JPH0456038B2 - - Google Patents
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- JPH0456038B2 JPH0456038B2 JP1221384A JP22138489A JPH0456038B2 JP H0456038 B2 JPH0456038 B2 JP H0456038B2 JP 1221384 A JP1221384 A JP 1221384A JP 22138489 A JP22138489 A JP 22138489A JP H0456038 B2 JPH0456038 B2 JP H0456038B2
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- JP
- Japan
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- hemiphosphoric
- guanidino
- imidazolyl
- pentyl
- thiazole
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は、有利な性質を有する２−（１−ペン
チル−３−グアニジノ−４−イミダゾリル）チア
ゾールの半燐酸半水塩に関する。 ここに参考のため引用する米国特許第4560690
号は、抗腫瘍活性を有する２−（１−ペンチル−
３−グアニジノ−４−イミダゾリル）チアゾール
およびその同族体を記載している。この米国特許
に報告された好適化合物は無水の二塩酸塩である
が、このものは非結晶性であると共に精製困難で
あり、かつ一般にヒトにおける薬剤として処方し
かつ使用するにはあまり適していない。 国際特許出願PCT／US86／02308号公報は、
この好適な抗腫瘍剤の塩類における他の改良を報
告しており、かつ二塩酸三水塩の製造および性質
を記載している。 今回、２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−
４−イミダゾリル）チアゾールのまだ未報告の
塩、すなわち半燐酸半水塩は多くの利点、特に高
重量％の活性物質を与えるのに便利なことが判明
した。 ２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−イ
ミダゾリル）チアゾール半燐酸半水塩は、二塩酸
三水塩（ml当り10mgの遊離塩基に相当）を、１重
量部のアセトン対４重量部の緩衝液の比にてアセ
トンを含有するPH6.6の0.2M燐酸塩緩衝液に溶解
させて製造する。室温にて一晩静置した後、過
によつて所望の生成物を取出しかつ減圧下に室温
で乾燥する。 この半燐酸半水塩は、人間用途につき処方すべ
き薬剤にて所望される全ての特性を有する。すな
わち、これは結晶性、安定性かつ非吸湿性であつ
て、高重量％の活性物質を含有する。この特徴は
より小さい錠剤、カプセルなどを経口投与用に処
方する際に重要である。これは、報告された２−
（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−イミダゾ
リル）チアゾールの各種類について、次のような
比較をすれば容易に判るであろう：
チル−３−グアニジノ−４−イミダゾリル）チア
ゾールの半燐酸半水塩に関する。 ここに参考のため引用する米国特許第4560690
号は、抗腫瘍活性を有する２−（１−ペンチル−
３−グアニジノ−４−イミダゾリル）チアゾール
およびその同族体を記載している。この米国特許
に報告された好適化合物は無水の二塩酸塩である
が、このものは非結晶性であると共に精製困難で
あり、かつ一般にヒトにおける薬剤として処方し
かつ使用するにはあまり適していない。 国際特許出願PCT／US86／02308号公報は、
この好適な抗腫瘍剤の塩類における他の改良を報
告しており、かつ二塩酸三水塩の製造および性質
を記載している。 今回、２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−
４−イミダゾリル）チアゾールのまだ未報告の
塩、すなわち半燐酸半水塩は多くの利点、特に高
重量％の活性物質を与えるのに便利なことが判明
した。 ２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−イ
ミダゾリル）チアゾール半燐酸半水塩は、二塩酸
三水塩（ml当り10mgの遊離塩基に相当）を、１重
量部のアセトン対４重量部の緩衝液の比にてアセ
トンを含有するPH6.6の0.2M燐酸塩緩衝液に溶解
させて製造する。室温にて一晩静置した後、過
によつて所望の生成物を取出しかつ減圧下に室温
で乾燥する。 この半燐酸半水塩は、人間用途につき処方すべ
き薬剤にて所望される全ての特性を有する。すな
わち、これは結晶性、安定性かつ非吸湿性であつ
て、高重量％の活性物質を含有する。この特徴は
より小さい錠剤、カプセルなどを経口投与用に処
方する際に重要である。これは、報告された２−
（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−イミダゾ
リル）チアゾールの各種類について、次のような
比較をすれば容易に判るであろう：
【表】
１：有効率は、遊離塩基と塩型との分
子量の比として定義される。
以下、実施例により本発明を説明するが、決し
て本発明を限定するものと解釈すべきでない。 実施例 １ ２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−イ
ミダゾリル）チアゾール半燐酸半水塩 充分量の２−（１−ペンチル−３−グアニジノ
−４−イミダゾリル）チアゾール二塩酸三水塩を
重量で１部のアセトンと４部の0.2M燐酸塩緩衝
液とよりなる溶液100mlに添加して、10mg遊離塩
基／mlの薬剤濃度になるようにした。この混合物
を固定が前部溶解するまで攪拌し、次いで室温に
て一晩静置した。沈澱して結晶を過し、室温に
て24時間にわたり減圧乾燥した。 この物質のDSC（差動熱量分析）データは、低
温で２つの吸熱ピークと高温で溶融を伴う１つの
吸熱ピークとを示した。 TGA（熱重量解析）データは、170℃まで熱す
ると全重量の約３％が損失することを示した。こ
の重量損失は、カール・フイツシヤー法による含
水量が3.2％だつたので、水の損失によるものと
思われる。 半燐酸半水塩の試料を元素分析に付した。炭
素、水素および窒素の量は理論値の３％以内であ
るのに対し、燐は理論値よりも僅かに高かつた。
滴定しうる水は、半水塩の理論的含有水（2.6％）
よりも僅かに高かつた。この含水量が僅かに高い
事実は、表面に若干の水が付着していることによ
ると見られる。 半燐酸半水塩結晶は、二塩酸三水塩型が概して
針状結晶であるのに比べ、桿状または燐片状であ
る。単結晶の解析により、単位格子１個当り８分
子が存在することが判明した。この単結晶のデー
タは、これが半燐酸半水塩であることを示した。
本願発明の新規な塩と二塩酸三水塩型につきＸ線
粉末回折像を比較すると、これら２種類が完全に
異なることが証明された。 半燐酸半水塩の試料を50℃で貯蔵した。55日
後、TGAデータはまだ170℃にて、2.7％の重量
損失を示し、さらに顕微鏡により複屈折を示し、
これはこの新種塩がこれら条件下で物理的に安定
であることを示す。 以上の情報を表示すると次の通りである： 第１表 ２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−イ
ミダゾリル）チアゾール半燐酸半水塩の物理化学
的諸性質 １ 熱的性質 融点℃ 214 （吸熱ピークの開始、DSC、加熱速度＝10
℃／分） 融解熱（Kcal／Ｍ） 4.1 170℃での重量損失％ 2.9 （TCA加熱速度＝10℃／分）（103°〜160°） ２ Ｘ線および顕微鏡分析 単結晶 結晶性、予期された組成と
一致 粉末回折 結晶性 微視的結晶性 複屈折 ３ 元素分析（ロツドNo.16362−120−１） 元 素 理論値％ 実測値％ （１／2H3OP4 １／2H2Ｏ） Ｃ 44.6 44.23 Ｈ 6.5 6.48 Ｎ 24.0 23.67 Ｐ 4.4 4.79 H2Ｏ 2.6 3.2(KF) ４ 50℃（55日間）にて貯蔵した後の物理算定性
170℃までの重量損失％（TGA）2.7 微視的結晶性 複屈折
子量の比として定義される。
以下、実施例により本発明を説明するが、決し
て本発明を限定するものと解釈すべきでない。 実施例 １ ２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−イ
ミダゾリル）チアゾール半燐酸半水塩 充分量の２−（１−ペンチル−３−グアニジノ
−４−イミダゾリル）チアゾール二塩酸三水塩を
重量で１部のアセトンと４部の0.2M燐酸塩緩衝
液とよりなる溶液100mlに添加して、10mg遊離塩
基／mlの薬剤濃度になるようにした。この混合物
を固定が前部溶解するまで攪拌し、次いで室温に
て一晩静置した。沈澱して結晶を過し、室温に
て24時間にわたり減圧乾燥した。 この物質のDSC（差動熱量分析）データは、低
温で２つの吸熱ピークと高温で溶融を伴う１つの
吸熱ピークとを示した。 TGA（熱重量解析）データは、170℃まで熱す
ると全重量の約３％が損失することを示した。こ
の重量損失は、カール・フイツシヤー法による含
水量が3.2％だつたので、水の損失によるものと
思われる。 半燐酸半水塩の試料を元素分析に付した。炭
素、水素および窒素の量は理論値の３％以内であ
るのに対し、燐は理論値よりも僅かに高かつた。
滴定しうる水は、半水塩の理論的含有水（2.6％）
よりも僅かに高かつた。この含水量が僅かに高い
事実は、表面に若干の水が付着していることによ
ると見られる。 半燐酸半水塩結晶は、二塩酸三水塩型が概して
針状結晶であるのに比べ、桿状または燐片状であ
る。単結晶の解析により、単位格子１個当り８分
子が存在することが判明した。この単結晶のデー
タは、これが半燐酸半水塩であることを示した。
本願発明の新規な塩と二塩酸三水塩型につきＸ線
粉末回折像を比較すると、これら２種類が完全に
異なることが証明された。 半燐酸半水塩の試料を50℃で貯蔵した。55日
後、TGAデータはまだ170℃にて、2.7％の重量
損失を示し、さらに顕微鏡により複屈折を示し、
これはこの新種塩がこれら条件下で物理的に安定
であることを示す。 以上の情報を表示すると次の通りである： 第１表 ２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−イ
ミダゾリル）チアゾール半燐酸半水塩の物理化学
的諸性質 １ 熱的性質 融点℃ 214 （吸熱ピークの開始、DSC、加熱速度＝10
℃／分） 融解熱（Kcal／Ｍ） 4.1 170℃での重量損失％ 2.9 （TCA加熱速度＝10℃／分）（103°〜160°） ２ Ｘ線および顕微鏡分析 単結晶 結晶性、予期された組成と
一致 粉末回折 結晶性 微視的結晶性 複屈折 ３ 元素分析（ロツドNo.16362−120−１） 元 素 理論値％ 実測値％ （１／2H3OP4 １／2H2Ｏ） Ｃ 44.6 44.23 Ｈ 6.5 6.48 Ｎ 24.0 23.67 Ｐ 4.4 4.79 H2Ｏ 2.6 3.2(KF) ４ 50℃（55日間）にて貯蔵した後の物理算定性
170℃までの重量損失％（TGA）2.7 微視的結晶性 複屈折
Claims (1)
- １ ２−（１−ペンチル−３−グアニジノ−４−
イミダゾリル）チアゾールの半燐酸半水塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/003019 WO1990002127A1 (en) | 1988-08-30 | 1988-08-30 | Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole |
| WO88/03019 | 1988-08-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02108690A JPH02108690A (ja) | 1990-04-20 |
| JPH0456038B2 true JPH0456038B2 (ja) | 1992-09-07 |
Family
ID=22208884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1221384A Granted JPH02108690A (ja) | 1988-08-30 | 1989-08-28 | ２―（１―ペンチル―３―グアニジノ―４―イミダゾリル）チアゾールの半燐酸半水塩 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0357315B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02108690A (ja) |
| AT (1) | ATE96794T1 (ja) |
| CA (1) | CA1320207C (ja) |
| DE (1) | DE68910444T2 (ja) |
| DK (1) | DK424189A (ja) |
| ES (1) | ES2059773T3 (ja) |
| FI (1) | FI94248C (ja) |
| IE (1) | IE61736B1 (ja) |
| PT (1) | PT91562B (ja) |
| WO (1) | WO1990002127A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4621424A (en) * | 1982-09-17 | 1986-11-11 | The Gillette Company | Razor blade assembly |
| US4560690A (en) * | 1984-04-30 | 1985-12-24 | Pfizer Inc. | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
| US4632993A (en) * | 1984-10-11 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide |
| DE3750023T2 (de) * | 1986-10-29 | 1994-09-29 | Pfizer, Inc., New York, N.Y. | Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)Thiazol und dessen kristallinisches Dihydrochlorid-Trihydrat. |
-
1988
- 1988-08-30 WO PCT/US1988/003019 patent/WO1990002127A1/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-08-22 AT AT89308480T patent/ATE96794T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 EP EP89308480A patent/EP0357315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 DE DE89308480T patent/DE68910444T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-22 ES ES89308480T patent/ES2059773T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-28 PT PT91562A patent/PT91562B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-28 JP JP1221384A patent/JPH02108690A/ja active Granted
- 1989-08-28 CA CA000609568A patent/CA1320207C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-29 IE IE276589A patent/IE61736B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-29 DK DK424189A patent/DK424189A/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-02-27 FI FI910956A patent/FI94248C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68910444T2 (de) | 1994-03-03 |
| EP0357315B1 (en) | 1993-11-03 |
| JPH02108690A (ja) | 1990-04-20 |
| EP0357315A2 (en) | 1990-03-07 |
| DK424189A (da) | 1990-03-01 |
| ATE96794T1 (de) | 1993-11-15 |
| CA1320207C (en) | 1993-07-13 |
| PT91562A (pt) | 1990-03-30 |
| PT91562B (pt) | 1995-05-31 |
| FI910956A0 (fi) | 1991-02-27 |
| FI94248C (fi) | 1995-08-10 |
| IE61736B1 (en) | 1994-11-30 |
| DK424189D0 (da) | 1989-08-29 |
| FI94248B (fi) | 1995-04-28 |
| EP0357315A3 (en) | 1990-08-16 |
| WO1990002127A1 (en) | 1990-03-08 |
| ES2059773T3 (es) | 1994-11-16 |
| DE68910444D1 (de) | 1993-12-09 |
| IE892765L (en) | 1990-02-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |