JPH0456802B2

JPH0456802B2 -

Info

Publication number: JPH0456802B2
Application number: JP5692384A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Yamada; Yoshiaki Uda
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1984-03-23
Publication date: 1992-09-09
Also published as: JPS60199834A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、Ｎ−エトキシカルボニル−３−モル
ホリノシドノンイミン（一般名モルシドミン）を
含有する経皮吸収外用製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、経口投与あるいは
注射投与によることなくモルシドミンを人体の任
意の部位の皮膚を通して吸収させて、長時間に亘
り薬理効果を発現させる経皮吸収外用製剤に関す
る。モルシドミンは少ない副作用で優れた血管拡張
作用を有することでよく知られた物質であり、従
来より冠不全，高血圧性心疾患，心筋硬塞，狭心
症などの治療薬として広く使用されて来ている。
これら諸疾患の治療に際しては、人体血中のモル
シドミンを有効濃度以上かつ副作用発現濃度以下
に長時間にわたり定量的にしかも持続的に投与吸
収させる事が望まれる。従来から、このような問
題点を解するために経口用顆粒もしくは小球に特
殊なコーテイングを施すなどの方法が検討され、
且つ採用されてもいるが、特に持続性に関しては
なお十分とはいえなかつた。そこで本発明者らは、このモルシドミンを人体
の皮膚を通して吸収させ、これにより薬理作用を
長時間にわたつて持続せしめ、かつ副作用の発現
をも防止あるいは軽減させることができないかと
考え鋭意研究を開始した。薬物には、自体人体皮膚から透過吸収されやす
いものと、全くあるいはほとんど吸収されない薬
物とが存在する。モルシドミンは単独投与では経
皮吸収性が劣るので、経膚吸収により有効な血中
濃度を得ることができない。従つてモルシドミン
の経皮吸収を促進させるには何らかの工夫を施す
必要があり、これまでにもその目的達を期して
種々研究が行なわれてきたが、これまでモルシド
ミンに対する有効な経皮吸収促進剤は見つけられ
てはいなかつた。一般に、薬を経皮吸収させようとする場合、角
質層が薬物透過のバリヤーとなるので、経皮吸収
されにくい薬物についてはいかにしてこの透過性
を改善して薬物を透過しやすくするかが問題とな
る。角質層の透過性改善の方法として、角質層を
軟化・浸透化させる、毛孔開孔させるあるいは皮
膚表面の界面状態を変えるなどの作用を有する吸
収促進剤の検索がひとつの方法としてあげられ
る。しかしながら、角質層の性状が改善されて
も、総ての薬物が経皮吸収される訳ではない。薬
物の物理化学的性質のちがいや製剤基剤の種類に
よつて薬物の吸収性は多様に変化する。従つて、
総ての薬物を経皮吸収させ得るような吸収促進剤
は存在しないとされている（医薬品開発基礎講座
，製剤設計法(1)P95〜107地人書館）。つまり、
薬物を経皮吸収させるには各薬物に個有の吸収促
進剤を探さねばならない。本発明者らは、血管拡張作用を有するモルシド
ミンにつき、角質層に水分を保持させることが知
られている化合物、たとえばソルビトール、グリ
セリン、プロピレングリコールなどあるいは角質
層を軟化させることが知られている化合物、たと
えばサリチル酸，サリチル酸メチルなどの配合
し、経皮吸収の促進を試みたが効果はほとんどみ
られなかつた。このような事実から、本発明者ら
はモルシドミンの経皮吸収に有効と思われる化合
物を統的に分類し、多くの実験を行なつた結果あ
る特定の脂肪族系化合物がモルシドミンの経皮吸
収を著しく促進させ、薬理作用を発現させるに必
要な血中濃度を長時間に亘つて持続させることを
知見し、さらに研究を重ねた結果本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、炭素数５−30の脂肪族モ
ノカルボン酸、炭素数10−22の脂肪族１価アルコ
ール、炭素数７−17の脂肪族モノアミド、および
炭素数10−16の脂肪族モノアミンからなる群から
選ばれた少なくとも１種とＮ−エトキシカルボニ
ル−３−モルホリノシドノンイミンを含有してな
る。経皮吸収外用製剤である。本発明において用いられる炭素数５−30の脂肪
族モノカルボン酸は飽和，不飽和，直鎖状，分枝
状のいずれであつてもよい。飽和脂肪酸として
は、たとえば吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、
エナント酸、カプリル酸、ベラルゴン酸、カプリ
ン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキジン
酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、
モンタン酸、メリシン酸などがあげられ、その中
でも好ましいものは、炭素数８のカプリン酸から
炭素数22のベヘニン酸である。不飽和脂肪酸とし
ては、炭素数８のオクテノイツク酸から炭素数20
のアラキドン酸迄を挙げることができ、中でも好
ましいものは炭素数12のラウロレイン酸から炭素
数20のアラキドン酸である。炭素数10−22の脂肪
族１価アルコールとしては炭素数10のカプリルア
ルコールから炭素数22のベヘニルアルコール迄を
挙げることができ、好ましくは炭素数12のラウリ
ルアルコールから炭素数18のステアリルアルコー
ルをあげることができる。炭素数７−17の脂肪族
モノアミドとしては、炭素数７のオクチルアミド
から炭素数17のステアリルアミドを挙げることが
でき、好ましくは、炭素数11のラウリルアミドか
ら炭素数15のミリスチルアミドをあげることがで
きる。炭素数10−16の脂肪族モノアミンとして
は、たとえば炭素数10のデシルアミンから炭素数
16のヘキサデシルアミンを挙げることができ、好
ましくは炭素数10のデシルアミンから炭素数12の
ドデシルアミンをあげることができる。上記吸収促進剤は、その一種を単独で用いても
よく、又二種以上を併用して用いてもよい。本発
明による吸収促進剤の使用量は重量比で、モルシ
ドミン１に対して1/100以上配合されれば効果を
奏し、好ましくは1/10量以上となるように配合す
るのがよい。吸収促進剤の製剤に対する配合割合
は一律には決められないが0.1％以上、特に100％
が好ましい。モルシドミンの本製剤中の配合量は
１回投与量製剤中に通常５〜100mgが選ばられる。吸収促進剤のほかに本製剤の基剤として、プロ
ピレングリコール、ソルビトール液、グリセリ
ン、ポリエチレングリコールの如き多価アルコー
ル類、オリーブ油、サフラワ油、綿実油の如き植
物性油脂、スクワレン、スクワラン、ラノリンの
如き動物性油脂、流動パラフイン、ワセリンの如
きパラフイン類、イソプロピルミリステート、イ
ソプロピルパルミテート、ジエチルセバケートの
如き高級脂肪酸エステル、更には、エチルセロソ
ルブ、メチルセロソルブなどを任意の量使用する
ことができるが、通常製剤に対する重量割合で50
〜95％がよい。本経皮吸収製剤に配合される吸収促進剤、基剤
のほかに血中濃度に持続性をもたせる為に経皮吸
収をコントロールする成分、たとえば固形パラフ
イン、ミツロウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ
油、ラノリン、ポリエチレングリコール（PEG
−1500以上）、鯨ロウ、グリセリルモノステアレ
ート、コレステロール、カーボポール、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシエチルセルロー
ス、シリコン樹脂などを任意の割合で配合するこ
とができる。本発明に於いては、上述の成分が配合される経
皮吸収製剤をそのまま、もしくは日本薬局方に記
載の親水性基剤、油性基剤、エマルジヨンタイプ
の剤形として直接身体に塗布適用できるし、上記
経皮吸収製剤を担持体その他に吸収あるいは付着
させて粘着テープ、シート、バツチなどの形態に
して身体の皮膚に適用することができる。担持体としては高分子膜、織布、不織布、紙な
どをあげることができる。粘着テープ、シートあ
るいはパツチ状製品とする場合には、粘着組成物
として、ポリアルキルビニルエーテル系、ポリア
ルキルアクリレート系、ポリイソブチレン系、天
然ゴム系合成ゴム系などが使用できる。更には適
度の可塑性と粘着性を保持させるために、動植物
油、ワセリン、ラノリンなどを添加出来、またか
ぶれ防止剤としてジフエンヒドラミンなどの抗ヒ
スタミン剤を配合することができる。以上詳述したように、本発明による経皮吸収製
剤は人体皮膚に投与するだけで薬理作用を長時間
にわたつて持続させ、かつ副作業が軽減される。次に、本発明を実施例を示して具体的に説明す
る。なお本発明は以下の実施例にのみ限定される
ものでなはい。実施例１下記第１表に掲げる各成分を混合溶解し、それ
ぞれ塗布試料Ａ−Ｄとした。Ａ−Ｄの塗布試料をそれぞれ体重平均250ｇ，
SD−JCL雄性ラツト５匹を使用しベントバルビ
タール麻酔下、電気バリカンで除毛した腹部（20
cm²：５×４cm）に塗布した。塗布後、１時間、２
時間、４時間、６時間毎（持続性評価は８時間
迄）に、ラツト尾静脈から静脈血0.5mlを採血し、
モルシドミンの血中濃度を以下の方法で測定し
た。血中濃度の測定採血した静脈血を遠心分離し、その血漿0.2ml
に水１mlとククロロホルム５mlを加えて抽出し、
そのクロロホルム相の４mlをとりクロロホルムを
留去した。残渣に0.05M酢酸ナトリウム、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン（容積比70：30：
0.2）混液0.2mlを加えて溶解し、この50μを液
体クロマトグラフイーに注入し測定した。カラム
はμボンダパツクC₁₈を用いた。経皮吸収性評価モルシドミンの経皮吸収性は、血中濃度と時間
の関係をAUC⁶ _p（６時間迄のモルシドミンの血中
濃度−時間曲線下の面積）であらわして評価し
た。また、経皮吸収持続性に対する評価なモルシ
ドミンのラツトに於ける血中濃度が1μｇ／ml以
上何時間維持されたかを調べた。その結果を第１
表に示す。

【表】第１表から明らかなように本発明の試料Ａの
AUC⁶ _p値は40.3μｇ・hr／mlで、促進剤を添加し
ていない試料ＢのAUC⁶ _p値2.5に比し実に15.9倍の
高い値を示した。また血中濃度の持続性の点で
も、試料ＡはＢに比して格段に優れているといえ
る。試料Ａのオレフイン酸に代えて、イソプロピル
ミリステートおよびイソプロピルパルミテートを
用いた試料ＣおよびＤはいずれも血中にモルシド
ミンが認められなかつた。すなわち、高級脂肪酸
も、そのエステルではモルシドミンに対する経皮
吸収促進効果はないことがわかつた。参考例１クロニジン３mgを本発明による経皮吸収促進剤
のラウリン酸20mgとプロピレングリコール177mg
とを混液に加えて溶解し、これを塗布試料とし
た。ラツトを用いる経皮吸収実験法は実施例１に
記載の方法によつた。クロニジンの血中濃度の測
定は以下の方法によつた。採血した静脈血を遠心
分離し、その血漿0.2mlに0.01N NaOH1mlとクロ
ロホルム５mlを加えて抽出し、そのクロロホルム
相の４mlをとりクロロホルムを留去した。残渣に
0.05M酢酸ナトリウム、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン（容積比70：30：0.2）混液0.2mlを
加えて溶解し、この溶解液50μを液体クロマト
グラフイーに注入してクロニジン濃度を測定し
た。カラムはμボンダパツクC₁₈を用いた。経皮
吸収性評価は実施例１に記載の方法によつた。試
験の結果、血中にクロニジンは認められず、本発
明による経皮吸収促進剤ラウリン酸はクロニジン
には無効であつた。更に本発明による経皮吸収促
進剤オレイン酸、ラウリルアルコール、オレイン
アミド、ラウリルアミンについてもラウリル酸と
同様の試験を実施したが、クロニジンには無効で
あつた。実施例２モルシドミン10mgを本発明による吸収促進剤ラ
ウリン酸30mgとプロピレングリコール160mgとの
混液に加えて溶解し、これを塗布試料とした。ラ
ツトを用いる経皮吸収実験法、モルシドミンの血
中濃度の測定及び経皮吸収性評価は実施例１と同
様の方法によつた。本製剤のAUC⁶ _p値は35.0μ
ｇ・hr／mlで実施例１の試料ＢのAUC⁶ _p値の14倍
の経皮吸収性があり、著るしい経皮吸収促進が認
められた。また、本製剤の経皮吸収持続性は５時
間持続した。実施例３モルシドミン10mgを本発明による吸収促進剤ラ
ウリンアルコール20mgとポリエチレングリコール
400 170mgの混液に加えて溶解し、これを塗布試
料とした。ラツトを用いた経皮吸収実験法、モル
シドミンの血中濃度の測定及び経皮吸収性評価は
実施例１と同様の方法によつた。本製剤のAUC⁶ _p
値は31.3μｇ・hr／mlは実施例１の試料Ｂの
AUC⁶ _p値の12.5倍あり、著るしい吸収促進が認め
られた。また、本製剤の吸収持続性は５時間であ
つた。実施例４モルシドミン20mgを本発明による経皮吸収促進
剤オレイン酸40mgとラウリン340mgに加温下（60
℃）溶解したのち除冷しこれを塗布試料とした。
ラツトを用いた経皮吸収実験法、モルシドミンの
血中濃度測定及び経皮吸収性評価は実施例１と同
様の方法によつた。本製剤のAUC⁶ _p値20.0μｇ・
hr／mlは実施例１の試料ＢのAUC⁶ _p値の８倍で、
著るしい吸収促進が認められた。また、本製剤の
吸収持続性は８時間以上にわたり著るしく持続し
た。実施例５モルシドミン20mgを本発明による経皮吸収促進
剤オレイン酸40mgとポリエチレングリコール1500
340mgに加温下溶解したのち除冷し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いた経皮吸収実験法、モ
ルシドミンの血中濃度測定及び経皮吸収性評価は
実施例１と同様の方法によつた。本製剤のAUC⁶ _p
値22.8μｇ・hr／mlは、試料ＢのAUC⁶ _p値の9.1倍
で、著るしい吸収促進が認められた。また、本製
剤の吸収持続性は８時間以上にわたり著るしく持
続した。実施例６下記第２表に掲げる各成分を混合溶解し、それ
ぞれ塗布試料Ｅ−Ｐとした。Ｅ−Ｐの各試料につ
いて、実施例１に記載した測定法により血中濃度
並びに持続性を測定した。その結果を第２表に示
す。

【表】

【表】実施例７モルシドミン10mgを本発明による吸収促進剤オ
レイン酸0.2mgとプロピレングリコール189.8mgの
混液に加えて溶解し、これを塗布試料とした。ラ
ツトを用いる経皮吸収実験法，モルシドミンの血
中濃度の測定及び経皮吸収性試験は実施例１と同
様の方法によつた。本製剤のAUC⁶ _p値は12.6μ
ｇ・hr／mlで実施例１の試料ＢのAUC⁶ _p値の５倍
の経皮吸収性があり、著るしい経皮吸収促進が認
められた。また、本製剤の皮皮吸収持続性は３時
間であつた。実施例８モルシドミン10mgを本発明による吸収促進剤オ
レイン酸15mg及びラウリルアルコール15mgとプロ
ピレングリコール50mg及びポリエチレングリコー
ル400 110mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験法，モ
ルシドミンの血中濃度の測定及び経皮吸収性評価
は実施例１と同様の方法によつた。本製剤の
AUC⁶ _p値は26.3μｇ・hr／mlで実施例１の試料Ｂ
のAUC⁶ _p値の10.5倍の経皮吸収性があり、著るし
い経皮吸収促進が認められた。また、本製剤の経
皮吸収持続性は４時間であつた。実施例９モルシドミン10mgを本発明によ吸収促進剤オレ
イルアルコール20mgとプロピレングリコール170
mgの混液に加えて溶解し、これを塗布試料とし
た。ラツトを用いる経皮吸収実験法，モルシドミ
ンの血中濃度の測定及び経皮吸収性評価は実施例
１と同様の方法によつた。本製剤のAUC⁶ _p値は
15.7μｇ・hr／mlで実施例１の試料ＢのAUC⁶ _p値
の約６倍の経皮吸収性があり、著るしい経皮吸収
促進が認められた。また、本製剤の経皮吸収持続
性は４時間であつた。実施例 10 モルシドミン10mgを本発明による吸収促進剤オ
レインアミド20mgとプロピレングリコール，ポリ
エチレングリコール400 80mg及びポリエチレレン
グリコール1500 90mgの混液に加えて溶解し、こ
れを塗布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収の
実験法，モルシドミンの血中濃度の測定及び経皮
吸収性評価は実施例１と同様の方法によつた。本
製剤のAUC⁶ _p値は18.1μｇ・hr／mlで実施例１の
試料ＢのAUC⁶ _p値の７倍の経皮吸収性があり、著
るしい経皮吸収促進が認められた。また、本製剤
の経皮吸収持続性は５時間であつた。実施例 11 モルシドミン10mgを本発明による吸収促進剤ラ
ウリルアミン20mgとプロピレングリコール100mg
及びポリエチレングリコール400 70mgの混液に加
えて溶解し、これを塗布試料とした。ラツトを用
いる経皮吸収実験法，モルシドミンの血中濃度の
測定及び経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法
によつた。本製剤のAUC⁶ _p値は20.4μｇ・hr／ml
で実施例１の試料ＢのAUC⁶ _p値の８倍の経皮吸収
性があり、著るしい経皮吸収促進が認められた。
また、本製剤の経皮吸収持続性は４時間であつ
た。

Claims

【特許請求の範囲】

１炭素数５−30の脂肪族モノカルボン酸、炭素
数10−22の脂肪族１価アルコール、炭素数７−17
の脂肪族モノアミド、および炭素数10−16の脂肪
族モノアミンからなる群から選ばれた少なくとも
１種とＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ
シドノンイミンを含有してなる経皮吸収外用製
剤。