JPH0459008B2 - - Google Patents
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- JPH0459008B2 JPH0459008B2 JP63277415A JP27741588A JPH0459008B2 JP H0459008 B2 JPH0459008 B2 JP H0459008B2 JP 63277415 A JP63277415 A JP 63277415A JP 27741588 A JP27741588 A JP 27741588A JP H0459008 B2 JPH0459008 B2 JP H0459008B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- membrane
- regenerated cellulose
- acid
- polyethylene glycol
- monocarboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- External Artificial Organs (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、人工臓器等に用いられる改良された
再生セルロース膜及びその製造法に関する。更に
詳しくは、血液に対する適合性が改良された再生
セルロース膜及びその製造法に関する。
再生セルロース膜及びその製造法に関する。更に
詳しくは、血液に対する適合性が改良された再生
セルロース膜及びその製造法に関する。
近年、人工腎臓、人工肺、血漿分離装置等の膜
を用いた人工臓器が、長歩の発展を遂げてきてい
る。周知のように、特に人工透析療法に於いて、
再生セルロース膜、とりわけ銅アンモニウム法再
生セルロース膜は広く用いられ、透析装置や透析
技術の進歩と共に、腎不全患者の延命、社会復帰
に大きな役割を果たしている。これは、再生セル
ロース膜が優れた透析性能や機械的強度を有する
とともに、長年の実績に裏付られた高い安全性を
有しているからに他ならない。
を用いた人工臓器が、長歩の発展を遂げてきてい
る。周知のように、特に人工透析療法に於いて、
再生セルロース膜、とりわけ銅アンモニウム法再
生セルロース膜は広く用いられ、透析装置や透析
技術の進歩と共に、腎不全患者の延命、社会復帰
に大きな役割を果たしている。これは、再生セル
ロース膜が優れた透析性能や機械的強度を有する
とともに、長年の実績に裏付られた高い安全性を
有しているからに他ならない。
しかしながら、透析療法の進歩にもかかわら
ず、透析に伴う種々の問題がまだ未解決で残され
ている。例えば、抗凝固剤が長期大量投与され、
そのために生じると考えられる種々の副作用の問
題、また、再生セルロース膜やその他一部の膜で
血液透析を行つた場合の一過性の白血球減少や補
体成分の活性化の問題等が指摘されている。後者
の現象については、臨床症状との関連、或いは臨
床適意義は明らかではないが、再生セルロース膜
の他の優れた性能を損なわず、これらの現象を軽
減することが望まれている。
ず、透析に伴う種々の問題がまだ未解決で残され
ている。例えば、抗凝固剤が長期大量投与され、
そのために生じると考えられる種々の副作用の問
題、また、再生セルロース膜やその他一部の膜で
血液透析を行つた場合の一過性の白血球減少や補
体成分の活性化の問題等が指摘されている。後者
の現象については、臨床症状との関連、或いは臨
床適意義は明らかではないが、再生セルロース膜
の他の優れた性能を損なわず、これらの現象を軽
減することが望まれている。
かかる問題や現象に対して、合成高分子からな
る膜が、比較的軽微な面があると提案されている
が、これらの膜では機械的強度が弱くピンホール
が発生し易いこと、耐熱性が十分でないため滅菌
法が限定されること、及び性能のバランス、即ち
透水量と物質透過量のバランスが悪くその使用方
法が特定されるといつた欠点がある。
る膜が、比較的軽微な面があると提案されている
が、これらの膜では機械的強度が弱くピンホール
が発生し易いこと、耐熱性が十分でないため滅菌
法が限定されること、及び性能のバランス、即ち
透水量と物質透過量のバランスが悪くその使用方
法が特定されるといつた欠点がある。
一方、再生セルロース膜の血液親和性を改良す
る方法が種々提案されている。例えば、膜表面を
ヘパリン化することにより抗血栓性を付与する方
法が特開昭51−194で提案されているが、充分な
効果が得られず、またコストも割高になるため実
用化されていない。また、各種ポリマーやビタミ
ンを再生セルロース膜の表面にコーテイングする
方法も提案されているが、被膜の安定性や滅菌の
方法が限定されるなどの問題点がある。また、特
開昭61−8105には再生セルロース膜にイソシアネ
ートプレポリマーを反応させる方法が、特開昭60
−118203にはブリツジ剤を介してポリマー酸を化
学的に結合させる方法がそれぞれ提案されている
が、反応物質安定性及び反応工程の複雑さなどの
問題がある。さらに、特開昭61−113459にはジエ
チルアミノエチルセルロース等の改変セルロース
を用いて製膜した透析膜が提案されているが、血
液凝固を軽減する面での改良は十分とは言えな
い。
る方法が種々提案されている。例えば、膜表面を
ヘパリン化することにより抗血栓性を付与する方
法が特開昭51−194で提案されているが、充分な
効果が得られず、またコストも割高になるため実
用化されていない。また、各種ポリマーやビタミ
ンを再生セルロース膜の表面にコーテイングする
方法も提案されているが、被膜の安定性や滅菌の
方法が限定されるなどの問題点がある。また、特
開昭61−8105には再生セルロース膜にイソシアネ
ートプレポリマーを反応させる方法が、特開昭60
−118203にはブリツジ剤を介してポリマー酸を化
学的に結合させる方法がそれぞれ提案されている
が、反応物質安定性及び反応工程の複雑さなどの
問題がある。さらに、特開昭61−113459にはジエ
チルアミノエチルセルロース等の改変セルロース
を用いて製膜した透析膜が提案されているが、血
液凝固を軽減する面での改良は十分とは言えな
い。
上記のように、再生セルロース膜の血液親和性
を向上させる試みには、一長一短がある。そこ
で、本発明の目的は、再生セルロースからなる高
分子膜の優れた透析性能を損なうことなく、血液
親和性を向上させた、改良された再生セルロース
膜及びその製造法を提供することにある。
を向上させる試みには、一長一短がある。そこ
で、本発明の目的は、再生セルロースからなる高
分子膜の優れた透析性能を損なうことなく、血液
親和性を向上させた、改良された再生セルロース
膜及びその製造法を提供することにある。
再生セルロース膜を用いた場合生じる補体成分
の活性化や白血球の一過性減少には、膜表面の水
酸基が関与していると考えられている。一方、こ
の膜表面の水酸基は種々の官能基と反応し分子鎖
を結合することができる。結合した分子鎖は、膜
上の水酸基をマスキングし、補体蛋白や血球と水
酸基の直接の接触を妨げる。これにより、補体成
分の活性化を抑制できるだけでなく、膜表面の物
理科学的性質に影響を与え、他の血液親和性をも
改善できる。分子鎖の構造及び官能基には多くの
組合せが可能であるが、生体安全性、生体親和
性、経済性、化学反応性などを考慮し、種々研究
を重ねた結果、本発明の完成に到つた。
の活性化や白血球の一過性減少には、膜表面の水
酸基が関与していると考えられている。一方、こ
の膜表面の水酸基は種々の官能基と反応し分子鎖
を結合することができる。結合した分子鎖は、膜
上の水酸基をマスキングし、補体蛋白や血球と水
酸基の直接の接触を妨げる。これにより、補体成
分の活性化を抑制できるだけでなく、膜表面の物
理科学的性質に影響を与え、他の血液親和性をも
改善できる。分子鎖の構造及び官能基には多くの
組合せが可能であるが、生体安全性、生体親和
性、経済性、化学反応性などを考慮し、種々研究
を重ねた結果、本発明の完成に到つた。
すなわち、本発明によれば、再生セルロース膜
の少なくとも血液と接触する膜面にポリエチレン
グライコールモノカルボン酸またはその酸の官能
性誘導体をエステル結合させたことを特徴とする
改良された再生セルロース膜が提供される。
の少なくとも血液と接触する膜面にポリエチレン
グライコールモノカルボン酸またはその酸の官能
性誘導体をエステル結合させたことを特徴とする
改良された再生セルロース膜が提供される。
本発明によれば、さらにポリエチレングライコ
ールモノカルボン酸またはその酸の官能性誘導体
及びエステル化触媒を反応媒体に溶解または分散
させた溶液で再生セルロース膜を処理することに
より、ポリエチレングライコールモノカルボン酸
またはその酸の官能性誘導体と膜表面の水酸基と
のエステル化反応を行うことを特徴とする改良さ
れた再生セルロース膜の製造法が提供される。
ールモノカルボン酸またはその酸の官能性誘導体
及びエステル化触媒を反応媒体に溶解または分散
させた溶液で再生セルロース膜を処理することに
より、ポリエチレングライコールモノカルボン酸
またはその酸の官能性誘導体と膜表面の水酸基と
のエステル化反応を行うことを特徴とする改良さ
れた再生セルロース膜の製造法が提供される。
本発明で使用する「再生セルロース」とは、天
然セルロースを一旦化学的に或いは物理的に変化
させた後再生したものであつて、例えば、銅アン
モニウム法再生セルロース、ビスコースレーヨ
ン、セルロースエステルを鹸化したものが含まれ
るが、透析性能及び長年の実績により裏付けられ
た高い安全性等から銅アンモニウム法再生セルロ
ースが好んで用いられる。
然セルロースを一旦化学的に或いは物理的に変化
させた後再生したものであつて、例えば、銅アン
モニウム法再生セルロース、ビスコースレーヨ
ン、セルロースエステルを鹸化したものが含まれ
るが、透析性能及び長年の実績により裏付けられ
た高い安全性等から銅アンモニウム法再生セルロ
ースが好んで用いられる。
再生セルロースの形状は、平膜または中空糸膜
等何れの形状に成型されたものも用いることがで
きるが、中空糸膜が好ましい。例えば、特公昭50
−40168及び特開昭59−204912に開示されている
ような、膜厚が数μm〜60μmであり、外径が
10μm〜数百μmの真円形の横断面を有する中空糸
膜等が用いられる。
等何れの形状に成型されたものも用いることがで
きるが、中空糸膜が好ましい。例えば、特公昭50
−40168及び特開昭59−204912に開示されている
ような、膜厚が数μm〜60μmであり、外径が
10μm〜数百μmの真円形の横断面を有する中空糸
膜等が用いられる。
本発明で用いられるポリエチレングライコール
モノカルボン酸は、一般式が、 HO2CCH2−（OCH2CH2）o−OR （ｎ＝１〜150； Ｒ＝炭素数が３〜20の飽和または不飽和炭
化水素） で示される。従つて、本発明では、エステル結合
したポリエチレングライコールモノカルボン酸残
基が分子鎖に相当する。
モノカルボン酸は、一般式が、 HO2CCH2−（OCH2CH2）o−OR （ｎ＝１〜150； Ｒ＝炭素数が３〜20の飽和または不飽和炭
化水素） で示される。従つて、本発明では、エステル結合
したポリエチレングライコールモノカルボン酸残
基が分子鎖に相当する。
本発明では、上記ポリエチレングライコールモ
ノカルボン酸のハロゲン化物、酸無水物等の官能
性誘導体も使用できる。ポリエチレングライコー
ルモノカルボン酸ハロゲン化物としては、取り扱
い性及び残留時の安全性の面からポリエチレング
ライコールモノカルボン酸クロライドが好まし
い。また、ポリエチレングライコールモノカルボ
ン酸無水物としては、上記ポリエチレングライコ
ールモノカルボン酸を２分子脱水縮合させた単独
の酸無水物、または上記ポリエチレングライコー
ルモノカルボン酸とその他のカルボン酸との混成
酸無水物を用いることができる。後者の場合、目
的とするポリエチレングライコールモノカルボン
酸を優先的にエステル結合させるために、その他
のカルボン酸として、立体障害の大きいカルボン
酸、例えばイソ酪酸、イソ吉草酸を用いた混成酸
無水物や、炭酸水素アルキル（HOCO2Ｒ；Ｒ＝
アルキル基）を用いた混成酸無水物が好ましい。
ノカルボン酸のハロゲン化物、酸無水物等の官能
性誘導体も使用できる。ポリエチレングライコー
ルモノカルボン酸ハロゲン化物としては、取り扱
い性及び残留時の安全性の面からポリエチレング
ライコールモノカルボン酸クロライドが好まし
い。また、ポリエチレングライコールモノカルボ
ン酸無水物としては、上記ポリエチレングライコ
ールモノカルボン酸を２分子脱水縮合させた単独
の酸無水物、または上記ポリエチレングライコー
ルモノカルボン酸とその他のカルボン酸との混成
酸無水物を用いることができる。後者の場合、目
的とするポリエチレングライコールモノカルボン
酸を優先的にエステル結合させるために、その他
のカルボン酸として、立体障害の大きいカルボン
酸、例えばイソ酪酸、イソ吉草酸を用いた混成酸
無水物や、炭酸水素アルキル（HOCO2Ｒ；Ｒ＝
アルキル基）を用いた混成酸無水物が好ましい。
これらのポリエチレングライコールモノカルボ
ン酸またはその官能性誘導体は、0.5〜50mmol／
Ｌの低濃度で用いられ、膜への付着残留や経済性
の点から１〜10mmol／Ｌの濃度で有利に使用さ
れる。
ン酸またはその官能性誘導体は、0.5〜50mmol／
Ｌの低濃度で用いられ、膜への付着残留や経済性
の点から１〜10mmol／Ｌの濃度で有利に使用さ
れる。
再生セルロース膜の表面へのエステル結合は、
膜表面に存在する水酸基とのエステル化反応によ
つて行われ、公知の低分子のアルコールと低分子
のカルボン酸またはその酸の官能性誘導体との反
応が適用できる。処理条件として、再生セルロー
ス膜の物性に影響を与えないように、処理温度を
低く抑え、処理時間をできるだけ短くすることが
好ましい。すなわち、５℃以上かつ120℃または
用いる反応媒体の沸点のいずれか低い方の温度以
下で、１分〜24時間の処理時間の条件が用いら
れ、好ましくは15℃以上かつ90℃または用いる反
応媒体の沸点のいずれか低い方の温度以下の処理
温度、３〜180分の処理時間が用いられる。これ
らの条件は経済性の面からも有利である。
膜表面に存在する水酸基とのエステル化反応によ
つて行われ、公知の低分子のアルコールと低分子
のカルボン酸またはその酸の官能性誘導体との反
応が適用できる。処理条件として、再生セルロー
ス膜の物性に影響を与えないように、処理温度を
低く抑え、処理時間をできるだけ短くすることが
好ましい。すなわち、５℃以上かつ120℃または
用いる反応媒体の沸点のいずれか低い方の温度以
下で、１分〜24時間の処理時間の条件が用いら
れ、好ましくは15℃以上かつ90℃または用いる反
応媒体の沸点のいずれか低い方の温度以下の処理
温度、３〜180分の処理時間が用いられる。これ
らの条件は経済性の面からも有利である。
反応を促進させるために、エステル化触媒を使
用することが好ましい。エステル化触媒として、
カルボン酸の場合、硫酸、塩酸などの鉱酸、芳香
酸スルホン酸などの有機酸、三フツ化ホウ素エー
テラートなどのルイス酸、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどのカルボジイミド誘導体、及びカ
ルボジイミド誘導体と４−ジメチルアミノピリジ
ン及び／または４−ピロリジノピリジンとの混合
触媒等が用いられ、酸ハロゲン化物の場合、副生
するハロゲン化物を除去するため、ピリジン、ジ
メチルアニリン、トリエチルアミン、テトラメチ
ル尿素、或いは金属マグネシウム等、及びこれら
の除去剤と４−ジメチルアミノピリジン及び／ま
たは４−ピロリジノピリジンとの混合触媒等が用
いられ、また、酸無水物の場合、硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロ
リジノピリジン等が用いられる。
用することが好ましい。エステル化触媒として、
カルボン酸の場合、硫酸、塩酸などの鉱酸、芳香
酸スルホン酸などの有機酸、三フツ化ホウ素エー
テラートなどのルイス酸、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどのカルボジイミド誘導体、及びカ
ルボジイミド誘導体と４−ジメチルアミノピリジ
ン及び／または４−ピロリジノピリジンとの混合
触媒等が用いられ、酸ハロゲン化物の場合、副生
するハロゲン化物を除去するため、ピリジン、ジ
メチルアニリン、トリエチルアミン、テトラメチ
ル尿素、或いは金属マグネシウム等、及びこれら
の除去剤と４−ジメチルアミノピリジン及び／ま
たは４−ピロリジノピリジンとの混合触媒等が用
いられ、また、酸無水物の場合、硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロ
リジノピリジン等が用いられる。
本発明では、これらの触媒を単独または適宜組
合せて用いることができるが、反応を円滑に進め
る点や反応後の除去の点から、反応媒体に可溶の
ものをできるだけ少量使用することが好ましい。
このような観点から、ポリエチレングライコール
モノカルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどのカルボジイミド誘導体と４−ジメチルア
ミノピリジン及び／または４−ピロリジノピリジ
ンとの混合触媒でエステル化反応をさせる方法、
及びポリエチレングライコールモノカルボン酸無
水物を４−ジメチルアミノピリジン及び／または
４−ピロリジノピリジンでエステル化反応をさせ
る方法が好んで用いられる。
合せて用いることができるが、反応を円滑に進め
る点や反応後の除去の点から、反応媒体に可溶の
ものをできるだけ少量使用することが好ましい。
このような観点から、ポリエチレングライコール
モノカルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどのカルボジイミド誘導体と４−ジメチルア
ミノピリジン及び／または４−ピロリジノピリジ
ンとの混合触媒でエステル化反応をさせる方法、
及びポリエチレングライコールモノカルボン酸無
水物を４−ジメチルアミノピリジン及び／または
４−ピロリジノピリジンでエステル化反応をさせ
る方法が好んで用いられる。
反応媒体としては、ポリエチレングライコール
モノカルボン酸またはその酸の官能性誘導体と反
応しないこと、エステル化触媒を失活させないこ
と、再生セルロース膜からなる高分子膜におおき
な形態変化を生じせしめないことが必要である。
従つて、反応媒体として、上記の用件を満たし、
ポリエチレングライコールモノカルボン酸または
その酸の官能性誘導体及びエステル化触媒を分散
または溶解させる溶剤は、全て用いられる。反応
の均一性、円滑性及び反応後の除去から、ポリエ
チレングライコールモノカルボン酸またはその酸
の官能性誘導体及びエステル化触媒を溶解させる
溶剤が好ましい。このような反応媒体として、例
えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキ
サン、石油エーテル、石油ベンジン、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル等のエステル類、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエー
テル類、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−
トリフルオロエタン、トリクロロフルオロメタ
ン、１，１，２，２−テトラクロロ−１，２−ジ
フルオロエタン等の塩化弗化炭化水素等が挙げら
れる。これらの反応媒体は、単独または混合して
使用できる。生体への安全性や反応後の除去の観
点から、塩化弗化炭化水素、特に１，１，２−ト
リクロロ−１，２，２−トリフルオロエタンを含
む反応媒体が好ましく、１，１，２−トリクロロ
−１，２，２，トテフルオロエタンとアセトンの
混合溶媒が好んで用いられる。
モノカルボン酸またはその酸の官能性誘導体と反
応しないこと、エステル化触媒を失活させないこ
と、再生セルロース膜からなる高分子膜におおき
な形態変化を生じせしめないことが必要である。
従つて、反応媒体として、上記の用件を満たし、
ポリエチレングライコールモノカルボン酸または
その酸の官能性誘導体及びエステル化触媒を分散
または溶解させる溶剤は、全て用いられる。反応
の均一性、円滑性及び反応後の除去から、ポリエ
チレングライコールモノカルボン酸またはその酸
の官能性誘導体及びエステル化触媒を溶解させる
溶剤が好ましい。このような反応媒体として、例
えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキ
サン、石油エーテル、石油ベンジン、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル等のエステル類、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエー
テル類、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−
トリフルオロエタン、トリクロロフルオロメタ
ン、１，１，２，２−テトラクロロ−１，２−ジ
フルオロエタン等の塩化弗化炭化水素等が挙げら
れる。これらの反応媒体は、単独または混合して
使用できる。生体への安全性や反応後の除去の観
点から、塩化弗化炭化水素、特に１，１，２−ト
リクロロ−１，２，２−トリフルオロエタンを含
む反応媒体が好ましく、１，１，２−トリクロロ
−１，２，２，トテフルオロエタンとアセトンの
混合溶媒が好んで用いられる。
再生セルロース膜を処理する方法としては種々
の方法がある。即ち、ポリエチレングライコール
モノカルボン酸または酸の官能性誘導体及びエス
テル化触媒を反応媒体に分散または溶解させた処
理液に、再生セルロース膜を投入し撹拌する方
法、処理液を充填した浸漬槽内に高分子膜を浸漬
させる方法、高分子膜を充填した処理槽に処理液
を循環する方法が採用できる。さらに、再生セル
ロースからなる高分子膜を透析器等に組み立てた
後、少なくとも血液を流通させる側に、処理液を
循環させるまたは充填して放置させる方法も当然
採用できる。
の方法がある。即ち、ポリエチレングライコール
モノカルボン酸または酸の官能性誘導体及びエス
テル化触媒を反応媒体に分散または溶解させた処
理液に、再生セルロース膜を投入し撹拌する方
法、処理液を充填した浸漬槽内に高分子膜を浸漬
させる方法、高分子膜を充填した処理槽に処理液
を循環する方法が採用できる。さらに、再生セル
ロースからなる高分子膜を透析器等に組み立てた
後、少なくとも血液を流通させる側に、処理液を
循環させるまたは充填して放置させる方法も当然
採用できる。
エステル化反応終了後、再生セルロース膜は処
理液と分離させ、反応試薬、エステル化触媒また
は副反応生成物等が膜に残留しない場合には省略
されるが、通常これらを除去するため洗浄が行わ
れる。この洗浄操作には、反応に使用した溶媒、
またはメチルアルコール、エチルアルコールなど
再生セルロース膜に大きな形態変化を起こさない
溶媒を用い、浸漬抽出、またはソツクスレー抽出
が行われる。最後に、減圧乾燥、送風乾燥等によ
り残留溶媒の除去が行われる。
理液と分離させ、反応試薬、エステル化触媒また
は副反応生成物等が膜に残留しない場合には省略
されるが、通常これらを除去するため洗浄が行わ
れる。この洗浄操作には、反応に使用した溶媒、
またはメチルアルコール、エチルアルコールなど
再生セルロース膜に大きな形態変化を起こさない
溶媒を用い、浸漬抽出、またはソツクスレー抽出
が行われる。最後に、減圧乾燥、送風乾燥等によ
り残留溶媒の除去が行われる。
このようにして膜表面の水酸基がエステル化さ
れた再生セルロースからなる高分子膜では、実施
例に示されるように用いる高分子膜の優れた透析
性能が損なわれることなく、補体成分の活性化作
用が抑制され、白血球一過性減少が軽微になる。
このような効果は、本発明に於いてエステル化反
応が高分子膜表面でのみ起こり、膜内部の化学的
及び物理的構造が維持されているためと考えられ
る。また、表面にエステル化される量が、表面の
物理化学的及び生物化学的性質を改良するに十分
な量であるが、水や物質の透過に悪影響を与えな
い程度の極微量であるためと考えられる。
れた再生セルロースからなる高分子膜では、実施
例に示されるように用いる高分子膜の優れた透析
性能が損なわれることなく、補体成分の活性化作
用が抑制され、白血球一過性減少が軽微になる。
このような効果は、本発明に於いてエステル化反
応が高分子膜表面でのみ起こり、膜内部の化学的
及び物理的構造が維持されているためと考えられ
る。また、表面にエステル化される量が、表面の
物理化学的及び生物化学的性質を改良するに十分
な量であるが、水や物質の透過に悪影響を与えな
い程度の極微量であるためと考えられる。
このため、本発明では、上述のようにエステル
結合されるポリエチレングライコールモノカルボ
ン酸またはその酸の官能性誘導体は、低濃度で使
用されているにもかかわらず、再生セルロースを
十分に改良する。このことは、これまで予想だに
できなかつたことである。即ち、イソシアナート
を反応させているEP−155534で開示されている
実施例では、反応物質の濃度が１〜15容量％とか
なりの高濃度であるが、本発明では、僅か数百
ppmの低濃度でも十分に効果を発揮している。低
濃度の場合、コスト面で有利になるとともに、膜
への反応物質の付着残留も少なく、反応後の膜の
洗浄操作も容易であり、使用時の安全性の面でも
有利であると言える。
結合されるポリエチレングライコールモノカルボ
ン酸またはその酸の官能性誘導体は、低濃度で使
用されているにもかかわらず、再生セルロースを
十分に改良する。このことは、これまで予想だに
できなかつたことである。即ち、イソシアナート
を反応させているEP−155534で開示されている
実施例では、反応物質の濃度が１〜15容量％とか
なりの高濃度であるが、本発明では、僅か数百
ppmの低濃度でも十分に効果を発揮している。低
濃度の場合、コスト面で有利になるとともに、膜
への反応物質の付着残留も少なく、反応後の膜の
洗浄操作も容易であり、使用時の安全性の面でも
有利であると言える。
治療に使用する前に滅菌操作が必要であるが、
本発明の再生セルロース膜は、各種の滅菌法を利
用することができる。即ち、組み込んだ透析器
を、そのまま乾燥状態で滅菌する。エチレンオキ
サイドガス滅菌、高圧蒸気滅菌、及びガンマー線
滅菌等が利用でき、または組み込んだ透析器に水
または生理食塩水などを充填した後滅菌する、高
圧蒸気滅菌、またはガンマー線滅菌などが利用で
きる。このような滅菌操作によつて、改良された
血液親和性が変化することはない。
本発明の再生セルロース膜は、各種の滅菌法を利
用することができる。即ち、組み込んだ透析器
を、そのまま乾燥状態で滅菌する。エチレンオキ
サイドガス滅菌、高圧蒸気滅菌、及びガンマー線
滅菌等が利用でき、または組み込んだ透析器に水
または生理食塩水などを充填した後滅菌する、高
圧蒸気滅菌、またはガンマー線滅菌などが利用で
きる。このような滅菌操作によつて、改良された
血液親和性が変化することはない。
次に、実施例により本発明の内容をさらに詳細
に述べる。
に述べる。
なお以下の実施例中に記載されている測定項目
は、各々次の方法で測定したものである。
は、各々次の方法で測定したものである。
(1) 透水量
100本の中空繊維の束の両端を接着剤で固定し
たモジユールを作り、中空部に水を満たした後、
片端を閉じ、開口部より200mmHgの圧力をかけ
ながら水を入れ、単位時間当たりの透水量を測定
する。中空繊維の膜面積は、内径及びモジユール
の有効長を測って計算により求める。
たモジユールを作り、中空部に水を満たした後、
片端を閉じ、開口部より200mmHgの圧力をかけ
ながら水を入れ、単位時間当たりの透水量を測定
する。中空繊維の膜面積は、内径及びモジユール
の有効長を測って計算により求める。
(2) クリアランス
(1)と同様のモジユールを作り、水の代わりに
1000ppmの尿素水溶液、または100ppmのビタミ
ンＢ−12（VB12）水溶液を用いて、(1)と同様の方
法で透析液中の濃度を、吸光度から求めて、次式
よりクリアランスを計算する。
1000ppmの尿素水溶液、または100ppmのビタミ
ンＢ−12（VB12）水溶液を用いて、(1)と同様の方
法で透析液中の濃度を、吸光度から求めて、次式
よりクリアランスを計算する。
クリアランス＝（透析液中の濃度）×
（１分間当たりの透析液量）／（透析前の濃度） (3) 補体消費率 試料が中空繊維の場合は、２mm長に細断し、ま
たフイルムの場合は2.5×2.5mm2の細片とし、ポリ
エチレン管に入れ、これにGVバツフアーで４倍
に稀釈したモルモツト補体（コーデイス・ラボ）
200plを加え、37℃で１時間撹拌しながらインキ
ユベートした。補体価はマイヤー変法（エム・エ
ム・マイヤー（M.M.Mayer）：イムノケミスト
リー（Immunochemisrtry）第２版、第133頁、
シー・シー・トーマス（C.C.Thomas）出版者、
1961年、参照）によつて求めた。即ち補体の50％
溶血価（CH50値）を求め、コントロールに対す
る補体消費率（％CH50）を算出した。
（１分間当たりの透析液量）／（透析前の濃度） (3) 補体消費率 試料が中空繊維の場合は、２mm長に細断し、ま
たフイルムの場合は2.5×2.5mm2の細片とし、ポリ
エチレン管に入れ、これにGVバツフアーで４倍
に稀釈したモルモツト補体（コーデイス・ラボ）
200plを加え、37℃で１時間撹拌しながらインキ
ユベートした。補体価はマイヤー変法（エム・エ
ム・マイヤー（M.M.Mayer）：イムノケミスト
リー（Immunochemisrtry）第２版、第133頁、
シー・シー・トーマス（C.C.Thomas）出版者、
1961年、参照）によつて求めた。即ち補体の50％
溶血価（CH50値）を求め、コントロールに対す
る補体消費率（％CH50）を算出した。
実施例 １
１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフ
ルオロエタン−アセトン混合溶媒（アセトン
12.5wt％）250mlに、アルコキシポリエチレング
ライコールモノカルボン酸（C13H27−（OCH2
CH2）7−OCH2CO2Ｈ）0.25g、４−ジメチルアミ
ノピリジン0.01g、及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.09gを加え、処理液を調合した。この
処理液に再生セルロース中空糸膜（内径200μm、
膜厚13μm、長さ約20cm）を約600本を垂直に２時
間時々上下に動かしながら浸漬した。処理した中
空糸膜をメタノール中に一昼夜浸漬した後室温で
減圧乾燥し、エステル化された再生セルロース中
空糸膜を得た。補体消費率を測定すると、11％で
あつた。
ルオロエタン−アセトン混合溶媒（アセトン
12.5wt％）250mlに、アルコキシポリエチレング
ライコールモノカルボン酸（C13H27−（OCH2
CH2）7−OCH2CO2Ｈ）0.25g、４−ジメチルアミ
ノピリジン0.01g、及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.09gを加え、処理液を調合した。この
処理液に再生セルロース中空糸膜（内径200μm、
膜厚13μm、長さ約20cm）を約600本を垂直に２時
間時々上下に動かしながら浸漬した。処理した中
空糸膜をメタノール中に一昼夜浸漬した後室温で
減圧乾燥し、エステル化された再生セルロース中
空糸膜を得た。補体消費率を測定すると、11％で
あつた。
実施例 ２
１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフ
ルオロエタン−アセトン混合溶媒（アセトン
12.5wt％）250ml、アルコキシポリエチレングラ
イコールモノカルボン酸（C13H27−（OCH2CH2）
7−OCH2CO2Ｈ）0.25g、及びジシクロヘキシル
カルボジイミド0.09gを使用した以外実施例１と
同様にして、エステル化された中空糸膜を得た。
補体消費率を測定すると、13％であつた。
ルオロエタン−アセトン混合溶媒（アセトン
12.5wt％）250ml、アルコキシポリエチレングラ
イコールモノカルボン酸（C13H27−（OCH2CH2）
7−OCH2CO2Ｈ）0.25g、及びジシクロヘキシル
カルボジイミド0.09gを使用した以外実施例１と
同様にして、エステル化された中空糸膜を得た。
補体消費率を測定すると、13％であつた。
実施例 ３
アルコキシポリエチレングライコールモノカル
ボン酸（C13H27−（OCH2CH2）7−OCH2CO2Ｈ）
0.64g、４−ジメチルアミノピリジン0.02g、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.26g及び１，１，
２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタ
ン−アセトン混合溶媒（アセトン12.5wt％）700
mlを加え、処理液を調合した。この処理液に再生
セルロース中空糸膜（内径200μm、膜厚13μm、
長さ30cm）の束（本数約7000本）を、時々上下し
ながら30分間垂直に浸漬した。処理後の再生セル
ロース中空糸膜束をメチルアルコール中に一昼夜
浸漬した後、室温で減圧乾燥することによつてエ
ステル化された中空糸膜束を得た。
ボン酸（C13H27−（OCH2CH2）7−OCH2CO2Ｈ）
0.64g、４−ジメチルアミノピリジン0.02g、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.26g及び１，１，
２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタ
ン−アセトン混合溶媒（アセトン12.5wt％）700
mlを加え、処理液を調合した。この処理液に再生
セルロース中空糸膜（内径200μm、膜厚13μm、
長さ30cm）の束（本数約7000本）を、時々上下し
ながら30分間垂直に浸漬した。処理後の再生セル
ロース中空糸膜束をメチルアルコール中に一昼夜
浸漬した後、室温で減圧乾燥することによつてエ
ステル化された中空糸膜束を得た。
この中空糸膜の透析性能を測定すると、透水量
4.5ml／mmHg／hr、尿素クリアランス168ml／
minVB12クリアランス47ml／minであり、補体消
費率は13％であつた。
4.5ml／mmHg／hr、尿素クリアランス168ml／
minVB12クリアランス47ml／minであり、補体消
費率は13％であつた。
実施例 ４
実施例３のエステル化再生セルロース中空糸膜
及び未処理の再生セルロース中空糸膜を透析器に
組込み、それぞれ犬による体外循環を行つた。犬
は体重約10Kgのビーグル犬を用い、頚部に造設し
たシヤントから100ml／minの血流をとつて透析
器血液側に流した。なお、対外循環に先だつて、
生理食塩水で透析器内を洗浄した後、ヘパリン
6000U／Ｌ含有の生理食塩水で透析器及び血液回
路内を充填し、その後血液を流した。透析器入口
部で血液を採取し白血球数を測定した。透析直前
の白血球数を100とした時、透析後15分及び30分
の値を第１表に示した。
及び未処理の再生セルロース中空糸膜を透析器に
組込み、それぞれ犬による体外循環を行つた。犬
は体重約10Kgのビーグル犬を用い、頚部に造設し
たシヤントから100ml／minの血流をとつて透析
器血液側に流した。なお、対外循環に先だつて、
生理食塩水で透析器内を洗浄した後、ヘパリン
6000U／Ｌ含有の生理食塩水で透析器及び血液回
路内を充填し、その後血液を流した。透析器入口
部で血液を採取し白血球数を測定した。透析直前
の白血球数を100とした時、透析後15分及び30分
の値を第１表に示した。
第１表
中空糸膜 15分値 30分値
実施例３ 76 83
未処理 13 45
〔発明の効果〕
本発明は次のような顕著な効果を奏する。
イ 実施例１〜３に示されるように、補体の活性
化が抑制され、実施例４に示されるように、白
血球一過性減少が大幅に軽減される。
化が抑制され、実施例４に示されるように、白
血球一過性減少が大幅に軽減される。
ロ 実施例３に示されるように、膜の透水性能や
透過性能は未処理のセルロース膜と殆ど変化が
ない。
透過性能は未処理のセルロース膜と殆ど変化が
ない。
ハ 製造に要する反応温度が低く、また反応時間
も短いので、この点からもセルロース系高分子
膜の物性が変化することがない。
も短いので、この点からもセルロース系高分子
膜の物性が変化することがない。
ニ 製造が容易であり、用いた試薬等を除去する
ことも容易であるので、本発明により経済的で
安全性の高い透析膜が得られる。
ことも容易であるので、本発明により経済的で
安全性の高い透析膜が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 再生セルロースからなる高分子膜に式 HO2CCH2−（OCH2CH2）o−OR ｎ＝１〜150 Ｒ＝炭素数が３〜20の飽和または不飽和炭
化水素 で示されるポリエチレングライコールモノカルボ
ン酸またはその酸の官能性誘導体をエステル結合
させたことを特徴とする改良された再生セルロー
ス膜。 ２ 式 HO2CCH2−（OCH2CH2）o−OR ｎ＝１〜150 Ｒ＝炭素数が３〜20の飽和または不飽和炭
化水素 で示されるポリエチレングライコールモノカルボ
ン酸またはその酸の官能性誘導体及びエステル化
触媒を反応媒体に溶解または分解させた溶液で再
生セルロースからなる高分子膜を処理することに
より、ポリエチレングライコールモノカルボン酸
またはその酸の官能性誘導体と膜表面の水酸基と
のエステル化反応を行うことを特徴とする改良さ
れた再生セルロース膜の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87116444.8 | 1987-11-06 | ||
| EP87116444A EP0266795B2 (en) | 1986-11-07 | 1987-11-06 | Improved regenerated cellulose membrane and process for preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH022848A JPH022848A (ja) | 1990-01-08 |
| JPH0459008B2 true JPH0459008B2 (ja) | 1992-09-21 |
Family
ID=8197429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27741588A Granted JPH022848A (ja) | 1987-11-06 | 1988-11-04 | 改良された再生セルロース膜及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH022848A (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE514347C2 (sv) * | 1998-08-06 | 2001-02-12 | Akzo Nobel Nv | Nonjonisk cellulosaeter och dess användning som förtjockningsmedel i färgkompositioner |
| DE102010056578A1 (de) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Clariant International Ltd. | Hydroxylgruppen und Estergruppen tragende Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US10640696B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-05-05 | Saudi Arabian Oil Company | Oil-based drilling fluids for high pressure and high temperature drilling operations |
| CN111032818A (zh) | 2017-08-15 | 2020-04-17 | 沙特阿拉伯石油公司 | 油基钻井液的热稳定表面活性剂 |
| US10988659B2 (en) | 2017-08-15 | 2021-04-27 | Saudi Arabian Oil Company | Layered double hydroxides for oil-based drilling fluids |
| US10745606B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-08-18 | Saudi Arabian Oil Company | Oil-based drilling fluid compositions which include layered double hydroxides as rheology modifiers |
| US10793762B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-10-06 | Saudi Arabian Oil Company | Layered double hydroxides for oil-based drilling fluids |
| KR20200040838A (ko) * | 2017-08-15 | 2020-04-20 | 사우디 아라비안 오일 컴퍼니 | 오일계 시추용 유체를 위한 열적으로 안정한 계면활성제 |
| US10876039B2 (en) * | 2017-08-15 | 2020-12-29 | Saudi Arabian Oil Company | Thermally stable surfactants for oil based drilling fluids |
| US10676658B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-06-09 | Saudi Arabian Oil Company | Oil-based drilling fluids for high pressure and high temperature drilling operations |
| US10647903B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-05-12 | Saudi Arabian Oil Company | Oil-based drilling fluid compositions which include layered double hydroxides as rheology modifiers and amino amides as emulsifiers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0611318B2 (ja) * | 1986-11-07 | 1994-02-16 | 義人 筏 | 血液親和性セルロース系透析膜及びその製造法 |
-
1988
- 1988-11-04 JP JP27741588A patent/JPH022848A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH022848A (ja) | 1990-01-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
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