JPH0481572B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬理作用、主として中枢賦活作用ある
いはホルモン作用のあるポリペプチド系薬剤物を
含有する経皮吸収外用製剤に関する。さらに詳し
くは、消化管吸収性に乏しい低分子量のポリペプ
チド系薬物の高級脂肪族モノカルボン酸の一種ま
たは二種以上を配合した製剤を人体の任意の部位
の皮膚を通して吸収させて、薬理効果を実現させ
る医薬品外用製剤に関する。 一般に親水性が強く油水分配率の小さい薬物
は、消化管からの吸収に乏しく、生物学的利用率
（Bioavailability）が小さいことが知られている。
親水性薬物であるポリペプチド系薬物は、従来よ
り注射剤として投与されてきたが、注射投与は専
門家に限られているうえに、患者に疼痛を伴なう
ので、注射剤以外の投与で生物学的利用率が大き
くかつ適用し易い製剤の開発が望まれてきた。従
来から、かかる問題点を解決すべく、経口投与製
剤、直腸投与製剤、鼻投与製剤等により生物学的
利用率を上げる検討がなされてきたが、いずれも
生物学的利用率や適用性に問題があり十分とはい
えなかつた。 本発明者らは、かかる問題を解決すべく、経
口、直腸、経鼻投与以外の投与ルートにより吸収
を高めるため、低分子量のポリペプチド系薬物の
皮膚からの吸収を促進する検討がおこなつた。薬
物の経皮吸収に関しては角質層が薬物透過のバリ
ヤーとなるので、いかにして膜（角質層）透過性
を改善して、薬物を透過しやすくするかが問題と
なる。透過性改善の方法として、角質層を軟化・
浸透化させる、毛孔開孔させる、あるいは皮膚表
面の界面状態を変えるなどの作用を有する吸収促
進剤の検索がひとつの方法としてあげられる。し
かしながら、角質層の性状が改善されても、総て
の薬物が経皮吸収される訳ではない。薬物の物理
化学的性質のちがいや製剤基剤の種類によつて薬
物の吸収性は多様に変化する。従つて、総ての薬
物を経皮吸収させ得るような吸収促進剤は存在し
ないと解されている。（医薬品開発基礎講座、
製剤設計法(1)P95−107地人書館）つまり、薬物
に個有の吸収促進剤が存在するのでそれを探すこ
とになる。 本発明者らは、ポリペプチド系薬物について、
角質膜に水分を保持させる公知の化合物、たとえ
ばソルビトール、グリセリン、プロピレングリコ
ールなどの脂肪族低級アルコール、あるいは角質
層を軟化させる公知の化合物、たとえばサリチル
酸、サリチル酸メチルなどを配合し、経皮吸収の
促進を試みたが効果はほとんどみられなかつた。
かかる事実から本発明者らは、上記ポリペプチド
系薬物の経皮吸収に有効と思われる化合物を系統
的に分類し、多くの実験をおこなつた結果、特定
の高級脂肪族系化合物が優れたポリペプチド系薬
物の経皮吸収促進剤であることを知見した。 高級脂肪族系化合物のうち、炭素数が10〜20の
モノ脂肪酸あるいは炭素数が10〜20の一価の脂肪
族アルコールが親油性薬物であるフルフエナム酸
の経皮吸収性を高めることはすでに知られている
が、親水性のポリペプチド系薬物の経皮吸収性を
高めることは、全く新しい知見である。 この知見にもとづき本発明を完成するに至つ
た。すなわち本発明は、炭素数８〜20の脂肪族モ
ノカルボン酸と生理活性を有し、２〜10ケのペプ
チド結合を有するポリペプチドとを含有してなる
経皮吸収外用製剤である。 本発明に用いられる炭素数８〜20の脂肪族モノ
カルボン酸としては、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラ
キン酸のノルマル飽和脂肪酸があげられる。ノル
マル不飽和脂肪酸の場合は、炭素数８のオクテノ
イツク酸から炭素数20のアラキドン酸迄をあげる
ことができる。特に炭素数12のラウロレイン酸か
ら炭素数20のアラキドン酸が好ましい。 上記の脂肪族モノカルボン酸の一種を単独で用
いてもよく、あるいは二種以上を併用して用いて
もよい。 脂肪族モノカルボン酸の使用量は製剤に対して
重量で約0.1％以上配合すれば効果を奏し、特に
約１〜10％が好ましい。 本発明に用いられる生理活性を有するポリペプ
チド系薬物としては、２〜10ケのペプチド結合を
有するものがあげられる。該ポリペプチドは、親
水性が強く油水分配率の小さいものがあげられ
る。さらに詳しくはオクタノール−水間の油水分
配率が約0.1以下のものがあげられる。 該生理活性を有するポリペプチドの具体例とし
てはたとえば、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド（サイロトロピン・リ
リージング・ホルモン；以下、「TRB」と略称す
る。）またはこれらの塩、特に酒石酸塩（特開昭
50−121273号公報参照）や、たとえばオキサゾリ
ジン−２−オン−４(S)カルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−トランス−３−メチル−DLプロリンアミド、
トランス−５−メチルオキサゾリジン−２−オン
−４(S)−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−チアゾリ
ジン−４(R)カルボキサミドなどのTRHの類縁体、
下記（）式 〔式中、Ａは水素、アルキル、アラルキル、アル
コキシアルキル、ハイドロキシアルキルまたはア
ルコキシを示す。Ｒは

【式】

【式】または

【式】を示し、Ｘは−CH₂−、 CH₂CH₂−または−Ｓ−を示す。Ｒおよびその他
の構成アミノ酸残基の各々は、Ｌ体、Ｄ体または
ラセミ体のいずれにあつてもよい。〕またはその
塩（特開昭52−116465号公報参照）で表わされる
ポリペプチドがあげられる。なお、本明細書にお
いては、上記式（）で表わされる化合物中、下
式 で表わされ化合物のクエン酸塩を「DN−1417」
と称する。 さらに、該ポリペプチドとしては、黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（以下、「LH−RH」と略称
する。）、またはこれと同様の作用を有する同族体
であつて、式（） （Pyr）Glu−R₁−Trp−Ser−R₂−R₃−R₄
−Arg−Pro−R₅（） 〔R₁はHis、Tyr、Trpまたはｐ−NH₂−Phe、
R₂はTyrまたはPhe、R₃はGlyまたはＤ型のアミ
ノ酸残基、R₄はLeu、IleまたはNle、R₅はGly−
NH−R₆（R₆はＨまた水酸基を有しまたは有しな
い低級アルキル基）またはNH−R₆（R₆は前記と
同意義）を示す。〕で表わされるポリペプチドま
たはその塩があげられる。〔米国特許第3853837、
同第4008209、同第3972859、英国特許第1423083、
プロシーデインダズ、オブ・ザ・ナシヨナル・ア
ガデミー・オブサイエンス（Proceedings of the
Nationl Academy of Sciences of tne Uni−
ted States of America）第78巻第6509〜6512頁
（1981年）参照〕。 上記式（）において、R₃で示されるＤ型の
アミノ酸残基としては、たとえば炭素数が９まで
α−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Leu、Ile、Nle、
Val、Nval、Abu、Phe、Phg、Ser、Thr、
Met、Ale、Trp、α−Aibuなどがあげられ、そ
れらは適宜保護基（例、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニルなど）を有していて
もよい。勿論ペプチド（）の酸塩、金属錯体化
合物もペプチド（）と同様に使用しうる。 式（）で表わされるポリペプチドにおけるア
ミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示
する場合、IUPAC−IUB Commission on
Biological Nomenclatureによる略号あるいは当
該分野における慣用略号に基づくものとし、ま
た、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合
は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。 なお、本明細書においては、上記（）式にお
いてR₁＝His、R₂＝Tyr、R₃＝Ｄ−Leu、R₄＝
Leu、R₅＝NHCH₂−CH₃であるポリペプチドを
「TAP−144」と称する。 また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえ
ばバソプレシン、バソプレシン誘導体｛デスモプ
レシン〔日本内分泌学会雑誌、第54巻第５号第
676−691頁（1978）〕参照｝、エンケフアリン、エ
ンケフアリン誘導体〔米国特許第4277394号、ヨ
ーロツパ特許出願公開第31567号公報参照〕、サブ
スタンスＰなどがあげられる。 本製剤の基剤としては、たとえばプロピレング
リコール、ソルビトール液、グリセリン、ポリエ
チレングリコールなどの多価アルコール類、オリ
ーブ油、サフラワー油、綿実油などの植物性油
脂、スクワレン、スクワラン、ラノリンなどの動
物性油脂、流動パラフイン、ワセリンなどのパラ
フイン類、イソプロピルミリステート、イソプロ
ピルパルミテート、ジエチルセバケートなどの脂
肪酸エステル、さらには、エチルセロソルブ、メ
チルセロソルブなどを任意の量使用することがで
きるが、好ましくは製剤に対する重量割合で約50
〜95％程度である。本発明の経皮吸収外用製剤
は、吸収促進剤、基剤のほかに血中濃度に持続性
をもたせるため、あるいは経皮吸収をコントロー
ルするための成分、たとえば固形パラフイン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ラノリ
ン、ポリエチレングリコール（PEG−1500以
上）、鯨ロウ、グリセリルモノステアレート、コ
レステロール、カーボポール、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシエチルセルロース、シリ
コン樹脂などを任意の量配合することができる。 本発明においては、上述の成分が配合された経
皮吸収外用製剤をそのまま、もしくは日本薬局方
に記載の親水性基剤、油性基剤、エマルジヨンタ
イプの剤形として、直接身体に塗布適用できる
し、上記経皮吸収外用製剤を担持体その他に吸収
あるいは付着させて粘着テープ、シート、パツチ
などの形態にして身体の皮膚に適用することがで
きる。 担持体としては、たとえば高分子膜、織布、不
織布、紙などがあげることができる。粘着テー
プ、シートあるいはパツチ状製品とする場合に
は、粘着組成物として、ポリアルキルビニルエー
テル系、ポリアルキルアクリレート系、ポリイソ
ブチレン系、天然ゴム系、合成ゴム系などが使用
できる。さらには、適度の可塑性と粘着性を保持
させるために、動植物油、ワセリン、ラノリンな
どを添加でき、また、かぶれ防止剤としてジフエ
ンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤を配合するこ
とができる。 本発明によれば、消化管からの吸収性に乏しい
低分子量のポリペプチド系薬物を従来のような注
入器や経口投与によらず、身体皮膚面に適用して
経皮的に人体内に吸収させることができるので、
注射投与による疼痛や副作用を生じることなく、
しかも、薬理作用を長期的に持続させることがで
きる。 つぎに実施例ならびに比較例をあげ、本発明を
さらに具体的に説明する。 実施例 １ TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射
活性100ci／ｍmol）10μciをプロピレングリコー
ル179.2mgおよび本発明による吸収促進剤オレイ
ン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布試料
とした。使用動物は体重平均250ｇのSD−JCL雄
性ラツトを使用し、ペントバルビタール麻酔下、
電気バリカンで除毛（20cm²：５×４cm）した腹部
に試料を塗布した。ラツトは５匹用い、試料塗布
後、１時間、２時間、４時間、６時間毎にラツト
尾静脈から、静脈血約0.12mlを採血し、遠心分離
後血漿の0.05mlをとりこれを５mlのトルエン系シ
ンチレーターの入つたポリエチレン製ミニバイア
ルに加えて撹拌した。静値後β線シンチレーシヨ
ンスペクトロメーターで全放射活性を測定し、血
漿中のTRH相当換算濃度（μｇ、eq.／ml）を求
めた。 TRH酒石酸塩の経皮吸収性は、血中濃度と時
間の関係をAUC⁶ ₀（６時間迄の血中濃度−時間曲
線下の面積）であらわして評価した。本発明によ
る経皮吸収促進剤を添加した製剤のAUC⁶ ₀値は、
比較例１で得られた経皮吸収促進剤を含まない製
剤（コントロール）のAUC⁶ ₀値に対して何倍であ
るかわをあらわした。ラツト５例の実験結果の平
均値から算出した吸収促進剤入り製剤のTRH酒
石酸塩のAUCC⁶ ₀値は、1.3μｇ．eq.hr／mlであつ
た。この値は比較例１に示したAUC⁶ ₀値（0.16μ
ｇ．eq.hr／ml）の約８倍で、本発明によるオレ
イン酸の添加によりTRH酒石酸塩の経皮吸収は
著しく促進された。 比較例 １ TRH酒石酸塩0.8mgと³H標識のTRH（比放射活
性100ci／ｍmol）10μciをプロピレングリコール
199.2mgに加えて溶解し、これを塗布試料とした。
ラツトを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評
価は実施例１と同様の方法によつた。本製剤の
AUC⁶ ₀値は0.16μｇ．eq／mlと非常に低い値であ
り、薬理作用は全く期待できなかつた。 比較例 ２ TRH酒石酸塩0.8mgと³H標識のTRH（比放射活
性100ci／ｍmol）10μciを吸収促進を期待して配
合したイソプロピルミリステート40mgとプロピレ
ングリコール159.2mgの混液に加えて溶解し、こ
れを塗布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実
験および経皮吸収性評価は、実施例１と同様の方
法によつた。本製剤のAUC⁶ ₀値は0.18μｇ．eq.／
mlと非常に低く比較例１に近い値で、イソプロピ
ルミリステートには吸収促進効果は認められなか
つた。イソプロピルパルミテートについても、イ
ソプロピルミリステートと全く同様の試験をおこ
なつたが、吸収促進効果は全く認められなかつ
た。 比較例 ３ 降圧剤であるクロニジン３mgを本発明による経
皮吸収促進剤ラウリン酸20mgとプロピレングリコ
ール177mgの混液に加えて溶解し、これを塗布試
料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験法は、使
用動物に体重平均250ｇ、SD−JCL雄性ラツトを
使用し、ペントバルビタール麻酔下、腹部を電気
バリカンで除毛後、試料を腹部20cm²（５×４cm）
に塗布した。ラツトは５匹用いた。試料塗布後、
１時間、２時間、４時間、６時間毎にラツト尾静
脈から静脈血0.5mlを採血し、クロニジンの血中
濃度を以下の方法で測定した。 採血した静脈血を遠心分離し、その血漿0.2ml
に0.01N NaOH １mlとクロロホルム５mlを加え
て抽出し、そのクロロホルム相の４mlをとりクロ
ロホルムを留去した。残渣に0.05M酢酸ナトリウ
ム、アセトリニトリル、テトラヒドロフラン（容
積比70：30：0.2）混液0.2mlを加えて溶解し、こ
の溶解液50μを液体クロマトグラフイーに注入し
てクロニジン濃度を測定した。カラムはμ
Bondapek C18を用いた。クロニジンの経皮吸収
性評価は、血中濃度と時間の関係をAUC⁶ ₀値（６
時間迄のクロニジンの血中濃度−時間曲線下の面
積）であらわして評価し、比較例１で得られた
AUC⁶ ₀値に対して何倍であるかをあらわした。 試験の結果、血中にクロニジンは認められず、
本発明で用いられる経皮吸収促進剤ラウリン酸は
クロニジンには無効であつた。さらに本発明に用
いられる経皮吸収促進剤オレイン酸、ラウリルア
ルコール、オレインアミド、ラウリルアミンにつ
いてもラウリン酸と同様の試験を実施したが、ク
ロニジンには無効であつた。 実施例 ２ DN−1417 0.8mgと¹⁴C標識DN−1417（比放射活
性：15.3mCi／ｍmol）を本発明に用いられる吸
収促進剤ラウリン酸30mgおよびプロピレングリコ
ール169.2mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験および
経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。吸収促進剤を含まないDN−1417のプロピレ
ングリコール組成製剤（コントロール）AUC⁶ ₀値
が0.3μｇ．eq.hr／mlであつたのに対して本発明
のAUC⁶ ₀は、2.6μｇ．eq.hr／mlでコントロールの
約8.5倍の吸収促進があつた。 実施例 ３ TRH酒石酸塩0.8mgと³H標識TRH（比放射活性
100Ci／ｍmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラ
ウリン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験法は、
実験例１の方法に従つたが、本実施例では、試料
を塗布する前に投与部位のラツトの腹部をエタノ
ールを含んだ脱脂綿で５回清拭したのち塗布し
た。経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によ
つた。 本実施例の方法によれば、本製剤のTRH酒石
酸塩のAUC⁶ ₀値は2.22μｇ．eq.hr／mlであつた。
この値は比較例１に示したコントロールのAUC⁶ ₀
値の約14倍で、エタノールの清拭によりTRH酒
石酸塩の経皮吸収は著しく促進された。 実施例 ４ TRH酒石酸塩0.8mgと³H標識TRH（比放射活性
100Ci／ｍmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラ
ウリン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験は実施
例１の方法に従つたが、本実施例による試験で
は、試料を塗布する前に電気バリカンで除毛した
腹部（20cm²）の角質層をセロテープで３回ストリ
ツピングした後、試料を塗布した。経皮吸収性評
価は実施例１と同様の方法によつた。 本実施例の方法によれば本製剤のTRH酒石酸
塩のAUC⁶ ₀値は6.06μｇ．eq.hr／mlで比較例１に
示したコントロールのAUC⁶ ₀値の約38倍で著しく
経皮吸収促進された。 実験例 ５ TRH0.5mgと³H標識のTRH（比放射活性
100Ci／ｍmol）10μCiをプロピレングリコール
169.5mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤オ
レイン酸30mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験および
経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。本発明のAUC⁶ ₀値は1.4μｇ．eq.hr／mlであつ
た。この値は比較例１に示したAUC⁶ ₀値（0.16μ
ｇ．eq.hr／ml）の約8.7倍で、本発明によるオレ
イン酸の添加によりTRHの経皮吸収は著しく促
進された。 実験例 ６ TAP−144 150μｇをプロピレングリコール180
mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラウリン
酸20mgの混液に加え、これを塗布試料とした。ラ
ツトを用いる経皮吸収実験法および経皮吸収性評
価は実施例１の方法に準じた。ただし、TAP−
144の定量はラジオイムノアツセイ法によつた。
本発明のAUC⁶ ₀値は6.20nｇ．hr／mlで、別途求
めた吸収促進剤が配合されない製剤（コントロー
ル）のAUC⁶ ₀値（0.50nｇ．hr／ml）の約12倍を
示し、本発明によるラウリン酸の添加により
TAP−144の経皮吸収を著しく促進された。 比較例 ４ TRH酒石酸塩0.8mgと³H標識のTRH（比放射活
性100Ci／ｍmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgとプロピオン酸20mgの混液に溶解し、こ
れを塗布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実
験および経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法
によつた。本製剤のAUC⁶ ₀値は0.18μｇ．eq／ml
と非常に低く薬理作用が全く期待できない量の吸
収であつた。 比較例 ５ TRH酒石酸塩0.8mgと³H標識のTRH（比放射活
性100Ci／ｍmol）10μをプロピレングリコール
179.2mgと吸収促進を期待したヘントリアコンタ
ン酸（炭素数31）20mgの混液に溶解し、これを塗
布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験およ
び経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。本製剤のAUC⁶ ₀値は0.17μｇ．eq／mlと非常
に低く薬理作用が全く期待できない量の吸収であ
つた。 比較例 ６ TRH酒石酸塩0.8mgと³H標識のTRH（比放射活
性100Ci／ｍml）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgとカプリリルアルコール（炭素数８）20
mgの混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラツ
トを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評価は
実施例１と同様の方法によつた。本製剤のAUC⁶ ₀
値は0.19μｇ．eq／mlと非常に低く薬理作用が全
く期待できない量の吸収であつた。 比較例 ７ TRH酒石酸塩0.8mgと³H標識のTRH（比放射活
性100Ci／ｍmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgとカルナビルアルコール（炭素数24）20
mgの混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラツ
トを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評価は
実施例１と同様の方法によつた。本製剤のAUC⁶ ₀
値は0.15μｇ．eq／mlと非常に低く薬理作用が全
く期待できない量の吸収であつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 炭素数８〜20の脂肪族モノカルボン酸と生理
   活性を有し、２〜10ケのペプチド結合を有するポ
   リペプチドとを含有してなる経皮吸収外用製剤。