JPH0460983B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、 一般式 「式中、R¹、R²、R³およびR⁴は、同一もしくは
異なつて、水素原子、アルキル基またはR¹とR²
および／またはR³とR⁴が、それぞれ隣接する窒
素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリジニ
ルまたはモルホニル基を；R⁵は、ハロゲン原子、
アミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル
基、アルコキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキ
シ置換アルキル基、ジアルキルアミノアルキル
基、アリール基、アルアルキル基、ハロゲン置換
アリール基、アルアルキルオキシカルボニルアミ
ノ基、アルアルキルオキシカルボニルアミノアル
キル基、トリアルコキシ置換アロイルアミノ基、
アルキル置換ピペラジニルアルキル基、トリアル
コキシ置換アルアルケニルカルボニル基もしくは
ピロリジニルカルボニルアルキル基から選ばれる
１〜３つの置換基で置換されていてもよいシクロ
アルキル、アシル、フリル、チエニル、テトラヒ
ドロフリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラニ
ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、チアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル
またはクロメニル基を；Ａは、結合手を示すかま
たはヒドロキシル基、アルキル基もしくはアリー
ル基から選ばれる１つの置換基で置換されていて
もよいアルキレン、アルケニレンまたはアルカジ
エニレン基を；およびｎは、１、２または３を、
それぞれ示す。 で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類
およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍
剤に関する。 従来、Ｌ−グルタミンが抗潰瘍剤として広く用
いられてきたが、近年その改良型としてアシルグ
ルタミン酸誘導体が開発され、潰瘍の治療に用い
られるようになつた。しかし、アシルグルタミン
酸誘導体の抗潰瘍作用も十分とは言えず、より強
力な抗潰瘍作用を有し、有効率の高い化合物の開
発が望まれていた。 このような背景下において、本発明者らは、強
力な抗潰瘍作用を有する化合物を見出すことを目
的に鋭意研究した結果、強力な抗潰瘍作用を有
し、かつ所望のすべての目的を満足させる一般式
（）で表わされる化合物とその製造法を見出し、
本発明を完成したものである。 以下、本発明を詳細に説明する。 一般式（）において、R¹、R²、R³およびR⁴
のアルキル基としては、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
iso−ブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、オクチルなどの基が挙げられ、
とりわけC₁〜₄アルキル基が好ましい。 R⁵におけるシクロアルキル基としては、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなどの基、またアシル基として
は、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ルなどのアルカノイル基、ベンゾイル、ナフトイ
ルなどのアロイル基、ピペラジンカルボニル基お
よびフリルカルボニル基などが挙げられる。 そして、これらR¹、R²、R³およびR⁴における
アルキル基、R⁵のシクロアルキル、アシル、フ
リル、チエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジ
ニル、ピリジル、ピラニル、モルホリニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、チアジニル、ベンゾフ
リル、ベンゾチエニルまたはクロメニル基は、た
とえば、フツ素原子、塩素原子、臭素原子および
ヨウ素原子などのハロゲン原子；アミノ基；ヒド
ロキシル基；オキソ基；メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ベンチル、ヘ
キシル、ヘプチルおよびオクチルなどのアルキル
基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、
ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチル
オキシなどのアルコキシ基；アミノメチルおよび
アミノエチルなどのアミノアルキル基；ヒドロキ
シメチルおよびヒドロキシエチルなどのヒドロキ
シ置換アルキル基；ジメチルアミノメチルおよび
ジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノア
ルキル基；フエニルおよびナフチルなどのアリー
ル基；ベンジル、フエネチルおよびナフチルメチ
ルなどのアルアルキル基；（２，３，４−または
３，４，５−）トリメトキシベンジルのようなト
リアルコキシ置換アルアルキル基：クロロフエニ
ルのようなハロゲン置換アリール基；ベンジルオ
キシカルボニルアミノのようなアルアルキルオコ
シカルボニルアミノ基；ベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチルのようなアルアルキルオキシカル
ボニルアミノアルキル基；３，４，５−トリメト
キシベンゾイルアミノのようなトリアルコキシ置
換アロイルアミノ基；Ｎ−メチルピペラジン−１
−イルメチルのようなアルキル置換ピペラジニル
アルキル基；３，４，５−トリメトキシスチリル
カルボニルのようなトリアルコキシ置換アルアル
ケニルカルボニル基；並びにピロリジニルカルボ
ニルメチルのようなピロリジニルカルボニルアル
キル基から選ばれる１つ〜３つの置換基で置換さ
れていてもよい。 またＡにおけるアルキレン基としては、たとえ
ば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン
などの基；アルケニレン基としては、たとえば、
ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、２，４−
ブタジエニレンなどの基；アルカジエニレン基と
しては、たとえば、１，４−ベタジエニレンなど
の基が挙げられ、これらは、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチルなどのアルキル基；ヒドロキシル
基；フエニル、ナフチルなどのアリール基などで
置換されていてもよい。 また、一般式（）の化合物は不斉炭素原子を
有するためにＤ、ＬおよびDL体が存在し、また
二重結合を有する場合シス−トランス異性体、互
変異性体などが存在するが、これらの異性体およ
びそれらの混合物はいずれも本発明に包含され
る。さらに、一般式（）の化合物の水和物およ
び溶媒和物も本発明に包含される。 また、一般式（）の化合物がカルボキシル
基、ヒドロキシル基およびアミノ基を有している
場合、当該分野で知られる保護基で保護されてい
てもよい。ここにおいてヒドロキシル基の保護基
としては、通常ヒドロキシ保護基として使用し得
るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル、tert.−ブトキシカルボニル、１，１−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，
２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−フ
ルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオ
キシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、８−キノリルオキシカルボニルまたは
トリフルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル
基およびベンジル、トリチル、メトキシメチル、
ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、２，４−ジニ
トロフエニルスルフエニル基などが挙げられる。
また、アミノ基の保護基としては、通常アミノ保
護基として使用し得るすべての基を含み、たとえ
ば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、
トリフルオロアセチル、アセチル、ホルミル、
tert.−アミルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、２−シアノエトキシ
カルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、メトキ
シ メトキシカルボニル、アセチルメトキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンシルオキシカルボニ
ル、フエニルオキシカルボニル、３，４−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、４−（フエニル
アゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メ
トキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、ピリジン−１−オキシド−２−イル−メトキ
シカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニル、１，１−ジ
メチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、フタロイル、スクシニル、１−アダマンチル
オキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニ
ル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−
tert.−ブチルベンゾイルなどの脱離しやすいアシ
ル基、さらに、トリチル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、
２，４−ジニトロフエニルスルフエニル、ベンジ
リデン、ｐ−ニトロベンジリデン、２−ヒドロキ
シベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベ
ンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチ
レン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、
２−（１−エトキシカルボニル−１−プロペニ
ル）、２−〔１−１−モルホリノ）カルボニル−１
−プロペニル〕、２−（１−ジエチルアミノカルボ
ニル−１−プロペニル）、１−メトキシカルボニ
ル−２−プロピリデン、１−エトキシカルボニル
−２−プロピリデン、３−エトキシカルボニル−
２−ブチリデン、１−アセチル−２−プロピリデ
ン、１−ベンゾイル−２−プロピリデン、１−
〔Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバモイル〕−
２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（４−メトキシフエ
ニル）カルバモイル〕−２−プロピリデン、２−
エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エ
トキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセ
チルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５
−オキソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい
基およびジ−もしくはトリ−アルキルシリル基な
どのアミノ保護基が挙げられる。さらに、カルボ
キシル基の保護基としては、通常のカルボキシル
保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プ
ロピル、tert.−ブチル、ｎ−ブチル、フエニル、
インダニル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリ
チル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニ
トロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメ
チル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、
フタルイミドメチル、トリクロロエチル、１，１
−ジメチル−２−プロペニル、１，１−ジメチル
プロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセチ
ルエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−ピ
バロイルオキシ−ｎ−プロピル、アセチルチオメ
チル、ピバロイルチオメチル、１−アセチルチオ
エチル、１−ピバロイルチオエチル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソ
プロポキシメチル、ｎ−プトキシメチル、メトキ
シカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニル
オキシメチル、tert.−ブトキシカルボニルメチ
ル、１−メトキシカルボニルオキシ−エチル、１
−エトキシカルボニルオキシ−エチル、１−イソ
プロポキシカルボニルオキシ−エチル、フタリジ
ル、２−（フタリジリデン）−エチル、２−（５−
フルオロフタリジリデン）−エチル、２−（６−ク
ロロフタリジリデン）−エチル、２−（６−メトキ
シフタリジリデン）−エチル、５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、５−
エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル、５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル、１，１−ジメチル−２−
プロペニル、３−メチル−３−ブチニル、スクシ
ンイミドメチル、１−シクロプロピルエチル、メ
チルチオメチル、フエニルチオメチル、ジメチル
アミノメチル、キノリン−１−オキシド−２−イ
ル−メチル、ピリジン−１−オキシド−２−イル
−メチル、ビス（ｐ−メトキシフエニル）メチル
などの基が挙げられ、さらに四塩化チタンの如き
非金属化合物でカルボキシル基が保護されている
場合、並びに特開昭46−7073号およびオランダ国
公開公報7105259号に記載されているようにたと
えばジメチルクロロシランの如きシリル化合物で
カルボキシル基が保護されている場合などが挙げ
られる。 また一般式（）の化合物が塩形成能を有する
酸性基または塩基性基を有する場合、それらの塩
も本発明に包含される。ここで酸性基における塩
としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属原子；マグネシウム、カルシウムなどのアル
カリ土類金属原子；アンモニア；プロカイン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチル
アミン、１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミン、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミンなどの含窒素有機塩基などとの塩が挙げら
れ、塩基性基における塩としては塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの鉱酸；シユウ酸、コハク酸、ギ
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有
機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−スル
ホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メシチレン
スルホン酸（２，４，６−トリメチルベンゼンス
ルホン酸）、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフ
タレン−２−スルホン酸、フエニルメタンスルホ
ン酸、ベンゼン−１，３−ジスルホン酸、トルエ
ン−３，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，５
−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホ
ン酸、ナフタレン−２，７−ジスルホン酸、ベン
ゼン−１，３，５−トリスルホン酸、ベンゼン−
１，２，４−トリスルホン酸、ナフタレン−１，
３，５−トリスルホン酸などのスルホン酸などと
の塩が挙げられる。 本発明によれば、抗潰瘍剤として有用な一般式
（）で示される新規な化合物は、以下に述べる
製造法によつて得ることができる。 すなわち、本発明化合物は、 製造法 １ 一般式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴およびｎは前記した意
味を有する。〕 で表わされる化合物またはその塩と 一般式 R⁵−Ａ−COOH （） 〔式中、R⁵およびＡは前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を反応させる方法、 製造法 ２ 一般式 〔式中、R³、R⁴、R⁵、Ａおよびｎは前記した意
味を有する。〕 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体と、 一般式 〔式中、R¹およびR²は前記した意味を有する。〕 で表わされるアミン類を反応させる方法、 製造法 ３ 一般式 〔式中、R¹、R²、R⁵、Ａおよびｎは前記した意
味を有する。〕 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体と、 一般式 〔式中、R³およびR⁴は前記した意味を有する。〕 で表わされるアミン類を反応させる方法、および 製造法 ４ 一般式 〔式中、R⁵、Ａおよびｎは前記した意味を有す
る。〕 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体と、一般式（）で表わされ
るアミン類を反応させて 一般式 〔式中、R¹、R²、R⁵、Ａおよびｎは前記した意
味を有する。〕 で表わされる化合物を得る方法などによつて製造
することができる。 一般式（）における塩としては、塩酸、臭化
水素酸などとの酸付加塩が挙げられる。 次に、本発明化合物の製造法をさらに詳細に説
明する。 製造法 １ 一般式（）の化合物と、一般式（）の化合
物を反応させて、一般式（）の目的化合物を得
る。この反応では、Ｎ，N′−ジクロヘキシルカ
ルボジイミドなどの縮合剤が使用される。また一
般式（）の化合物の代わりに、そのカルボキシ
ル基における反応性誘導体を反応に供してもよ
く、その反応性誘導体としては、たとえば、酸ハ
ロゲニド（たとえば、酸クロリド）または混合酸
無水物（たとえば、クロル炭酸エチルなどとの混
合酸無水物）または酸アジドなどが挙げられ、こ
れらを反応に供する場合、通常のアミド化反応の
条件が適用される。 また、この反応において用いられる溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒、た
とえば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの
エーテル類またはアセトニトリルなどのニトリル
類が挙げられる。反応温度は、使用する化合物お
よび溶媒によつて異なるが、通常、−20〜50℃で
よく、特に一般式（）を化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体である酸ハロゲニドを使
用する場合は、トリエチルアミンまたはピリジン
などの脱酸剤の存在下、室温で、また、混合酸無
水物を使用する場合は、−20〜０℃で、さらにま
た、カルボン酸を使用する場合、縮合剤の存在
下、０℃前後に保つことが好ましい。そしてこの
反応は、おおむね数分〜数十時間で完結する。 なお、上述した製造法１では、出発原料となる
一般式（）の化合物として、DL体を用いれば
DL体の目的物が、Ｌ体を用いればＬ体の目的物
が、またＤ体を用いればＤ体の目的物がそれぞれ
得られる。 製造法 ２ 一般式（）の化合物またはそのカルボキシル
基における反応性誘導体と一般式（）のアミン
類を反応させれば、一般式（）の化合物を得る
ことができる。ここで一般式（）の化合物のカ
ルボキシル基における反応性誘導体としては、た
とえば、クロル炭酸エチルのような炭酸モノアル
キルエステル類と反応させて得られる混合酸無水
物、または酸アジドなどの通常知られている反応
性誘導体が挙げられる。 また、一般式（）のアミン類としては、たと
えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピ
ルアミン、iso−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミン、ジメチルアミン、ジ−（β−ヒドロキシエ
チル）アミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピ
ルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミンなどのC₁〜₄−
モノ−またはジアルキルアミン類、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン
などの複素環式アミン類が挙げられる。 一般式（）の化合物を反応に供する場合、縮
合剤たとえば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ウツド
ワード試薬−Ｋの存在下に一般式（）のアミン
類と反応させ、また一般式（）の化合物のカル
ボキシル基における反応性誘導体を反応に供する
場合、クロル炭酸エチルのような炭酸モノアルキ
ルエステル類と反応させて、得られる混合酸無水
物または酸アジドなどの通常知られている反応性
誘導体を、一般式（）のアミン類と反応させ
て、ω−アミド化し、一般式（）の化合物を得
る。上記の反応において縮合剤を用いた場合、反
応条件は通常のアミド化反応の条件が適用できる
が、特に溶媒として塩化メチレンなどのハロゲン
化炭化水素類を使用し、０℃前後で反応させるの
が好ましい。また、混合酸無水物またはアジドを
経由して反応を行う場合もおおおむね同じ条件で
反応は進行する。 製造法 ３ 一般式（）の化合物はまたそのカルボキシル
基における反応性誘導体と一般式（）のアミン
類を製造法２のアミド化反応と同様の条件にてア
ミド化反応を行い、一般式（）の化合物を得る
ことができる。 なお、一般式（）の化合物のカルボキシル基
における反応性誘導体とは、一般式（）の化合
物のカルボキシル基における反応性誘導体と同様
のものが挙げられる。また、一般式（）のアミ
ン類とは、一般式（）のアミン類と同様のもの
が挙げられる。 製造法 ４ 一般式（）の化合物またはそのカルボキシル
基における反応性誘導体に対して一般式（）の
アミン類を２倍モル以上用いるほかは、製造法１
で述べたと同様のアミド化反応条件で一般式
（）の化合物またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体と一般式（）のアミン類を反応
させて一般式（Ia）の化合物を得る。 なお、一般式（）の化合物のカルボキシル基
における反応性誘導体とは、一般式（）の化合
物のカルボキシル基における反応性誘導体と同様
のものが挙げられる。 また上述した各製造法において、アミド化に際
し、一般式（）または（）のアミン類は目的
に応じて同一のアミン類または異なるアミン類を
用いてアミド化することができる。 上述の製造法１、２、３および４における原料
化合物である一般式（）、（）、（）および
（）の化合物は、たとえば、以下に示す反応経
路にしたがつて製造することができる。 「反応式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ａおよびｎ
は、それぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ
は、アミノ保護基を、Ｘは、カルボキル保護基
を、それぞれ示す。」 Ｘのカルボキシル保護基としては、前述したカ
ルボキシル保護基が挙げられ、特にメチル、エチ
ルおよびtert.−ブチルなどのアルキル基並びにベ
ンジルおよびフエネチルなどのアルアルキル基な
どが好ましい。またＲのアミノ保護基としては、
前述したものと同様のものが挙げられる。 一般式（）における塩としては、塩酸および
臭化水素酸などとの酸付加塩が挙げられる。 次に、本発明化合物の原料製造工程を反応経路
にしたがつて、さらに詳細に説明する。 一般式（）の化合物の製造法 一般式（）の化合物（ｎ＝１のときは、アス
パラギン酸、ｎ＝２のときは、グルタミン酸およ
びｎ＝３のときは、アミノアジピン酸）を出発原
料として、通常のペプタイド合成におけるアミノ
保護基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、
置換ベンジルオキシカルボニルまたはトシル基な
どで一般式（）の化合物のアミノ基を保護し
て、一般式（）の化合物を得る。これをクロロ
ホルムもしくは１，１，２−トリクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類またはベンゼンもしく
はトルエンなどの芳香族炭化水素類を溶媒とし
て、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸などの反
応促進剤の存在下に、パラホルムアルデヒドと脱
水縮合させて、一般式（XI）の化合物を得る。な
お、反応促進剤の添加量は、一般式（）の化合
物に対して２〜５％（重量／重量）程度が好まし
く、この反応は使用する溶媒によつて若干異なる
が、おおむね数時間で完了する。 このようにして得られた一般式（XI）の化合物
と、一般式（）のアミン類を反応させて、一
般式（XII）の化合物を得る。この反応において一
般式（）のアミン類の使用量は、一般式
（XI）の化合物に対して2.5〜４倍モル程度であれ
ばよく、溶媒としては、たとえば、クロロホルム
もしくは１，１，２−トリクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸エチルもしくは酢酸ブ
チルなどのエステル類、テトラヒドロフランもし
くはジオキサンなどのエーテル類またはベンゼン
もしくはトルエンなどの芳香族炭化水素類などの
反応に関与しないものを使用してもよいが、、反
応試薬のアミン類を過剰に用い、溶媒として使用
してもよい。 このようにして得られた一般式（XII）の化合物
と、一般式（）のアミン類を製造法１のアミド
化と同様の条件でアミド化を行い、一般式（
）の化合物を得ることができる。 なお、上述した製造法における一連の反応で
は、出発原料となる一般式（）のアミノ酸とし
て、DL体を用いればDL体の目的物が、Ｌ体を用
いればＬ体の目的物が、またＤ体を用いればＤ体
の目的物がそれぞれ得られる。 一般式（）の化合物の製造法 一般式（）の化合物と、一般式（）の化合
物の反応性誘導体をシヨツテン−バウマン
（Schotten−Baumann）反応に対して一般式
（）の化合物を得、次いでこれを無水酢酸など
のカルボン酸無水物と共に加熱して、一般式（
）の化合物の分子内無水物を形成させた後、一
般式（）のアミン類を水、含水アセトンまたは
含水ジオキサン、好ましくは−５〜５℃で水中で
反応際せ、一般式（）の化合物を得る。このと
きα−アミド体の外に若干のω−アミド体も生成
するが、これらはPH分割などによつて容易に分離
することができる。 そして上述した製造法において、一般式（）
の化合物から一般式（）の化合物を得る工程に
おいてラセミ化が起り、目的物がDL体として得
られることもある。 一般式（）の化合物の製造法 アスパラギン、グルタミンまたは２−アミノ−
５−カルバモイル吉草酸を、一般式（）の化合
物の反応性誘導体と前述した同様のシヨツテン−
バウマン（Schotten−Baumann）反応に付せば、
R¹およびR²が水素原子である一般式（）の化
合物を得ることができる。また、R¹およびR²が
水素原子以外である一般式（）の化合物は、ア
スパラギン酸、グルタミン酸または２−アミノア
ジピン酸のα−カルボキシル基とα−アミノ基を
予め前述した当該分野で常用される保護基で保護
する。好ましい保護基としては脱離条件の異なる
カルボキシル保護基とアミノ保護基が挙げられ、
たとえば、tert.−ブチル基とベンジルオキシカル
ボニル基、ベンジル基とtert.−ブチルオキシカル
ボニル基などの組合わせから成る保護基であり、
これらの保護基で保護して一般式（）の化合
物を得、次いでこの化合物と一般式（）のアミ
ン類を製造法１のアミド化反応と同様な条件で行
つて一般式（）の化合物を得る。次いで、α
−カルボキシル保護基およびα−アミノ保護基を
同時に脱離させて一般式（）の化合物を得る
か、またはα−アミノ基のみを脱離させて、一般
式（）の化合物を得、これらと一般式（）
の化合物またはそのカルボキシル基における反応
性誘導体を製造法２のアシル化反応と同様の条件
でアシル化反応を行い、一般式（）または（
）の化合物を得る。一般式（）の化合物
は、α−カルボキシル保護基を通常の方法によつ
て脱離させて、一般式（）の化合物へ誘導する
ことができる。 一般式（）の化合物の製造法 一般式（）のアミノ酸と一般式（）の化合
物またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体を製造法１で述べたと同様の条件で反応させ、
一般式（）の化合物を得る。 次に、本発明の代表的化合物の薬理効果につい
て説明する。 １ 抗潰瘍作用 (1) 24時間絶食させたWistar系ラツト（♂、
体重180〜220ｇ、一群８匹）に本発明化合物
またはプログルミドを経口投与し、１時間後
にインドメサシン（登録商標）25mg／Kgを経
口投与した。一方、対照群には同量のインド
メサシンのみを経口投与した。５時間後に胃
を摘出し、潰瘍面の長さを測定し、その総和
が対照群の50％になる本発明化合物およびプ
ログルミドの投与量（ED₅₀値）を求めた。
その結果を表−１に示す。

【表】 (2) 24時間絶食させたWistar系ラツト（♂、
体重180〜220ｇ、一群８匹）に本発明化合物
またはプログルミドを50mg／Kg腹腔内投与
し、１時間後にインドメサシン（登録商標）
25mg／Kgを経口投与した。一方、対照群には
同量のインドメサシンのみを経口投与した。
５時間後に胃を摘出し、潰瘍面の長さの総和
を測定し、対照群と比較し抑制率を算出し
た。その結果を表−２に示す。

【表】

【表】 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基
２ 急性毒性 ddY系マウス（♂、体重23±２ｇ、一群10
匹）に、薬剤No.３〜６の化合物を腹腔内投与し
てLD₅₀値を求めたところ、いずれも600mg／Kg
以上であつた。 以上の如く、本発明化合物は、市販の抗潰瘍剤
プログルミドに比較し、極めて強力な抗潰瘍作用
を有していることがわかる。 本発明化合物は、人および動物の潰瘍の治療に
供することができ、そのために当該分野において
常用される剤形、たとえば、カプセル剤、錠剤、
顆粒剤などで使用され、それらを調製するために
種々の添加剤、たとえば、賦形剤、滑沢剤、糖な
どを添加してもよい。 本発明の抗潰瘍剤を人に投与する場合、投与
量、投与方法および投与回数などは症状に応じて
適宜選択されるが、一般に、成人、１人、１日当
たり、１mg〜1000mgを１回〜数回経口投与すれば
よい。 次に、本発明化合物の実施例および製剤例につ
いて述べるが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。 実施例 １ の製造 (1) DL−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタ
ミン酸300ｇ、パラホルムアルデヒド48ｇおよ
びｐ−トルエンスルホン酸１水和物12ｇをトル
エン１に加え、１時間共沸脱水する。反応終
了後、トルエンを減圧下に留去して得られる油
状物を、酢酸エチル500mlに溶解させ、水洗し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に溶媒を留去すれば、油状のDL−３−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（２−カルボキシエ
チル）オキサゾリジン−５−オンを得る。 これをトルエン600mlに溶解させ、ジ−ｎ−
プロピルアミン420ｇを加えて共沸脱水する。
反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に
酢酸エチル500mlを加える。この溶液を希塩酸
300mlで洗浄した後、10％−水酸化ナトリウム
水溶液500mlを加え十分振盪した後、水層を分
取する。ついで、これを希塩酸でPH６に調製
し、酢酸エチル500mlを加え、十分振盪した後、
有機層を分取する。この溶液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、融点108〜110℃を示すDL−N²−ベンジル
オキシカルボニル−N¹，N¹−ジ−ｎ−プロピ
ル−α−グルタミルアミド272ｇ（収率70％）
を得る。 (2) DL−N²−ベンジルオキシカルボニル−N¹，
N¹−ジ−ｎ−プロピル−α−グルタミルアミ
ド36.4ｇを塩化メチレン500mlに溶解させ、−20
〜−15℃でトリエチルアミン25.2ｇおよびクロ
ル炭酸エチル12ｇを滴下し、30分間撹拌した後
メチルアミン塩酸塩7.4ｇを分割添加する。つ
いで、同温度で２時間撹拌した後、反応液を希
塩酸100ml、希アルカリ100mlおよび水100mlで
順次洗浄する。 これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去すれば、融点75〜76℃を示す
DL−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
N⁵−メチル−N¹，N¹−ジ−ｎ−プロピルペン
タン−１，５−ジアミド35，８ｇ（収率95％）
を得る。 (3) DL−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−N⁵−メチル−N¹，N¹−ジ−ｎ−プロピルペ
ンタン−１，５−ジアミド9.3ｇをイソプロピ
ルアルコール50mlに溶解させ、濃塩酸2.2mlお
よび10％−パラジウム炭素0.5ｇを加え、室温
常圧にて接触還元を行う。反応終了後、パラジ
ウム炭素を濾去し、瀘液から減圧下に溶媒を留
去すれば、融点125〜127℃を示すDL−２−ア
ミノ−N⁵−メチル−N¹，N¹−ジ−ｎ−プロピ
ルペンタン−１，５−ジアミド・塩酸塩67ｇ
（収率97％）を得る。 (4) ２−フランアクリル酸1.5ｇを塩化メチレン
75mlに溶解させ、これに−５〜−20℃でトリエ
チルアミン2.7ｇおよびクロル炭酸エチル1.3ｇ
を順次滴下し、30分後DL−２−アミノ−N⁵−
メチル−N¹，N¹−ジ−ｎ−プロピルペンタン
−１，５−ジアミド・塩酸塩３ｇを添加し、１
時間反応させる。反応終了後、反応液を希水酸
化ナトリウム水溶液30ml、希塩酸30mlおよび水
30mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、融点
112〜113℃を示すDL−２−（β−２−フリルア
クリルアミド）−N⁵−メチル−N¹，N¹−ジ−
ｎ−プロピルペンタン−１，５−ジアミド3.1
ｇ（収率80％）を得る。 元素分析値（C₁₀H₂₉N₃O₄） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.78 8.04 11.56 実測値 62.85 8.23 11.62 NMR（CDCI₃）δ値； 0.85（3H、ｔ、−CH₃）、0.97（3H、ｔ、−
CH₃）、1.25〜2.60（8H、ｍ、CH₂×４）、
2.87（3H、ｄ、−CH₃）、3.05〜3.90（4H、ｍ、
CH₂×２）、5.15（1H、ｍ、CH）、6.45〜6.67
（2H、ｍ、フラン環Ｈ×２）、6.66（1H、ｄ、−
CH＝）、7.05〜7.45（1H、ｍ、NH）、7.54
（1H、ｄ、−CH＝）、7.57（1H、ｓ、フラン環
Ｈ）、7.83（1H、ｄ、NH） IR（KBr）cm^-1； ν_NH 3300 ν_C=O1635、1615 実施例 ２ の製造 ２−フランアクリル酸1.7ｇを塩化メチレン75
mlに溶解させ、−25〜−20℃でトリエチルアミン
３ｇおよびクロル炭酸エチル1.5ｇを順次滴下し、
実施例１(1)〜(3)とほぼ同様にして得られたDL−
２−アミノ−N⁵，N⁵−ジメチル−N¹，N¹−ジ
−ｎ−プロピルペンタン−１，５−ジアミド．塩
酸塩４ｇを添加し、１時間反応させる。ついで、
実施例１(4)と同様に後処理すれば、融点114〜116
℃を示すDL−２−（β−２−フリルアクリルアミ
ド）−N⁵，N⁵−ジメチル−N¹，N¹−ジ−ｎ−プ
ロピルペンタン−１，５−ジアミド3.5ｇ（収率
76％）を得る。 元素分析値（C₂₀H₃₁N₃O₄） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 63.63 8.28 11.13 実測値 63.43 8.38 11.08 NMR（CDCl₃）δ値； 0.85（3H、ｔ、−CH₃）、0.99（3H、ｔ、−CH₃）、
1.25〜2.70（8H、ｍ、CH₂×４）、2.95（6H、ｓ、
−CH₃×２）、3.10〜4.95（4H、ｍ、CH₂×２）、
5.19（1H、ｍ、CH）、6.41〜6.57（2H、ｍ、フ
ラン環Ｈ×２）、6.62（1H、ｄ、−CH＝）、7.46
（1H、ｄ、−CH＝）、7.48（1H、ｓ、フラン環
Ｈ）、8.07（1H、ｄ、NH） IR（KBr）cm^-1； ν_NH3370 ν_C=O1665、1645、1610 実施例 ３ の製造 (1) DL−グルタミン酸6.5ｇを水75mlに懸濁さ
せ、水酸化ナトリウム5.ｇを添加した後、−10
〜−７℃に冷却し、これに２−フランアクリル
酸クロリド６ｇをジエチルエーテル75mlに溶解
させた溶液を、１時間を要して滴下する。滴下
終了後、５時間同温度で反応させた後、水層を
分取し、希塩酸を加えてPH5.5に調整する。こ
れを、酢酸エチル50mlで２回抽出処理し、水層
を分取する。この溶液を希塩酸でPH２に調整し
た後、酢酸エチル100mlで抽出処理し有機層を
分取する。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去すれば、融点174.5〜
175.5℃を示すDL−Ｎ−（β−２−フリルアク
リロイル）グルタミン酸5.5ｇ（収率52％）を
得る。 (2) DL−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グ
ルタミン酸５ｇを塩化メチレン100mlに懸濁さ
せ、トリエチルアミン７ｇを加え溶解させる。
ついで、この溶液を−20〜−15℃に冷却し、ク
ロル炭酸エチル4.6ｇを滴下し、30分間反応さ
せた後、ジメチルアミン・塩酸塩3.1ｇを添加
し、同温度で２時間反応させる。反応終了後、
反応液を希水酸化ナトリウム水溶液50ml、希塩
酸50mlおよび水50mlで順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
すれば、融点178〜180℃を示すDL−２−（β−
２−フリルアクリルアミド）−N¹，N¹、N⁵，
N⁵−テトラメチルペンタン−１，５−ジアミ
ド3.5ｇ（収率55％）を得る。 元素分析値（C₁₆H₂₃N₃O₄） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.79 7.21 13.08 実測値 59.93 7.32 13.09 NMR（CDCl₃）δ値； 1.5〜2.7（4H、ｍ、CH₂×２）、2.93（6H、
ｓ、−CH₃×２）、3.00（3H、ｓ、−CH₃）、3.24
（3H、ｓ、−CH₃）、5.16ワ1H、ｍ、CH）、
6.34〜6.52（2H、ｍ、フラン環Ｈ×２）、6.55
（1H、ｄ−CH＝）、7.34（1H、ｄ、−CH＝）、
7.41（1H、ｓ、フラン環Ｈ）、7.74（1H、ｄ、
NH） IR（KBr）cm^-1； ν_NH 3310 ν_C=O 1660、1640、1615 実施例 ４ の製造 (1) Ｌ−グルタミン6.5ｇを1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液45mlとジエチルエーテル50mlに溶解さ
せ、−10〜−15℃で激しく撹拌しながら、２−
フランアクリル酸クロリド９ｇをジエチルエー
テル25mlに溶解した溶液と1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液60mlを１時間で同時滴下する。滴下
終了後、１時間反応させて水層を分取する。こ
れを、6N−塩酸でPH5.5に調整し、酢酸エチル
50mlで３回洗浄した後、6N−塩酸でPH4.5に調
整し、酢酸エチル50mlで洗浄する。ついで、こ
の溶液を、6N−塩酸でPH２に調整し、酢酸エ
チル50mlで２回抽出する。得られた有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去すれば、融点163〜164℃を示す Ｌ−
Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グルタミ
ン1.2ｇ（収率10％）を得る。 (2) Ｌ−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グ
ルタミン1.1ｇを無水塩化メチレン27.5mlおよ
びトリエチルアミン0.69mlに溶解させ、−15〜
−20℃でクロル炭酸エチル0.44mlを添加する。
同温度で１時間反応させた後、ジ−ｎ−プロピ
ルアミン0.68mlを添加し、同温度で１時間、室
温で２時間反応させる。反応終了後、反応液を
水10ml、0.5N−塩酸10ml、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液10mlおよび飽和食塩水10mlで順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去すれば、融点152.5〜153℃
を示すDL−２−（β−２−フリルアクリルアミ
ド）−N¹，N¹−ジ−ｎ−プロピルペンタン−
１，５−ジアミド0.25ｇ（収率17％）を得る。 NMR（CDCl₃）δ値； 0.86（3H、ｔ、−CH₃）、0.93（3H、ｔ、−
CH₃）、1.20〜2.65（8H、ｍ、CH₂×４）、
2.65〜3.85（4H、ｍ、CH₂×２）、5.20（1H、
ｍ、CH）、6.45〜6.75（2H、ｍ、フラン環Ｈ
×２）、6.69（1H、ｄ、−CH＝）、7.07（2H、bs、
−NH₂）、755（1H、ｄ、−CH＝）、7.58（1H、
ｓ、フラン環Ｈ）、8.11（1H、ｄ、NH） IR（KBr）cm^-1； ν_NH3400、3260、3190 ν_C=O1670、1630 実施例 ５ の製造 (1) DL−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グ
ルタミン酸５ｇを無水酢酸20mlに溶解させ、15
分間100℃で加熱し、減圧下に過剰の無水酢酸
を留去して、DL−Ｎ−（β−２−フリルアクリ
ロイル）グルタミン酸無水物を得る。これを、
ジ−ｎ−プロピルアミン５mlおよび水５mlから
成る混合液に、氷冷下添加し、２時間反応させ
る。反応終了後、反応液を希塩酸でPH４に調整
し、酢酸エチル20mlで２回抽出し、有機層を合
わせて、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、融点
130〜131℃を示すDL−N²−（β−２−フリル
アクリロイル）−N¹，N¹−ジ−ｎ−プロピル
−α−グルタミルアミド４ｇ（収率６％）を得
る。 (2) DL−N²−（β−２−フリルアクリロイル）−
N¹，N¹−ジ−ｎ−プロピル−α−グルタミル
アミド４ｇを塩化メチレン100mlに溶解させ、
これに−25〜−20℃でトリエチルアミン1.3ｇ
およびクロル炭酸エチル1.4ｇを順次滴下し、
30分間反応させた後、ジエチルアミン１ｇを同
温度で滴下し、さらに１時間反応させる。つい
で、実施例１−(4)と同様に後処理すれば、融点
117〜117.5℃を示すDL−２−（β−２−フリル
アクリルアミド）−N⁵，N⁵−ジエチル−N¹，
N¹−ジ−ｎ−プロピルペンタン−１，５−ジ
アミド3.2ｇ（収率70％）を得る。 元素分析値（C₂₂H₃₅N₃O₄） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 65.16 8.70 10.36 実測値 65.45 8.85 10.42 NMR（CDCl₃）δ値； 0.60〜1.40（12H、ｍ、−CH₃×４）、1.40〜
2.70（8H、ｍ、CH₂×４）、2.70〜4.40（8H、
ｍ、CH₂×４）、5.20（1H、ｍ、CH）、6.52
〜6.65（2H、ｍ、フラン環Ｈ×２）、6.59（1H、
ｄ、−CH＝）、7.52（1H、ｄ、−CH＝）、7.57
（1H、ｓ、フラン環Ｈ）、7.65（1H、ｄ、
NH） IR（KBr）cm^-1； ν_NH3250 ν_C=O1625 実施例 ６ 実施例１〜５で行つたと同様の製造法１〜４の
方法で次の表−３の化合物を得た。 Me：メチル基、Et：エチル基、ｎ−Pr：ｎ−
プロピル基、ｉ−Pr：iso−プロピル基、ｎ−
Bu：ｎ−ブチル基、ｉ−Bu：iso−ブチル基、ｔ
−Bu：tert−ブチル基、ｎ−Am：ｎ−アミル
基、ｉ−Am：iso−アミル基、ｎ−Hex：ｎ−
ヘキシル基、Ph：フエニル基、Ｚ：ペンジルオ
キシカルボニル基

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 製剤例 １ DL−２−（２−フランアクリルアミド）−N¹，
N¹，N⁵，N⁵−テトラメチルペンタン−１，５−
ジアミド10ｇ、乳糖140ｇ、デンプン45ｇおよび
タルク５ｇを混合し、1000カプセル、カプセル剤
を製造する。 製剤例 ２ DL−２−（２−ベンゾフランアクリルアミド）
−N⁵，N⁵−ジメチル−N¹，N¹−ジ−ｎ−プロ
ピルペンタン−１，５−ジアミド10ｇ、コーンス
ターチ25ｇ、結晶セルロース10ｇ、乳糖100ｇお
よびステリン酸マグネシウム1.5ｇを混合し、
1000錠、錠剤を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹、R²、R³およびR⁴は、同一もしくは
   異なつて、水素原子、アルキル基またはR¹とR²
   および／またはR³とR⁴が、それぞれ隣接する窒
   素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリジニ
   ルまたはモルホリニル基を；R⁵は、ハロゲン原
   子、アミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アル
   キル基、アルコキシ基、アミノアルキル基、ヒド
   ロキシ置換アルキル基、ジアルキルアミノアルキ
   ル基、アリール基、アルアルキル基、トリアルコ
   キシ置換アルアルキル基、ハロゲン置換アリール
   基、アルアルキルオキシカルボニルアミノ基、ア
   ルアルキルオキシカルボニルアミノアルキル基、
   トリアルコキシ置換アロイルアミノ基、アルキル
   置換ピペラジニルアルキル基、トリアルコキシ置
   換アルアルケニルカルボニル基もしくはピロリジ
   ニルカルボニルアルキル基から選ばれる１〜３つ
   の置換基で置換されていてもよいシクロアルキ
   ル、アシル、フリル、チエニル、テトラヒドロフ
   リル、ピロリジニル、ピリジル、ピラニル、モル
   ホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアジ
   ニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルまたはクロ
   メニル基を；Ａは、結合手を示すかまたはヒドロ
   キシル基、アルキル基もしくはアリール基から選
   ばれる１つの置換基で置換されていてもよいアル
   キレン、アルケニレンまたはアルカジエニレン基
   を；およびｎは１、２または３を、それぞれ示
   す。」 で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類
   およびその塩。 ２ R¹およびR²が、同一もしくは異なつて、水
   素原子またはアルキル基である特許請求の範囲第
   １項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類お
   よびその塩。 ３ R³およびR⁴が、同一もしくは異なつて、水
   素原子またはアルキル基である特許請求の範囲第
   １項または２項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジ
   アミド類およびその塩。 ４ R³とR⁴が、隣接する窒素原子と一緒になつ
   てピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ
   ル基である特許請求の範囲第１項または第２項記
   載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびそ
   の塩。 ５ Ａが、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは
   アリール基から選ばれる１つの置換基で置換され
   ていてもよいアルケニレン基である特許請求の範
   囲第１〜４項いずれかの項記載のＮ−アシル酸性
   アミノ酸ジアミド類およびその塩。 ６ Ａが、ビニレン基である特許請求の範囲第５
   項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およ
   びその塩。 ７ R⁵が、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキ
   シル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、
   アミノアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、
   ジアルキルアミノアルキル基、アリール基、アル
   アルキル基、トリアルコキシ置換アルアルキル
   基、ハロゲン置換アリール基、アルアルキルオキ
   シカルボニルアミノ基、アルアルキルオキシカル
   ボニルアミノアルキル基、トリアルコキシ置換ア
   ロイルアミノ基、アルキル置換ピペラジニルアル
   キル基、トリアルコキシ置換アルアルケニルカル
   ボニル基もしくはピロリジニルカルボニルアルキ
   ル基から選ばれる１〜３つの置換基で置換されて
   いてもよいフリル、チエニル、テトラヒドロフリ
   ル、ピロリジニル、ピリジル、ピラニル、モルホ
   リニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアジニ
   ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルまたはクロメ
   ニル基である特許請求の範囲第１〜６項いずれか
   の項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類お
   よびその塩。 ８ ｎが、２である特許請求の範囲第１〜７項い
   ずれかの項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミ
   ド類およびその塩。 ９ 一般式 「式中、R¹、R²、R³およびR⁴は、同一もしくは
   異なつて、水素原子、アルキル基またはR¹とR²
   および／またはR³とR⁴が、それぞれ隣接する窒
   素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリジニ
   ルまたはモルホリニル基を；およびｎは、１，２
   または３を、それぞれ示す。」 で表わされる化合物またはその塩と、 一般式 R⁵−Ａ−COOH 「式中、R⁵はハロゲン原子、アミノ基、ヒドロ
   キシル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ
   基、アミノアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル
   基、ジアルキルアミノアルキル基、アリール基、
   アルアルキル基、トリアルコキシ置換アルアルキ
   ル基、ハロゲン置換アリール基、アルアルキルオ
   キシカルボニルアミノ基、アルアルキルオキシカ
   ルボニルアミノアルキル基、トリアルコキシ置換
   アロイルアミノ基、アルキル置換ピペラジニルア
   ルキル基、トリアルコキシ置換アルアルケニルカ
   ルボニル基もしくはピロリジニルカルボニルアル
   キル基から選ばれる１〜３つの置換基で置換され
   ていてもよいシクロアルキル、アシル、フリル、
   チエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、
   ピリジル、ピラニル、モルホリニル、ピペリジニ
   ル、ピペラジニル、チアジニル、ベンゾフリル、
   ベンゾチエニルまたはクロメニル基を；およびＡ
   は、結合手を示すかまたはヒドロキシル基、アル
   キル基もしくはアリール基から選ばれる１つの置
   換基で置換されていてもよいアルキレン、アルケ
   ニレンまたはアルカジエニレン基を示す。」で表
   わされる化合物またはそのカルボキシル基におけ
   る反応性誘導体を反応させることを特徴とする、 一般式 「式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ａおよびｎは、
   それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類
   またはその塩の製造法。 １０ 一般式 「式中、R³およびR⁴は、同一もしくは異なつて、
   水素原子、アルキル基またはR³とR⁴が、隣接す
   る窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
   ジニルまたはモルホリニル基を；R⁵は、ハロゲ
   ン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、
   アルキル基、アルコキシ基、アミノアルキル基、
   ヒドロキシ置換アルキル基、ジアルキルアミノア
   ルキル基、アリール基、アルアルキル基、トリア
   ルコキシ置換アルアルキル基、ハロゲン置換アリ
   ール基、アルアルキルオキシカルボニルアミノ
   基、アルアルキルオキシカルボニルアミノアルキ
   ル基、トリアルコキシ置換アロイルアミノ基、ア
   ルキル置換ピペラジニルアルキル基、トリアルコ
   キシ置換アルアルケニルカルボニル基もしくはピ
   ロリジニルカルボニルアルキル基から選ばれる１
   〜３つの置換基で置換されていてもよいシクロア
   ルキル、アシル、フリル、チエニル、テトラヒド
   ロフリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラニル、
   モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チ
   アジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルまたは
   クロメニル基を；Ａは結合手を示すかまたはヒド
   ロキシル基、アルキル基もしくはアリール基から
   選ばれる１つの置換基で置換されていてもよいア
   ルキレン、アルケニレンまたはアルカジエニレン
   基を；およびｎは、１、２または３を、それぞれ
   示す。」 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
   おける反応性誘導体と、 一般式 「式中、R¹およびR²は、同一もしくは異なつて、
   水素原子、アルキル基またはR¹とR²が、隣接す
   る窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
   ジニルまたはモルホリニル基を示す。」 で表わされるアミン類を反応させることを特徴と
   する、 一般式 「式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ａおよびｎは、
   それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類
   またはその塩の製造法。 １１ 一般式 「式中、R¹およびR²は、同一もしくは異なつて、
   水素原子、アルキル基またはR¹とR²が、隣接す
   る窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
   ジニルまたはモルホリニル基を；R⁵は、ハロゲ
   ン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、
   アルキル基、アルコキシ基、アミノアルキル基、
   ヒドロキシ置換アルキル基、ジアルキルアミノア
   ルキル基、アリール基、アルアルキル基、トリア
   ルコキシ置換アルアルキル基、ハロゲン置換アリ
   ール基、アルアルキルオキシカルボニルアミノ
   基、アルアルキルオキシカルボニルアミノアルキ
   ル基、トリアルコキシ置換アロイルアミノ基、ア
   ルキル置換ピペラジニルアルキル基、トリアルコ
   キシ置換アルアルケニルカルボニル基もしくはピ
   ロリジニルカルボニルアルキル基から選ばれる１
   〜３つの置換基で置換されていてもよいシクロア
   ルキル、アシル、フリル、チエニル、テトラヒド
   ロフリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラニル、
   モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チ
   アジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルまたは
   クロメニル基を；Ａは、結合手を示すかまたはヒ
   ドロキシル基、アルキル基もしくはアリール基か
   ら選ばれる１つの置換基で置換されていてもよい
   アルキレン、アルケニレンまたはアルカジエニレ
   ン基を；およびｎは、１、２または３を、それぞ
   れ示す。」 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
   おける反応性誘導体と、 一般式 「式中、R³およびR⁴は、同一もしくは異なつて、
   水素原子、アルキル基またはR³とR⁴が、隣接す
   る窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
   ジニルまたはモルホニル基を示す。」 で表わされるアミン類を反応させることを特徴と
   する、 一般式 「式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ａおよびｎは、
   それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 で表わされるＮ−シアン酸性アシル酸ジアミド類
   またはその塩の製造法。 １２ 一般式 「式中、R⁵は、ハロゲン原子、アミノ基、ヒド
   ロキシル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ
   基、アミノアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル
   基、ジアルキルアミノアルキル基、アリール基、
   アルアルキル基、トリアルコキシ置換アルアルキ
   ル基、ハロゲン置換アリール基、アルアルキルオ
   キシカルボニルアミノ基、アルアルキルオキシカ
   ルボニルアミノアルキル基、トリアルコキシ置換
   アロイルアミノ基、アルキル置換ピペラジニルア
   ルキル基、トリアルコキシ置換アルアルケニルカ
   ルボニル基もしくはピロリジニルカルボニルアル
   キル基から選ばれる１〜３つの置換基で置換され
   ていてもよいシクロアルキル、アシル、フリル、
   チエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、
   ピリジル、ピラニル、モルホリニル、ピペリジニ
   ル、ピペラジニル、チアジニル、ベンゾフリル、
   ベンゾチエニルまたはクロメニル基を；Ａは、結
   合手を示すかまたはヒドロキシル基、アルキル基
   もしくはアリール基から選ばれる１つの置換基で
   置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン
   またはアルカジエニレン基を；およびｎは、１、
   ２または３を、それぞれ示す。」 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
   おける反応性誘導体と、 一般式 「式中、R¹およびR²は、同一もしくは異なつて、
   水素原子、アルキル基またはR¹とR²が、隣接す
   る窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
   ジニルまたはモルホニル基を示す。」 で表わされるアミン類を反応させることを特徴と
   する、 一般式 「式中、R¹、R²、R⁵、Ａおよびｎは、それぞれ、
   前記したと同様の意味を有する。」で表わされる
   Ｎ−アシル酸性ジアミド類またはその塩の製造
   法。 １３ 一般式 「式中、R¹、R²、R³およびR⁴は、同一もしくは
   異なつて、水素原子、アルキル基またはR¹とR²
   および／またはR³とR⁴が、それぞれ隣接する窒
   素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリジニ
   ルまたはモルホニル基を；R⁵は、ハロゲン原子、
   アミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル
   基、アルコキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキ
   シ置換アルキル基、ジアルキルアミノアルキル
   基、アリール基、アルアルキル基、トリアルコキ
   シ置換アルアルキル基、ハロゲン置換アリール
   基、アルアルキルオキシカルボニルアミノ基、ア
   ルアルキルオキシカルボニルアミノアルキル基、
   トリアルコキシ置換アロイルアミノ基、アルキル
   置換ピペラジニルアルキル基、トリアルコキシ置
   換アルアルケニルカルボニル基もしくはピロリジ
   ニルカルボニルアルキル基から選ばれる１〜３つ
   の置換基で置換されていてもよいシクロアルキ
   ル、アシル、フリル、チエニル、テトラヒドロフ
   リル、ピロリジニル、ピリジル、ピラニル、モル
   ホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアジ
   ニル、ベンゾフリル、ベンゾチアジニル、ベンゾ
   フリル、ベンゾチエニルまたはクロメニル基を；
   Ａは、結合手を示すかまたはヒドロキシル基、ア
   ルキル基もしくはアリール基から選ばれる１つの
   置換基で置換されていてもよいアルキレン、アル
   ケニレンまたはアルカジエニレン基を；およびｎ
   は、１、２または３を、それぞれ示す。」 で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類
   またはその塩を含有する抗潰瘍剤。