本発明の置換スチレン誘導体（１）は、一般式（式中、
Ｘおよびｎは前記と同意義）で表わされる化合物（ＩＩ）と一般式％式％（［）（式中、Ｒおよびｍは前記と同意義）で表わされる化合物ＣＩ［ｌ）とを反応させることによ
って製造することができる。

本反応は、通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドなどの反
応を防害しない溶媒中で行われる。

特に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドである。反
応温度はＯ〜５０℃程度であり、反応時間は２〜４時間
程度である。

なお、化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（ＩＩ＋）がフ
ェノール性水酸基を有するものである場合には、当該水
酸基は保護しておくことが好ましく、保護されたものの
具体例としては、メチルエーテル、テトラヒドロピラニ
ルエーテル等の形態が例示される。

かくして合成された置換スチレン誘導体（１）は、５−
リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、例えば、ヒトを含む
動物（ヒト、ウマ、イヌ、マウス、モルモット、ラット
など）のアレルギー症、喘息、炎症等の治療、予防に有
用なものである。

（製剤化・投与方法）置換スチレン誘導体（１）は、任意慣用の方法で医薬品
として調製することができ、任意所要の製薬上許容され
るキャリアとの医薬製剤の形で経口的または非経口的に
投与される。

医薬製剤は錠剤、カプセル剤、散剤、半開、注射剤等の
常用の形を取りうる。

（投与量）本発明からなる置換スチレン誘導体（１）は、例えば、
経口投与の場合、通常１０〜３００ｍｇを１日１回また
は数回にわたって投与されるが、年齢、体重及び／又は
処置すべき病状の重度や治療に対する反応により、その
投与量は変わりうる。

実施例１−（１１１−（３’、４’　　−ビステトラヒドロビラニロキシ
ーフェニル）−１−ヘキセンの製造水素化ナトリウム（５０％オイル）８０ｍｇを無水ジメ
チルスルホキシド１ｍｌに加え、７８〜８０℃にて加熱
攪拌を１５分間行う。攪拌後、水冷下ペンチルトリフェ
ニルホスホニウムプロミド６８６ｍｇの無水ジメチルス
ルホキシド溶液１．５ｍｌを滴下し、室温にてさらに２
０分間攪拌を行う。再び水冷し、３．４−ビステトラヒ
ド口ビラニロキシ−ベンズアルデヒド（３，４−ジヒド
ロキシベンズアルデヒド及びジヒドロピランより合成）
　２５１１１ｇの無水ジメチルスルホキシド溶液１．５
ｍｌを滴下する。滴下後、室温にて１時間３０分攪拌す
る。攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ、エーテル抽出をし
、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム乾燥
をし、減圧濃縮し、粗生成物を得る。この物はカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル／エーテル：ヘキサン（
１７６）　）により精製し、純生成物１９８ｍｇを得る
。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　１６０３．１５８９．９６１　
　ｃ＋ｎ−ｎ−１Ｎ　：δ　ＣＤＣｌ３０．９２　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）１．１〜２．
１　　（ｍ、　１６’Ｈ）２．１〜２．６　　（ｍ、　
２Ｈ）３．３５〜４．３０　（ｍ、　４Ｈ）５．４４　（ｓ、　２Ｈ）５．４５〜６．５　　（ｍ、　２Ｈ）６．７５〜７．２０　（Ｉｌｌ、　３Ｈ）実施例１　　
（２ｉ１−　（３’、４’−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘ
キセン〔化合物（１）〕の製造（１１で得られた１−（３”、４゛　−ビステトラヒド
ロビラニロキシーフェニル）−１−ヘキセン１９８ｍｇ
を無水メタノール１０ｍ１に溶解し、０℃にて触媒１の
パラトルエンスルホン酸を加え、同温度にて２時間攪拌
する。反応後、トリエチルアミン１滴を加え、濃縮し、
粗生成物を得る。この物は、カラムクロマトグラフィー
〔シリカゲル／エーテル：ヘキサン（１：　２）　）に
より精製し、純生成物６１ｍｇを得る。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３３００．１６００．９６０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤｅ　ｌ　３０．８〜１．０　　（ｍ、　３Ｈ）１．１〜１．６　　（ｎ＋、　４Ｈ）２．０〜２．５　　（ｍ、　２Ｈ）５．１　　（ｓ、　２Ｈ）５．５６　（ｄ、　ｔ、　　Ｊ＝１１．７Ｈｚ＋　ＩＨ
）６．２７　（ｄ、　１８．　Ｊ＝ＩＩＨｚ）６．７〜
７．０　　（ｍ、　３Ｈ）　　’実施例２ｌ−（３’、４”−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘプ
テン〔化合物（２）〕の製造実施例ｔｉｌｌ、１−＋２１に準じて、ヘキシルトリフ
ェニルホスホニウムプロミドを用いて、■−（３’、４
’−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘプテンの製造を行
った。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３３２０．１６００．９６５　
　ｃ＋ｎ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣｌ３０．７〜１．１　　（ｍ、　３８　）１．１〜１．８　　（ｍ、　６Ｈ）１．９〜２．５　　（ｍ、　２Ｈ）５．４９　（ｄ、　ｔ、　　Ｊ＝ｌ＋、７Ｈｚ、　１Ｂ
）５．７　　（ｓ、　２Ｈ）６．２３　（ｄ、　Ｊ＝ＩＩＨｚ、　ＩＨ）６．７〜６
．９３　（ｍ、　３８　）実施例３ｌ−（３”、４゛−ジヒドロキシフェニル）−１−オク
テン〔化合物（３）〕の製造実施例１−（１１，，１−（２）に準じて、ヘプチルト
リフェニルホスホニウムプロミドを用いて、１−（３”
、４゛−ジヒドロキシフェニル）−１−オクテンの製造
を行った。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３３５０．１６００．９６０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣ１３０，７〜１．０５　（ｍ、　３Ｈ）１．０５〜１．７　　（ｍ、　８Ｈ）１．９〜２．５　　（ｍ、　２Ｈ−）５．３３　（ｓ、　２）１　）５．５２　（ｄ、　ｔ、　１Ｂ、　　Ｊ＝１１．７Ｈｚ
）６．２３　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ　）６．６〜６
．９　　（ｍ、　３ｔｌ　）実施例４１−　（３’、４’−ジヒドロキシフェニル）−４−フ
ェニル−１−ブテン〔化合物（４）〕の製造実施例１−
１１１．１−１２１に準して、１−　（３’、４’−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１−ブテンの製
造を行った。

ただし、ｗｉｔｔｉｇ試薬としてトリフェニルホスフィ
ンおよび１−ブロモ−３−フェニルプロパンより合成し
た３−フェニル−ｎ−プロピル−１−トリフェニルホス
ホニウムプロミドを用いた。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａに　３３５０．１６００．９６０　　
ａｍ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣｌ３２．０〜２．５　　（ｍ、　２Ｈ）２．６０　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）５．５０　（
ｄ、　ｔ、　　Ｊ＝１１．７Ｈｚ、　ＩＨ）５．６　　
（ｓ、　２Ｈ）６．２０　（ｄ、　Ｊ−１ＩＨｚ、　１Ｂ）６．７〜６
．９　　（ｍ、　３Ｈ）７．１　　（ｓ、　５Ｈ）実施例５１　（３’、４’−ジヒドロキシフェニル）−４−（３
”、　　４　”−ジメトキシフェニル）−１−ブテン〔
化合物（５）〕の製造実施例１−（１１，１−（２１に準して、１−（３’、
４’−ジヒドロキシフェニル）−４−（３′′、　　４
　”−ジメトキシフェニル）−１−ブテンの製造を行っ
た。

ただし、ｗｉｔｔｉｇ試薬としてトリフェニルホスフィ
ン及び１−ブロモ−３−（３’、４”　−ジメトキシフ
ェニル）プロパン〔本化合物は３−（３°、４゛−ジメ
トキシフェニル）−１−プロパツールと３臭化リンより
合成した〕より合成した３−（３’、４゛−５，ジメト
キシフェニル）プロピル−１−トリフェニルホスホニウ
ムプロミドを用いた。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３３４０．１６０５．．９６５
　　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣｌ３２．０〜２．５　　（ｍ、　２Ｂ　）２．６０　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）３．９　　（
ｓ、　６Ｈ）５．５５　（ｄ、　ｔ、　　Ｊ＝ｉ１．７１１ｚ、　Ｉ
ｆｔ）５．８　　（ｓ、　２Ｈ）６．２５　（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ、　１８）６．６〜６
．９　　（ｍ、　６Ｈ）実験例１：薬理実験モルモットより採取した多形核白血球を酵素源とし、反
応液中に当該酵素と１４Ｃでラヘルしたアラキドン酸と
各種濃度の各種置換スチレン誘導体（Ｉ）とを加えて、
一定時間反応させた。１４Ｃ−アラキドン酸から、５−
リポキシゲナーゼにより合成された５−ＨＥＴＥ及びロ
イコトリエンＢを薄層クロマトグラフィーにより分離し
、そのカウントを測定することによって酵素活性を求め
、酵素活性阻害曲線からＩＤ５ｏを求めた。その結果は
第１図に示す通りである。

実験例２：毒性実験実施例で得られた本発明の化合物のマウスに対する毒性
は、いずれも経口投与でＬ　Ｄ　ｓｏ値が１００ｍｇ／
ｋｇ以上であり、投与量にくらべて極めて大きく、安全
域の広い化合物である。

製剤処方例１化合物（１）、（２）、（３）、（４）又は＋５１　　
　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　５０Ｂ上記の各成
分を配合し、−錠１５０ｍｇの錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、置換スチレン誘導体（Ｉ）と５−リポキシゲ
ナーゼに対する酵素活性阻害作用を示すグラフである。 ×−−−一カフェー酸

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または▲数式、化学式、表等があ
ります▼を示し、但し、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ
水素原子、水酸基、低級アルコキシ基またはハロゲン原
子を示す。ｍはＲが水素原子の場合は１〜８の整数を、Ｒが▲数式
、化学式、表等があります▼の場合は０〜５の整数を示
す。ｎは２又は３を、Ｘはそれぞれ互いに隣りあう水酸
基あるいは低級アルコキシ基を示す。）で表わされる置換スチレン誘導体。