JPH0476974B2 - - Google Patents
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- JPH0476974B2 JPH0476974B2 JP58091239A JP9123983A JPH0476974B2 JP H0476974 B2 JPH0476974 B2 JP H0476974B2 JP 58091239 A JP58091239 A JP 58091239A JP 9123983 A JP9123983 A JP 9123983A JP H0476974 B2 JPH0476974 B2 JP H0476974B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- absorption
- transdermal absorption
- acid
- trh
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- Prior art date
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理作用、主として中枢賦活作用ある
いはホルモン作用のあるポリペプチド系薬物を含
有する経皮吸収外用製剤に関する。さらに詳しく
は、消化管吸収性に乏しい低分子量のポリペプチ
ド系薬物に高級脂肪族系化合物の一種または二種
以上を配合した製剤を人体の任意の部位の皮膚を
通して吸収させて、薬理効果を発現させる医薬品
外用製剤に関する。
いはホルモン作用のあるポリペプチド系薬物を含
有する経皮吸収外用製剤に関する。さらに詳しく
は、消化管吸収性に乏しい低分子量のポリペプチ
ド系薬物に高級脂肪族系化合物の一種または二種
以上を配合した製剤を人体の任意の部位の皮膚を
通して吸収させて、薬理効果を発現させる医薬品
外用製剤に関する。
一般に親水性が強く油水分配率の小さい薬物
は、消化管からの吸収に乏しく、生物学的利用率
（Bi−oavailability）が小さいことが知られてい
る。親水性薬物であるポリペプチド系薬物は、従
来より注射剤として投与されてきたが、注射投与
は専門家に限られているうえに、患者に疼痛を伴
なうので、注射剤以外の投与で生物学的利用率が
大きくかつ適用し易い製剤の開発が望まれてき
た。従来から、かかる問題点を解決すべく、経口
投与製剤、直腸投与製剤、鼻投与製剤等により生
物学的利用率を上げる検討がなされてきたが、い
ずれも生物学的利用率や適用性に問題があり十分
とはいえなかつた。
は、消化管からの吸収に乏しく、生物学的利用率
（Bi−oavailability）が小さいことが知られてい
る。親水性薬物であるポリペプチド系薬物は、従
来より注射剤として投与されてきたが、注射投与
は専門家に限られているうえに、患者に疼痛を伴
なうので、注射剤以外の投与で生物学的利用率が
大きくかつ適用し易い製剤の開発が望まれてき
た。従来から、かかる問題点を解決すべく、経口
投与製剤、直腸投与製剤、鼻投与製剤等により生
物学的利用率を上げる検討がなされてきたが、い
ずれも生物学的利用率や適用性に問題があり十分
とはいえなかつた。
本発明者らは、かかる問題を解決すべく、経
口、直腸、経鼻投与以外の投与ルートにより吸収
を高めるため、低分子量のポリペプチド系薬物の
皮膚からの吸収を促進する検討をおこなつた。薬
物の経皮吸収に関しては角質層が薬物透過のバリ
ヤーとなるので、いかにして膜（角質層）透過性
を改善して、薬物を透過しやすくするかが問題と
なる。透過改善の方法として、角質層を軟化・浸
透化させる、毛孔開化させる、あるいは皮膚表面
の界面状態を変えるなどの作用を有する吸収促進
剤の検索がひとつの方法としてあげられる。しか
しながら、角質層の性状が改善されても、総ての
薬物が経皮吸収される訳ではない。薬物の物理化
学的性質のちがいや製剤基剤の種類によつて薬物
の吸収性は多様に変化する。従つて、総ての薬物
を経皮吸収外させ得るような吸収促進剤は存在し
ないと解されている（医薬品開発基礎講座、製
剤設計法(1)P95〜107地人書館）つまり、薬物に
個有の吸収促進剤が存在するのでそれを探すこと
になる。
口、直腸、経鼻投与以外の投与ルートにより吸収
を高めるため、低分子量のポリペプチド系薬物の
皮膚からの吸収を促進する検討をおこなつた。薬
物の経皮吸収に関しては角質層が薬物透過のバリ
ヤーとなるので、いかにして膜（角質層）透過性
を改善して、薬物を透過しやすくするかが問題と
なる。透過改善の方法として、角質層を軟化・浸
透化させる、毛孔開化させる、あるいは皮膚表面
の界面状態を変えるなどの作用を有する吸収促進
剤の検索がひとつの方法としてあげられる。しか
しながら、角質層の性状が改善されても、総ての
薬物が経皮吸収される訳ではない。薬物の物理化
学的性質のちがいや製剤基剤の種類によつて薬物
の吸収性は多様に変化する。従つて、総ての薬物
を経皮吸収外させ得るような吸収促進剤は存在し
ないと解されている（医薬品開発基礎講座、製
剤設計法(1)P95〜107地人書館）つまり、薬物に
個有の吸収促進剤が存在するのでそれを探すこと
になる。
本発明者らは、ポリペプチド系薬物のなかで特
にＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリンアミド、γ−ブチロラクトン−γ−カルボ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド、式
（Pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Leu−
Leu−Arg−Pro−NH CH2−CH3で表わされる
黄体形成ホルモン放出ホルモン誘導体またはそれ
らの塩について、角質層に水分を保持させる公知
の化合物、たとえばソルビトール、グリセリン、
プロピレングリコールなどの脂肪族低級アルコー
ル、あるいな角質層を軟化させる公知の化合物、
たとえばサリチル酸、サリチル酸メチルなどを配
合し、経皮吸収の促進を試みたが効果はほとんど
みられなかつた。かかる事実から本発明者らは、
上記ポリペプチド系薬物の経皮吸収に有効と思わ
れる化合物を系統的に分類し、多くの実験をおこ
なつた結果、特定の高級脂肪族系化合物が優れた
ポリペプチド系薬物の経皮吸収促進剤であること
を知見した。
にＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリンアミド、γ−ブチロラクトン−γ−カルボ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド、式
（Pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Leu−
Leu−Arg−Pro−NH CH2−CH3で表わされる
黄体形成ホルモン放出ホルモン誘導体またはそれ
らの塩について、角質層に水分を保持させる公知
の化合物、たとえばソルビトール、グリセリン、
プロピレングリコールなどの脂肪族低級アルコー
ル、あるいな角質層を軟化させる公知の化合物、
たとえばサリチル酸、サリチル酸メチルなどを配
合し、経皮吸収の促進を試みたが効果はほとんど
みられなかつた。かかる事実から本発明者らは、
上記ポリペプチド系薬物の経皮吸収に有効と思わ
れる化合物を系統的に分類し、多くの実験をおこ
なつた結果、特定の高級脂肪族系化合物が優れた
ポリペプチド系薬物の経皮吸収促進剤であること
を知見した。
高級脂肪族系化合物のうち、炭素数が10〜20の
モノ脂肪族あるいは炭素数が10〜20の一価の脂肪
族アルコールが親油性薬物であるフルフエナム酸
の経皮吸収性を高めることはすでに知られている
が、親水性のポリペプチド系薬物の経皮吸収性を
高めることは、全く新しい知見である。
モノ脂肪族あるいは炭素数が10〜20の一価の脂肪
族アルコールが親油性薬物であるフルフエナム酸
の経皮吸収性を高めることはすでに知られている
が、親水性のポリペプチド系薬物の経皮吸収性を
高めることは、全く新しい知見である。
この知見にもとづき本発明を完成するに至つ
た。すなわち本発明は、炭素数８〜20の脂肪族モ
ノカルボン酸とＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミドまたはその有機酸塩、
γ−ブチロラクトン−γ−カルボニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミドまたはその有機酸
塩、式（Pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ
−Leu−Leu−Arg−Pro−NH CH2−CH3で表
わされる 黄体形成ホルモン 放出ホルモン誘導
体またはその塩とを含有してなる経皮吸収外用製
剤である。
た。すなわち本発明は、炭素数８〜20の脂肪族モ
ノカルボン酸とＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミドまたはその有機酸塩、
γ−ブチロラクトン−γ−カルボニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミドまたはその有機酸
塩、式（Pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ
−Leu−Leu−Arg−Pro−NH CH2−CH3で表
わされる 黄体形成ホルモン 放出ホルモン誘導
体またはその塩とを含有してなる経皮吸収外用製
剤である。
本発明に用いられる炭素数８〜20の脂肪族モノ
カルボン酸としては、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラ
キン酸のノルマル飽和脂肪酸があげられる。ノル
マル不飽和脂肪酸の場合は、炭素数８のオクテノ
イツク酸から炭素数20のアラキドン酸迄をあげる
ことができる。特に炭素数12のラウロレイン酸か
ら炭素数20のアラキドン酸が好ましい。
カルボン酸としては、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラ
キン酸のノルマル飽和脂肪酸があげられる。ノル
マル不飽和脂肪酸の場合は、炭素数８のオクテノ
イツク酸から炭素数20のアラキドン酸迄をあげる
ことができる。特に炭素数12のラウロレイン酸か
ら炭素数20のアラキドン酸が好ましい。
上記脂肪族モノカルボン酸の一種を単独で用い
てもよく、あるいは二種以上を併用して用いても
よい。
てもよく、あるいは二種以上を併用して用いても
よい。
脂肪族モノカルボン酸の使用量は製剤に対して
重量で約１％以上配合すれば効果を奏し、特に約
５〜10％が好ましい。
重量で約１％以上配合すれば効果を奏し、特に約
５〜10％が好ましい。
本発明に用いられる低分子量のポリペプチド系
薬物としては、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド（サイロトロピン・リ
リ−ジング・ホルモン：以下、TRHと略称する）
またはその有機酸塩（例；酢酸塩、酒石酸塩な
ど、特に酒石酸塩が好まい）、γ−ブチロラクト
ン−γ−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミドまたはその有機酸塩（例；酢酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩など、特にクエン酸塩が好ま
しい。クエン酸塩を以下、DN−1417と略称す
る）。
薬物としては、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド（サイロトロピン・リ
リ−ジング・ホルモン：以下、TRHと略称する）
またはその有機酸塩（例；酢酸塩、酒石酸塩な
ど、特に酒石酸塩が好まい）、γ−ブチロラクト
ン−γ−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミドまたはその有機酸塩（例；酢酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩など、特にクエン酸塩が好ま
しい。クエン酸塩を以下、DN−1417と略称す
る）。
式（Pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−
Leu−Leu−Arg−Pro−NH CH2−CH3で表わ
される黄体形成ホルモン 放出ホルモン誘導体ま
たはその塩（例；硫酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩、特に
酢酸塩が好ましい。酢酸塩を以下、TAP−144と
略称する）があげられる。
Leu−Leu−Arg−Pro−NH CH2−CH3で表わ
される黄体形成ホルモン 放出ホルモン誘導体ま
たはその塩（例；硫酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩、特に
酢酸塩が好ましい。酢酸塩を以下、TAP−144と
略称する）があげられる。
本製剤の基剤としては、たとえばプロピレング
リコール、ソルビトール液、グリセリン、ポリエ
チレングリコールなどの多価アルコール類、オリ
ーブ油、サフラワー油、綿実油などの植物性油
脂、スクワレン、スクワラン、ラノリンなどの動
物性油脂、流動パラフイン、ワセリンなどのパラ
フイン類、イソプロピルミリステート、イソプロ
ピルパルミテート、ジエチルセバケートなどの脂
肪酸エステルは、さらには、エチルセロソルブ、
メチルセロソルブなどの任意の量使用することが
できるが、好ましくは製剤に対する重量割合で約
50〜95％程度である。本発明の経皮吸収外用製剤
は、吸収促進剤、基剤のほかに血中濃度に持続性
をもたせるため、あるいは経皮吸収をコントロー
ルするための成分、たとえば固形パラフイン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ラノリ
ン、ポリエチレングリコール（PEG−1500以
上）、鯨ロウ、グリセリルモノステアレート、コ
レステロール、カーボポール、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシエチルセルロース、シリ
コン樹脂などを任意の量配分することができる。
リコール、ソルビトール液、グリセリン、ポリエ
チレングリコールなどの多価アルコール類、オリ
ーブ油、サフラワー油、綿実油などの植物性油
脂、スクワレン、スクワラン、ラノリンなどの動
物性油脂、流動パラフイン、ワセリンなどのパラ
フイン類、イソプロピルミリステート、イソプロ
ピルパルミテート、ジエチルセバケートなどの脂
肪酸エステルは、さらには、エチルセロソルブ、
メチルセロソルブなどの任意の量使用することが
できるが、好ましくは製剤に対する重量割合で約
50〜95％程度である。本発明の経皮吸収外用製剤
は、吸収促進剤、基剤のほかに血中濃度に持続性
をもたせるため、あるいは経皮吸収をコントロー
ルするための成分、たとえば固形パラフイン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ラノリ
ン、ポリエチレングリコール（PEG−1500以
上）、鯨ロウ、グリセリルモノステアレート、コ
レステロール、カーボポール、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシエチルセルロース、シリ
コン樹脂などを任意の量配分することができる。
本発明においては、上述の成分が配合された経
皮吸収外用製剤をそのまま、もしくは日本薬局方
に記載の親水性基剤、油性基剤、エマルジヨンタ
イプの剤形として、直接身体に塗布適用できる
し、上記経皮吸収外用製剤を坦持体その他に吸収
あるいは付着させて粘着テープ、シート、パツチ
などの形態にして身体の皮膚に適用することがで
きる。
皮吸収外用製剤をそのまま、もしくは日本薬局方
に記載の親水性基剤、油性基剤、エマルジヨンタ
イプの剤形として、直接身体に塗布適用できる
し、上記経皮吸収外用製剤を坦持体その他に吸収
あるいは付着させて粘着テープ、シート、パツチ
などの形態にして身体の皮膚に適用することがで
きる。
坦持体としては、たとえば高分子膜、織布、不
織布、紙などをあげることができる。粘着テー
プ、シートあるいはパツチ状製品とする場合に
は、粘着組成物として、ポリアリキルビニルエー
テル系、ポリアリキルアクリレート系、ポリイソ
ブチレン系、天然ゴム系、合成ゴム系などが使用
できる。さらには、適度の可塑性と粘着性を保持
させるために、動植物油、ワセリン、ラノリンな
どを添加でき、また、かぶれ防止剤としてジフエ
ンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤を配合するこ
とができる。
織布、紙などをあげることができる。粘着テー
プ、シートあるいはパツチ状製品とする場合に
は、粘着組成物として、ポリアリキルビニルエー
テル系、ポリアリキルアクリレート系、ポリイソ
ブチレン系、天然ゴム系、合成ゴム系などが使用
できる。さらには、適度の可塑性と粘着性を保持
させるために、動植物油、ワセリン、ラノリンな
どを添加でき、また、かぶれ防止剤としてジフエ
ンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤を配合するこ
とができる。
本発明によれば、消化管からの吸収性に乏しい
低分子量のポリペプチド系薬物を従来のような注
射器や経口投与によらず、身体皮膚面に適用して
経皮的に人体内に吸収させることができるので、
注射投与による疼痛や副作用を生じることなく、
しかも、薬理作用を長期的に持続させることがで
きる。
低分子量のポリペプチド系薬物を従来のような注
射器や経口投与によらず、身体皮膚面に適用して
経皮的に人体内に吸収させることができるので、
注射投与による疼痛や副作用を生じることなく、
しかも、薬理作用を長期的に持続させることがで
きる。
つぎに実施例ならびに比較例をあげ、本発明を
さらに具体的に説明する。
さらに具体的に説明する。
実施例 １
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射
活性100ci／mmol）10μCiをプロピレングリコー
ル179.2mgおよび本発明による吸収促進剤オレイ
ン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布試料
とした。使用動物は体重平均250ｇのSD−JCL雄
性ラツトを使用し、ペントバルビタール麻酔下、
電気バリカンで除毛（20cm2：５×４cm）した腹部
に試料を塗布した。ラツトは５匹用い、試料塗布
後、１時間、２時間、４時間、６時間毎にラツト
尾静脈から、静脈血約0.12mlを採血し、遠心分離
後血漿の0.05mlをとりこれを５mlのトルエン系シ
ンチレーターの入つたポリエチレン製ミニバイア
ルに加えて撹拌した。静置後β線シンチレーシヨ
ンスペクトロメーターで全放射活性を測定し、血
漿中のTRH相当換算濃度（μｇ．eq.／ml）を求
めた。
活性100ci／mmol）10μCiをプロピレングリコー
ル179.2mgおよび本発明による吸収促進剤オレイ
ン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布試料
とした。使用動物は体重平均250ｇのSD−JCL雄
性ラツトを使用し、ペントバルビタール麻酔下、
電気バリカンで除毛（20cm2：５×４cm）した腹部
に試料を塗布した。ラツトは５匹用い、試料塗布
後、１時間、２時間、４時間、６時間毎にラツト
尾静脈から、静脈血約0.12mlを採血し、遠心分離
後血漿の0.05mlをとりこれを５mlのトルエン系シ
ンチレーターの入つたポリエチレン製ミニバイア
ルに加えて撹拌した。静置後β線シンチレーシヨ
ンスペクトロメーターで全放射活性を測定し、血
漿中のTRH相当換算濃度（μｇ．eq.／ml）を求
めた。
TRH酒石酸塩の経皮吸収性は、血中濃度と時
間の関係をAUC6 p（６時間迄の血中濃度−時間曲
線下の面積）であらわして評価した。本発明によ
る経皮吸収促進剤を添加した製剤のAUC3 p値は、
比較例１で得られた経皮吸収促進剤を含まない製
剤（コントロール）のAUC3 p値に対して何倍であ
るかをあらわした。ラツト５例の実験結果の平均
値から算出した吸収促進剤入り製剤のTRH酒石
酸塩のAUC6 p値は、1.3μｇ．eq.hr／mlであつた。
この値は比較例１に示したAUC6 p値（0.16μｇ．
eq.hr／ml）の約８倍で、本発明によるオレイン
酸の添加によりTRH酒石酸塩の経皮吸収は著し
く促進された。
間の関係をAUC6 p（６時間迄の血中濃度−時間曲
線下の面積）であらわして評価した。本発明によ
る経皮吸収促進剤を添加した製剤のAUC3 p値は、
比較例１で得られた経皮吸収促進剤を含まない製
剤（コントロール）のAUC3 p値に対して何倍であ
るかをあらわした。ラツト５例の実験結果の平均
値から算出した吸収促進剤入り製剤のTRH酒石
酸塩のAUC6 p値は、1.3μｇ．eq.hr／mlであつた。
この値は比較例１に示したAUC6 p値（0.16μｇ．
eq.hr／ml）の約８倍で、本発明によるオレイン
酸の添加によりTRH酒石酸塩の経皮吸収は著し
く促進された。
比較例 １
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射活
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
199.2mgに加えて溶解し、これを塗布試料とした。
ラツトを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評
価は実施例１と同様の方法によつた。本製剤の
AUC6 p値は0.16μｇ．eq／mlと非常に低い値であ
り、薬理作用は全く期待できなかつた。
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
199.2mgに加えて溶解し、これを塗布試料とした。
ラツトを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評
価は実施例１と同様の方法によつた。本製剤の
AUC6 p値は0.16μｇ．eq／mlと非常に低い値であ
り、薬理作用は全く期待できなかつた。
比較例 ２
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射活
性100Ci／mmol）10μCiを吸収促進を期待して配
合したイソプロピルミリステート40mgとプロピレ
ングリコール159.2mgの混液に加えて溶解し、こ
れを塗布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実
験および経皮吸収性評価は、実施例１と同様の方
法によつた。本製剤のAUC6 p値は0.18μｇ．eq.／
mlと非常に低く比較例１に近い値で、イソプロピ
ルミリステートには吸収促進効果は認められなか
つた。イソプロピルパルミテートについても、イ
ソプロピルミリステートと全く同様の試験をおこ
なつが、吸収促進効果は全く認められなかつた。
性100Ci／mmol）10μCiを吸収促進を期待して配
合したイソプロピルミリステート40mgとプロピレ
ングリコール159.2mgの混液に加えて溶解し、こ
れを塗布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実
験および経皮吸収性評価は、実施例１と同様の方
法によつた。本製剤のAUC6 p値は0.18μｇ．eq.／
mlと非常に低く比較例１に近い値で、イソプロピ
ルミリステートには吸収促進効果は認められなか
つた。イソプロピルパルミテートについても、イ
ソプロピルミリステートと全く同様の試験をおこ
なつが、吸収促進効果は全く認められなかつた。
比較例 ３
降圧剤であるクロニジン３mgを本発明による経
皮吸収促進剤ラウリン酸20mgとプロピレングリコ
ール177mgの混液に加えて溶解し、これを塗布試
料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験法は、使
用動物に体重平均250ｇ、SD−JCL雄性ラツトを
使用し、ペントバルビタール麻酔下、腹部を電気
バリカンで除毛後、試料を腹部20cm2（５×４cm）
に塗布した。ラツトは５匹用いた。試料塗布後、
１時間、２時間、４時間、６時間毎にラツト尾静
脈から静脈血0.5mlを採血し、クロニジンの血中
濃度を以下の方法で測定した。
皮吸収促進剤ラウリン酸20mgとプロピレングリコ
ール177mgの混液に加えて溶解し、これを塗布試
料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験法は、使
用動物に体重平均250ｇ、SD−JCL雄性ラツトを
使用し、ペントバルビタール麻酔下、腹部を電気
バリカンで除毛後、試料を腹部20cm2（５×４cm）
に塗布した。ラツトは５匹用いた。試料塗布後、
１時間、２時間、４時間、６時間毎にラツト尾静
脈から静脈血0.5mlを採血し、クロニジンの血中
濃度を以下の方法で測定した。
採血した静脈血を遠心分離し、その血漿0.2ml
に0.01N NaOH1mlとクロロホルム５mlを加えて
抽出し、そのクロロホルム相の４mlをとりクロロ
ホルムを留去した。残渣に0.05M酢酸ナトリウ
ム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（容積
比70：30：0.2）混液0.2mlを加えて溶解し、この
溶解液50μを液体クロマトグラフイーに注入し
てクロニジン濃度を測定したた。カラムは
μBondapek C18を用いた。クロニジンの経皮吸
収性評価は、血中濃度と時間の関係をAUC6 p値
（６時間迄のクロニジンの血中濃度−時間曲線下
の面積）であらわして評価し、比較例１で得られ
たAUC6 p値に対して何倍であるかをあらわした。
に0.01N NaOH1mlとクロロホルム５mlを加えて
抽出し、そのクロロホルム相の４mlをとりクロロ
ホルムを留去した。残渣に0.05M酢酸ナトリウ
ム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（容積
比70：30：0.2）混液0.2mlを加えて溶解し、この
溶解液50μを液体クロマトグラフイーに注入し
てクロニジン濃度を測定したた。カラムは
μBondapek C18を用いた。クロニジンの経皮吸
収性評価は、血中濃度と時間の関係をAUC6 p値
（６時間迄のクロニジンの血中濃度−時間曲線下
の面積）であらわして評価し、比較例１で得られ
たAUC6 p値に対して何倍であるかをあらわした。
試験の結果、血中にクロニジンは認められず、
本発明で用いられる経皮吸収促進剤ラウリン酸は
クロニジンには無効であつた。さらに本発明に用
いられる経皮吸収促進剤オレイン酸、ラウリルア
ルコール、オレインアミド、ラウリルアミンにつ
いてもラウリン酸と同様の試験を実施したが、ク
ロニジンには無効であつた。
本発明で用いられる経皮吸収促進剤ラウリン酸は
クロニジンには無効であつた。さらに本発明に用
いられる経皮吸収促進剤オレイン酸、ラウリルア
ルコール、オレインアミド、ラウリルアミンにつ
いてもラウリン酸と同様の試験を実施したが、ク
ロニジンには無効であつた。
実施例 ２
DN−1417 0.8mgと14C標識DN−1417（比放射活
性：15.3mCi／mmol）を本発明に用いられる吸
収促進剤ラウリン酸30mgおよびプロピレングリコ
ール169.2mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験および
経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。吸収促進剤を含まないDN−1417のプロピレ
ングリコール組成製剤（コントロール）のAUC6 p
値が0.3μｇ．eq.hr／mlであつたのに対して本発
明のAUC6 p値は、2.6μｇ．eq.hr／mlでコントロー
ルの約8.5倍の吸収促進があつた。
性：15.3mCi／mmol）を本発明に用いられる吸
収促進剤ラウリン酸30mgおよびプロピレングリコ
ール169.2mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験および
経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。吸収促進剤を含まないDN−1417のプロピレ
ングリコール組成製剤（コントロール）のAUC6 p
値が0.3μｇ．eq.hr／mlであつたのに対して本発
明のAUC6 p値は、2.6μｇ．eq.hr／mlでコントロー
ルの約8.5倍の吸収促進があつた。
実施例 ３
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射活
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラ
ウリン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験法は、
実施例１の方法に従つたが、本実施例では、試料
を塗布する前に投与部位のラツトの腹部をエタノ
ールを含んだ脱脂綿で５回清拭したのち塗布し
た。経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によ
つた。
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラ
ウリン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験法は、
実施例１の方法に従つたが、本実施例では、試料
を塗布する前に投与部位のラツトの腹部をエタノ
ールを含んだ脱脂綿で５回清拭したのち塗布し
た。経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によ
つた。
本実施例の方法によれば、本製剤のTRH酒石
酸塩のAUC6 p値は2.22μｇ．eq.hr／mlであつた。
この値は比較例１に示したコントロールのAUC6 p
値の約14倍で、エタノール清拭によりTRH酒石
酸塩の経皮吸収は著しく促進された。
酸塩のAUC6 p値は2.22μｇ．eq.hr／mlであつた。
この値は比較例１に示したコントロールのAUC6 p
値の約14倍で、エタノール清拭によりTRH酒石
酸塩の経皮吸収は著しく促進された。
実施例 ４
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射活
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラ
ウリン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験は実施
例１の方法に従つたが、本実施例による試験で
は、試料を塗布する前に電気バリカンで除毛した
腹部（20cm2）の角質層をセロテープで３回ストリ
ツピリングした後、試料を塗布した。経皮吸収性
評価は実施例１と同様の方法によつた。
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラ
ウリン酸20mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験は実施
例１の方法に従つたが、本実施例による試験で
は、試料を塗布する前に電気バリカンで除毛した
腹部（20cm2）の角質層をセロテープで３回ストリ
ツピリングした後、試料を塗布した。経皮吸収性
評価は実施例１と同様の方法によつた。
本実施例の方法によれば本製剤のTRH酒石酸
塩のAUC6 p値は6.06μｇ．eq.hr／mlで比較例１に
示したコントロールのAUC6 p値の約38倍で著しく
経皮吸収促進された。
塩のAUC6 p値は6.06μｇ．eq.hr／mlで比較例１に
示したコントロールのAUC6 p値の約38倍で著しく
経皮吸収促進された。
実施例 ５
TRH0.5mgと3H標識のTRH（比放射活性
100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
169.5mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤オ
レイン酸30mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験および
経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。本発明のAUC6 p値は1.4μｇ．eq.hr／mlであつ
た。この値は比較例１に示したAUC6 p値（0.16μ
ｇ．eq.hr／ml）の約8.7倍で、本発明によるオレ
イン酸の添加によりTRHの経皮吸収は著しく促
進された。
100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
169.5mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤オ
レイン酸30mgの混液に加えて溶解し、これを塗布
試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験および
経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。本発明のAUC6 p値は1.4μｇ．eq.hr／mlであつ
た。この値は比較例１に示したAUC6 p値（0.16μ
ｇ．eq.hr／ml）の約8.7倍で、本発明によるオレ
イン酸の添加によりTRHの経皮吸収は著しく促
進された。
実施例 ６
TAP−144 150μｇをプロピレングリコール180
mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラウリン
酸20mgの混液に加え、これを塗布試料とした。ラ
ツトを用いる経皮吸収実験法および経皮吸収性評
価は実施例１の方法に準じた。ただし、TAP−
144の定量はラジオイムノアツセイ法によつた。
本発明のAUC6 p値は6.20.nｇ．hr／mlで、別途求
めた吸収促進剤が配合されない製剤（コントロー
ル）のAUC6 p値（0.50nｇ．hr／ml）の約12倍を
示し、本発明によるラウリン酸の添加により
TAP−144の経皮吸収は著しく促進された。
mgおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラウリン
酸20mgの混液に加え、これを塗布試料とした。ラ
ツトを用いる経皮吸収実験法および経皮吸収性評
価は実施例１の方法に準じた。ただし、TAP−
144の定量はラジオイムノアツセイ法によつた。
本発明のAUC6 p値は6.20.nｇ．hr／mlで、別途求
めた吸収促進剤が配合されない製剤（コントロー
ル）のAUC6 p値（0.50nｇ．hr／ml）の約12倍を
示し、本発明によるラウリン酸の添加により
TAP−144の経皮吸収は著しく促進された。
比較例 ４
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射活
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgとプロピオン酸20mgの混液に溶解し、こ
れを塗布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実
験および経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法
によつた。本製剤のAUC6 p値は0.18μｇ．eq／ml
と非常に低く薬理作用が全く期待できない量の吸
収であつた。
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgとプロピオン酸20mgの混液に溶解し、こ
れを塗布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実
験および経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法
によつた。本製剤のAUC6 p値は0.18μｇ．eq／ml
と非常に低く薬理作用が全く期待できない量の吸
収であつた。
比較例 ５
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射活
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgと吸収促進を期待したヘントリアコンタ
ン酸（炭素数31）20mgの混液に溶解し、これを塗
布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験およ
び経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。本製剤のAUC6 p値は0.17μｇ．eq／mlと非常
に低く薬理作用が全く期待できない量の吸収であ
つた。
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgと吸収促進を期待したヘントリアコンタ
ン酸（炭素数31）20mgの混液に溶解し、これを塗
布試料とした。ラツトを用いる経皮吸収実験およ
び経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によつ
た。本製剤のAUC6 p値は0.17μｇ．eq／mlと非常
に低く薬理作用が全く期待できない量の吸収であ
つた。
比較例 ６
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射活
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgカプリリルアルコール（炭素数８）20mg
の混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラツト
を用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評価は実
施例１と同様の方法によつた。本製剤のAUC6 p値
は0.19μｇ．eq／mlと非常に低く薬理作用が全く
期待できない量の吸収であつた。
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgカプリリルアルコール（炭素数８）20mg
の混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラツト
を用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評価は実
施例１と同様の方法によつた。本製剤のAUC6 p値
は0.19μｇ．eq／mlと非常に低く薬理作用が全く
期待できない量の吸収であつた。
比較例 ７
TRH酒石酸塩0.8mgと3H標識のTRH（比放射活
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgとカルナビルアルコール（炭素数24）20
mgの混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラツ
トを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評価は
実施例１と同様の方法によつた。本製剤のAUC6 p
値は0.15μｇ．eq／mlと非常に低く薬理作用が全
く期待できない量の吸収であつた。
性100Ci／mmol）10μCiをプロピレングリコール
179.2mgとカルナビルアルコール（炭素数24）20
mgの混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラツ
トを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評価は
実施例１と同様の方法によつた。本製剤のAUC6 p
値は0.15μｇ．eq／mlと非常に低く薬理作用が全
く期待できない量の吸収であつた。
Claims (1)
- １ 炭素数８〜20の脂肪族モノカルボン酸とＬ−
ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミドまたはその有機酸塩；γ−ブチロラクトン
−γ−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミドまたはその有機酸塩、または式（Pyro）
Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Leu−Leu−
Arg−Pro−NH CH2−CH3で表わされる黄体形
成ホルモン放出ホルモン誘導体またはその塩とを
含有してなる経皮吸収外用製剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58091239A JPS59216825A (ja) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | 経皮吸収外用製剤 |
| EP84303461A EP0127426A1 (en) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | Percutaneous pharmaceutical compositions for external use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58091239A JPS59216825A (ja) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | 経皮吸収外用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59216825A JPS59216825A (ja) | 1984-12-06 |
| JPH0476974B2 true JPH0476974B2 (ja) | 1992-12-07 |
Family
ID=14020866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58091239A Granted JPS59216825A (ja) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | 経皮吸収外用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59216825A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL72684A (en) * | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
| JPS61280426A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-11 | Ikeda Mohandou:Kk | 消炎鎮痛用貼付剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2528516A1 (de) * | 1974-07-05 | 1976-01-22 | Sandoz Ag | Neue galenische zubereitung |
| JPS54160713A (en) * | 1978-06-05 | 1979-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Medical preparation with improved absorbability and production |
| CA1165240A (en) * | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-05-23 JP JP58091239A patent/JPS59216825A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59216825A (ja) | 1984-12-06 |
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