JPH0530836B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式［］ 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
護基を；R²は、アルキル基または式−CH₂R⁷（式
中、R⁷は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキ
シル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシア
ルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルア
ルコキシカルボニルアルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミノアルキル基で置換されていてもよ
いフエニル、アルキルカルボニルアミノ、ピリジ
ウム、含窒素５員環からなる複素環式または含窒
素５員環からなる複素環式チオ基を示す。）で表
わされる基を；R³は、水素原子を；R⁴は、水素
原子またはアルキル基を；R⁶は、保護されてい
てもよいアミノまたはアルキルアミノ基を；およ
び〜は、シンまたはアンチ異性体であることを、
それぞれ示す。また、Ｚは、Ｓを示し、セフ
エム環中の点線は、２〜３位間または３〜４位間
が二重結合であることを意味する。」 で表わされるセフアロスポリン類およびその塩類
に関する。 而して、本発明の目的は、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対し
て優れた抗菌活性を示し、かつバクテリアが産生
するβ−ラクタマーゼに対して安定で、しかも低
毒性で経口投与または非経口投与によつてよく吸
収されるなどの優れた諸性質を示す一般式［］
で表わされるセフアロスポリン類およびその塩類
を提供することにある。 また、本発明の目的は、人および動物の疾病に
対し、優れた治療効果を発揮する一般式［］で
表わされるセフアロスポリン類およびその塩類を
提供することにある。 本発明の一般式［］で表わされるセフアロス
ポリン類の構造上の特徴は、７位のアミノ基に新
規なつぎの基、 「式中、R⁴、R⁶および〜は、それぞれ、前記し
た意味を示す。」 が結合しているところにある。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本明細書中の一般式［］におけるR¹は、水
素原子またはカルボキシル保護基であり、カルボ
キシル保護基としては、従来ペニシリンおよびセ
フアロスポリン系化合物の分野で通常使用されて
いる保護基が挙げられる。これらのカルボキシル
保護基としては、接触還元、化学的還元またはそ
の他の緩和な条件下で処理すれば脱離する性質を
有するエステル形成基；生体内において容易に脱
離するエステル形成基；水もしくはアルコールで
処理すれば容易に脱離する性質を有する有機シリ
ル基、有機リン基もしくは有機スズ基など；また
はその他の種々の公知エステル形成基が挙げられ
る。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的につぎのものが挙げられる。 (イ) アルキル基；特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルおよびペンチル
などの直鎖または分技鎖C₁〜₁₄のアルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがクロロ、ブロモ、
フルオロ、ニトロ、アシル、アルキル、アルコ
キシ、オキソ、シアノ、アルキルメルカプト、
アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、
アルコキシカルボニル、１−インダニル、２−
インダニル、フリル、ピリジル、４−イミダゾ
リル、サクシンイミド、フタルイミド、アゼチ
ジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−低級アルキ
ルピペラジノ、２，５−ジメチルピロリジノ、
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、
４−メチルピペリジノ、２，６−ジメチルピペ
リジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アシルオキシ、アシルアミノ、ジアルキルアミ
ノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、
アルコキシカルボニルオキシまたはアルキルア
ニリノまたはクロロ、ブロモ、低級アルキルも
しくは低級アルコキシで置換されたアルキルア
ニリノである置換低級アルキル基。 (ハ) ３乃至７炭素原子からなるシクロアルキルま
たは低級アルキル置換シクロアルキルまたは
［２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］メチル基。 (ニ) 10炭素原子までを有するアルケニル基。 (ホ) 10炭素原子までを有するアルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 「式中、−Ｘ−は、−CH＝CH−Ｏ−、−CH＝
CH−Ｓ−、−CH₂CH₂S−、−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH＝
CH−CO−または−CO−CO−CH＝CH−であ
る。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体（置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る）、または式 「式中、−Ｙ−は、−（CH₂）₃−または−（CH₂）₄
−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体（置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る）のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) フリル、キノリル、メチル置換キノリル、フ
エナジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、
４−（５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２
−ピロリニル）もしくはＮ−メチルピリジルな
どの複素環式基または置換基が少なくとも１つ
の前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた
置換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基が、メチル、クロロ、ブロモもしくはフルオ
ロであるそれらの置換誘導体、脂環テトラヒド
ロナフチルおよび置換基がメチル、クロロ、ブ
ロモもしくはフルオロであるその置換誘導体ま
たはトリチル、コレステリルもしくはビシクロ
［4.4.0］デシルなど。 上で例示したカルボキシル保護基は、代表例で
あり、またつぎの文献に記載されている保護基を
任意に選択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号；西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。 また、とりわけ好ましいカルボキシル保護基と
しては、アシルオキシメチル基、アシルオキシ−
置換アルキル基または次式

【式】

【式】

【式】 「式中、R⁸は、公知の置換基を有するかもしく
は有しない直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケ
ニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複
素環式基を；R⁹は、水素原子またはアルキル基
を；R¹⁰は、水素原子、ハロゲン原子または公知
の置換基を有するかもしくは有しないアルキル、
シクロアルキル、アリールまたは複素環式基また
は式−（CH₂）_oCOOR⁸（ただし、R⁸は、前記した
意味を有し；ｎは、０、１または２を示す）で表
わされる基を；ｍは、０、１または２を、それぞ
れ意味する。」 で表わされるような生体内で容易に脱離されるカ
ルボキシル保護基、たとえば、アセトキシメチル
もしくはピバロイルオキシメチル基などのアシル
オキシメチル基；１−アセトキシ−エチル、１−
アセトキシ−ｎ−プロピル、１−ピバロイルオキ
シ−エチルもしくは１−ピバロイルオキシ−ｎ−
プロピル基などのアシルオキシ−置換アルキル
基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチルもしくはイソプロポキシメチル基などの
アルコキシメチル基；メトキシカルボニルオキシ
メチルもしくはエトキシカルボニルオキシメチル
基などのアルコキシカルボニルオキシメチル基；
１−メトキシカルボニルオキシ−エチルもしくは
１−エトキシカルボニルオキシ−エチル基などの
アルコキシカルボニルオキシ−置換アルキル基；
またはメトキシカルボニルメチルもしくはエトキ
シカルボニルメチル基などのアルコキシカルボニ
ルメチル基などが挙げられる。 また、R²は、アルキル基または式−CH₂R⁷で
表わされる基を意味し、アルキル基としては、メ
チル、エチルおよびプロピル基などが挙げられ
る。 さらに、式−CH₂R⁷で表わされる基のR⁷は、
ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、アルキ
ルカルボニルアミノ、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、アルアルコキシカル
ボニルアルキルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノアルキル基で置換されていてもよいフエニル、
アルキルカルボニルアミノ、ピリジニウム、含窒
素５員環からなる複素環式または含窒素５員環か
らなる複素環式チオ基を意味するが、そのアルキ
ルカルボニルアミノ基としては、たとえば、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、
ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカ
ルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、
イソブチルカルボニルアミノ、sec.−ブチルカル
ボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、
ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニル
アミノ、ヘプチルカルボニルアミノ、オクチルカ
ルボニルアミノおよびドデシルカルボニルアミノ
などの直鎖および分枝鎖アルキルカルボニルアミ
ノ基が挙げられる。 また、R₇の含窒素５員環からなる複素環式基
としては、３位エキソメチレン基と炭素−炭素ま
たは炭素−窒素結合する含窒素５員環からなる複
素環式基が挙げられ、その含窒素５員環からなる
複素環式基としては、たとえば、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテト
ラゾリル基などが挙げられる。 また、３位エキソメチレン基と炭素−窒素結合
する場合のイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リルまたはテトラゾリル基などには異性体が存在
し、環中のいずれの窒素原子が３位エキソメチレ
ン基と結合していてもよく、いずれの場合も本発
明に包含される。 また、R⁷の含窒素５員環からなる複素環式チ
オ基としては、たとえば、オキサゾリルチオ、チ
アゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチア
ゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチ
オ、オキサジアゾリルチオ、チアゾアゾリルチ
オ、トリアゾリルチオおよびテトラゾリルチオ基
などが挙げられる。 また、R⁷の置換基のうち、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシアルキル基のカルボキシル基は、
通常当該分野で用いられている適当な保護基で保
護されていてもよい。 ここにおいてヒドロキシル基の保護基として
は、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得
るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、１，１−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，
２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−フ
ルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオ
キシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセ
チルもしくはトリフルオロアセチルなどの脱離し
やすいアシル基；またはベンジル、トリチル、メ
トキシメチル、２−ニトロフエニルチオもしくは
２，４−ジニトロフエニルチオ基などが挙げられ
る。 また、カルボキシル基の保護基としては、通常
カルボキシル基の保護基として使用し得るすべて
の基を含み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチ
ル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリチル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベン
ゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ
−メタンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイ
ミドメチル、トリクロロエチル、１，１−ジメチ
ル−２−プロペニル、１，１−ジメチルプロピ
ル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、３−メチル−３−
ブチニル、サクシンイミドメチル、１−シクロプ
ロピルエチル、メチルスルフエニルメチル、フエ
ニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリ
ン−１−オキサイド−２−イル−メチル、ピリジ
ン−１−オキサイド−２−イル−メチルもしくは
ビス（ｐ−メトキシフエニル）メチルなどの基で
保護されている場合、または四塩化チタンのよう
な非金属化合物で保護されている場合、さらに、
特開昭46−7073号およびオランダ国公開公報
7105259号に記載されている、たとえば、ジメチ
ルクロロシランのようなシリル化合物で保護され
ている場合が挙げられる。 置換基を有するかもしくは有しないアルキル基
において、そのアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピルおよびブチル基などが挙げられ
る。さらに、その置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキ
シル基、アルコキシ基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基、スルフアモ
イル基、アミノ基、アルキルアミノ基およびジア
ルキルアミノ基などが挙げられる。これらのヒド
ロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基は、
さらに、前述のR₇および後述のR⁶で説明する保
護基で保護されていてもよい。 R⁶は、保護されていてもよいアミノまたはア
ルキルアミノ基を意味し、そのアミノまたはアル
キルアミノ基の保護基としては、通常アミノ基の
保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロ
モエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−トリエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、
（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、ホルミル、tert−アミルオキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル、ピリジン−１−オキサイド−２−イル−メ
トキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、ジフエニメトキシカルボニル、１，１−ジ
メチルプロポキシカルボニル、イソプポキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、フタロイル、サクシニル、１−アダマンチル
オキシカルボニルもしくは８−キノリルオキシカ
ルボニルなどの脱離しやすいアシル基；トリチ
ル、２，４−ジニトロフエニルチオ、２−ヒドロ
キシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロ
ベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメ
チレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレ
ン、１−メトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、
１−アセチル−２−プロピリデン、１−ベンゾイ
ル−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（２−メトキシ
フエニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、
１−［Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイ
ル］−２−プロピリデン、２−エトキシカルボニ
ルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニル
シクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデンもしくは３，３−ジメチル−５−オキソシ
クロヘキシリデンなどの脱離しやすい基；または
ジ−もしくはトリ−アルキルシリルなどのシリル
基などが挙げられる。 これらの保護基は、さらに、たとえば、ハロゲ
ン原子、アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、オキソ基、チオキソ基、アル
キルチオ基、アシルアミノ基、アシル基、アシル
オキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、ヒドロキシアルキル基、アルコ
キシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコ
キシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ
基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアル
キル基、スルホアルキル基、スルホ基、スルフア
モイル基、カルバモイルアルキル基、アリール基
またはフリルもしくはチエニルなどの複素環式基
などの一種以上の置換基で置換されていてもよ
い。ここにおいて置換基としてのヒドロキシル
基、アミノ基およびカルボキシル基は、さらに通
常用いられる適当な保護基で保護されていてもよ
く、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシ
ル基の保護基としては、前述のヒドロキシル基、
アミノ基およびカルボキシル基の保護基が挙げら
れる。 また、一般式［］および後述する一般式
［］の

【式】で表わされるオキシム体 には、シン体およびアンチ体が考えられ、本発明
には、その両異性体およびその混合物も包含され
る。 一般式［］および後述する一般式［］の

【式】基においては、つぎの平衡式で示 されるように互変異性体が存在するが、本発明に
はその互変異性体も包含される。 「式中、R⁶は、前記と同様の意味を有し；R^6a
は、R⁶に対応するイミノ基を意味する。」 一般式［］および後述する一般式［］で表
わされる化合物の塩類としては、ペニシリンおよ
びセフアロスポリン類化合物の分野で通常知られ
ている塩基性基または酸性基における塩が挙げら
れる。 塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸
もしくは硫酸などの鉱酸との塩；シユウ酸、コハ
ク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオ
ロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；またはメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−
４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸（２，
４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸）、ナフ
タレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スル
ホン酸、フエニルメタンスルホン酸、ベンゼン−
１，３−ジスルホン酸、トルエン−３，５−ジス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、
ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ナフタレン
−２，７−ジスルホン酸、ベンゼン−１，３，５
−トリスルホン酸、ベンゼン−１，２，４−トリ
スルホン酸もしくはナフタレン−１，３，５−ト
リスルホン酸などのスルホン酸との塩が、また酸
性基における塩としては、たとえば、ナトリウム
もしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カ
ルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土
類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチル
アミン、１−エフエナミンもしくはＮ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基と
の塩；またはトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジエチルアミンもしくはジシクロ
ヘキシルアミンなどの他の含窒素有機塩基との塩
が挙げられる。 また、後述する一般式［］で表わされる化合
物の誘導体としては、R¹で説明したカルボキシ
ル保護基でカルボキシル基が保護された化合物並
びにアシル化およびエステル化反応などによく用
いられる反応性誘導体が挙げられ、その反応性誘
導体としては、具体的には、酸ハロゲン化物、酸
無水物、混合酸無水物、活性酸アミドおよび活性
エステル並びに一般式［］で表わされる化合物
とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。 具体的には、混合酸無水物としては、たとえ
ば、炭酸モノエチルエステルもしくは炭酸モノイ
ソブチルエステルなどの炭酸モノエステルとの混
合酸無水物；またはピバリン酸もしくはトリクロ
ロ酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい。
低級アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられ
る。 また、活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−
アシルサツカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ
−アシルベンゾイルアミド、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシル−Ｎ−アシル尿素またはＮ−アシルスル
ホンアミドなどが挙げられる。 また、活性エステルとしては、たとえば、シア
ノメチルエステル、置換フエニルエステル、置換
ベンジルエステルまたは置換チエニルエステルな
どが挙げられる。 さらに、一般式［］で表わされる化合物とビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体としては、一
般式［］で表わされる化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニ
ル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、五塩化リン、トリクロロメチル
＝クロロホルメートまたは塩化オキサリルなどの
ハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマイヤ
ー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。 また、本発明は、一般式［］で表わされるセ
フアロスポリン類およびその塩類のすべての光学
異性体およびラセミ体並びにすべての結晶性およ
び水和物におよぶものである。 本発明の一般式［］で表わされる化合物中、
好ましいものの一例としては、たとえば、△³−
セフエム化合物もしくはそのシン異性体または、
さらにR⁷が３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合するハロゲン原子、アルキル、アルキルカル
ボニルアミノもしくはアルコキシカルボニルアル
キル基で置換されていてもよいトリアゾリルもし
くはテトラゾリル基またはアルキル、ヒドロキシ
ル、カルボキシアルキル、アルアルコキシカルボ
ニルアルキルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ
アルキル基で置換されていてもよい含窒素５員環
からなる複素環式チオ基である化合物が挙げられ
る。 つぎに、本発明の代表的化合物について抗菌作
用の結果を示す。 抗菌作用 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー
（CHEMOTHERAPY）、第23巻、第１〜２頁
（1975年）］にしたがい、ハート・インヒユージヨ
ン・ブロース（Heart Infusion broth）［栄研化
学社製］で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含
むハート・インヒユージヨン・アガー（Heart
Infusion Agar）培地［栄研化学社製］に接種
し、37℃、20時間培養後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつて
MIC（μｇ／ml）とした。 ただし、接種菌量は、10⁴個／プレート（10⁶
個／ml）とした。 試験化合物 Ａ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（３−クロロ−１，２，４−トリア
ゾリル）メチル−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸のトリフロオロ酢酸塩 Ｂ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［２−（１，２，３，４−テトラゾ
リル）メチル］−△³−セフエム−４−カルボン
酸 Ｃ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［２−（５−アセトアミド−１，２，
３，４−テトラゾリル）メチル］−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸のトリフロオロ酢酸塩 Ｄ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［２−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾリル）メチル−△³−セフエム−
４−カルボン酸のトリフロオロ酢酸塩 Ｅ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［５−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾリル）チオメチル］−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸のトリフロオロ酢酸塩 Ｆ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［５−（１−カルボキシメチル−１，
２，３，４−テトラゾリル）チオメチル］−△³
−セフエム−４−カルボン酸のトリフロオロ酢
酸塩 Ｇ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［２−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾリル）チオメチル］−△³−セフエム
−４−カルボン酸のトリフロオロ酢酸塩 Ｈ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシアミノアセトア
ミド］−３−［５−（１，２，３−トリアゾリル）
チオメチル］−△³−セフエム−４−カルボン酸
の塩酸塩 Ｉ……７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−△³−
セフエム−４−カルボキシレート

【表】 つぎに、本発明化合物の製造法を説明する。 本発明化合物は、公知方法またはそれらを組み
合わせることによつて、たとえば、以下に示す方
法によつて製造することができる。 「式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、〜およびＺ並
びにセフエム環中の点線は、前記したと同様の意
味を有し；R^2aは、R²のうちアルキル基を；R^4a
は、ヒドロキシ保護基またはR⁴のうちヒドロキ
シル保護基を；R^7aは、R⁷のうちハロゲン原子、
アルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルア
ミノ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アルアルコキシカルボニルアルキル
もしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基で
置換されていてもよいフエニル、アルキルカルボ
ニルアミノ、含窒素５員環からなる複素環式また
は含窒素５員環からなる複素環式チオ基を；R¹¹
は、ハロゲン原子を；R¹²は、アミノ基または式

【式】（式中、R¹³、R¹⁴および R¹⁵は、同一または異なつて、水素原子または反
応に関与しない有機残基を示す。）もしくは式

【式】（式中、R¹⁶およびR¹⁷は、同一ま たは異なつて、水素原子または反応に関与しない
有機残基を示す。）で表わされる基を；R¹⁸は、
置換基を有するかもしくは有しないアシルオキシ
またはカルバモイルオキシ基を、それぞれ意味す
る。」 (イ) 三位変換反応 一般式［］のセフアロスポラン酸類または
その塩類の三位変換反応に付すことによつて、
一般式［］のセフアロスポラン酸類またはそ
の塩類を得るには、たとえば、特開昭53−
98987号、同54−76591号、同55−9048号および
同57−99592号などに記載の方法が挙げられる。 また、一般式［］、［］および［］の化
合物の塩類としては、塩基性基または酸性基に
おける塩が挙げられ、それらの塩類は、前述の
一般式［］の化合物の塩類のところで説明し
たと同様の塩類が挙げられる。 また、一般式［］のセフアロスポラン酸類
またはその塩類は、たとえば、ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（Journal of
Medicinal Chemistry）、第18巻、第４号、第
403〜408頁（1975年）に記載の方法によつて得
ることができる。 (ロ) アシル化 (1) つぎに、このようにして得られた一般式
［］または［］の化合物もしくはそれら
の塩類に、一般式［］の化合物またはその
塩類もしくはそれらの反応性誘導体を反応さ
せれば、本発明の一般式［］の化合物また
はその塩類を得ることができる。 一般式［］の化合物の反応性誘導体とし
ては、好適なものとして前述したような酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
酸アミドおよび活性エステルなどが挙げられ
る。 また、一般式［］の化合物を遊離酸また
は塩の状態に使用する場合は、適当な縮合剤
を用いる。 使用される縮合剤としては、たとえば、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
のようなＮ，N′−ジ置換カルボジイミド；
Ｎ，N′−チオニルジイミダゾールのような
アゾライド化合物；Ｎ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノ
リン、オキシ塩化リンもしくはアルコキシア
セチレンなどの脱水剤；または２−クロロピ
リジニウムメチルアイオダイドもしくは２−
フルオロピリジニウムメチルアイオダイドな
どの２−ハロゲノピリジニウム塩が挙げられ
る。 このアシル化は、一般に適当な溶媒中、塩
基の存在下または不存在下に行われる。 使用される溶媒としては、たとえば、クロ
ロホルムもしくは塩化メチレンなどのハロゲ
ン化炭化水素；テトラヒドロフランもしくは
ジオキサンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、アセトンもしくは水などまたはこれ
らの混合物などが挙げられる。 使用される塩基としては、水酸化アルカ
リ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリもしく
は酢酸アルカリなどの無機塩基；トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ルチジンもしくはコリジ
ンなどの第三級アミン；またはジシクロヘキ
シルアミンもしくはジエチルアミンなどの第
二級アミンが挙げられる。 また、一般式［］の化合物またはその塩
類もしくはそれらの反応性誘導体の使用量
は、一般式［］または［］の化合物１モ
ルに対し、通常、１〜数モル程度である。 反応温度は、一般に−50〜40℃で、反応時
間は、通常、10分〜48時間である。 さらに、一般式［］の化合物またはその
塩類に、一般式［］の化合物またはその塩
類もしくはそれらの反応性誘導体を上記と同
様に反応させて、得られる一般式［］の化
合物またはその塩類に、ピリジンを常法によ
り反応させることによつて、R⁷がピリジニ
ウム基である一般式［］の化合物を得るこ
とができる。 ピリジンの使用量は、一般式［］の化合
物またはその塩類１モルに対し、通常、1.0
〜25モル程度である。 この反応は、好ましくは、溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、好ましくは、
たとえば、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、アセトン、メタノール、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
もしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒
と水との混合溶媒が挙げられる。 この反応は、通常、48時間以内に終了す
る。 さらに、R¹がカルボキシル保護基である
一般式［］の化合物は、R¹が水素原子で
ある一般式［］の化合物またはその塩類
に；R¹が水素原子である一般式［］の化
合物は、R¹がカルボキシル保護基である一
般式［］の化合物またはその塩類に；また
一般式［］の化合物の塩類は、対応する遊
離の化合物またはR¹がカルボキシル保護基
である一般式［］の化合物にそれぞれ常法
にしたがつて変換することができる。 また、このアシル化において、R¹、R⁶お
よびR^7aの基中に反応に活性な基が存在する
場合は、反応に際し、通常の保護基で任意に
保護しておくこともでき、反応後、常法によ
つてその保護基を脱離させることもできる。 以上のようにして得られた本発明の一般式
［］の化合物またはその塩類は、常法によ
つて単離することができる。 (2) また別法の方法において、一般式［］ま
たは［］の化合物もしくはそれらの塩類か
ら、一般式［］の化合物またはその塩類を
得るには、一般式［］または［］の化合
物もしくはそれらの塩類に、ジケテンと塩素
または臭素などのハロゲンとの反応［ジヤー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ
（Journal of the Chemical Society）、第97
巻、第1987頁（1910年）］によつて得られる
４−ハロゲノ−３−オキソブチリルハライド
を、常法にしたがつて反応させればよい。 この反応条件および操作は、当該分野でよ
く知られており、その知られた条件および操
作が適用される。 また、一般式［］の化合物の塩類は、常
法にしたがつて容易に得ることができ、その
塩類としては、前述の一般式［］の化合物
の塩類のところで説明したと同様の塩類が挙
げられる。 得られた一般式［］の化合物またはその
塩類は、常法によつて単離精製してもよい
が、単離することなく、そのまま、つぎの反
応に用いることもできる。 (ハ) ニトロソ化 つぎに、一般式［］の化合物またはその塩
類から一般式［］の化合物またはその塩類を
得るには、一般式［］の化合物またはその塩
類にニトロソ化剤を反応させればよい。 この反応は、通常、溶媒中で行われ、使用さ
れる溶媒としては、たとえば、水、酢酸、ベン
ゼン、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フランまたはその他の反応に影響を与えない溶
媒が挙げられる。 使用されるニトロソ化剤としては、好ましく
は、硝酸およびその誘導体、たとえば、塩化ニ
トロシルおよび臭化ニトロシルなどのハロゲン
化ニトロシル；亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸
カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩；並びに
亜硝酸ブチルエステルおよび亜硝酸ペンチルエ
ステルなどの亜硝酸アルキルエステルなどが挙
げられる。 ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使用する場
合には、塩酸、硫酸、ギ酸もしくは酢酸などの
無機または有機の酸の存在下に反応を行うのが
好ましい。 ニトロソ化剤として亜硝酸アルキルエステル
を使用する場合には、アルカリ金属アルコキシ
ドのような強塩基の存在下に反応を行うのが好
ましい。 反応温度は、特に限定されないが、通常、冷
却下ないし室温が好ましい。 また、一般式［］の化合物の塩類は、常法
にしたがつて容易に得ることができ、その塩類
としては、前述の一般式［］の化合物の塩類
のところで説明したと同様の塩類が挙げられ
る。 このようにして得られた一般式［］の化合
物またはその塩類は、常法によつて単離精製し
てもよいが、単離することなく、そのまま、つ
ぎの反応に用いることもできる。 (ニ) アルキル化またはアシル化 つぎに、一般式［］の化合物またはその塩
類から一般式［］の化合物またはその塩類を
得るには、一般式［］の化合物またはその塩
類をアルキル化またはアシル化などに付せばよ
い。 このアルキル化は、常法にしたがつて行うこ
とができ、たとえば、溶媒中、氷冷下ないしは
室温付近で行えば、数分から数時間で多くの場
合完了する。 使用される溶媒としては、この反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、
エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、酢
酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドもしくは水などまたはこれらの混合物
などが挙げられる。 使用されるアルキル化剤としては、たとえ
ば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル
もしくは臭化エチルなどのハロゲン化アルキ
ル；硫酸ジメチル；硫酸ジエチル；ジアゾメタ
ン；ジアゾエタン；またはｐ−トルエンスルホ
ン酸メチルなどが挙げられる。 ジアゾメタンまたはジアゾエタン以外のアル
キル化剤を使用する場合、通常、炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属の
炭酸塩；水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属の水酸化物；トリエチ
ルアミン；ピリジン；またはＮ，Ｎ−ジメチル
アニリンなどの塩基の存在下に行う。 また、アシル化においては、通常用いられる
方法、たとえば、酸無水物または酸ハロゲン化
物などを用いて行うことができる。 また、一般式［］の一般式の塩類は、常法
にしたがつて容易に得ることができ、その塩類
としては、前述の一般式［］の化合物の塩類
のところで説明したと同様の塩類が挙げられ
る。 このようにして得られた一般式［］の化合
物またはその塩類は、常法によつて単離精製し
てもよいが、単離することなく、そのまま、つ
ぎの反応に用いることもできる。 (ホ) 閉環反応 つぎに、一般式［］または［］の化合物
もしくはそれらの塩類に、一般式［］の尿素
類を反応させれば、本発明の一般式［］の化
合物またはその塩類を得ることができる。 この反応は、通常、溶媒中で行われ、使用さ
れる溶媒としては、この反応を阻害しない限り
いかなるものでもよく、たとえば、水、メタノ
ール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくは
Ｎ−メチルピリドンなどの一種または二種以上
の混合溶媒が挙げられる。 脱酸剤の添加は、特に必要としないが、セフ
アロスポリン骨格に変化を与えない限り脱酸剤
を添加することによつて円滑に反応が進行する
ことがある。 この目的のために使用される脱酸剤として
は、水酸化アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ
金属塩、トリエチルアミン、ピリジンもしくは
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの無機または有
機塩基が挙げられる。 この反応は、氷冷ないしは室温または加温下
で行われる。 一般式［］の尿素類の使用量は、一般式
［］または［］の化合物もしくはそれらの
塩類に対し、通常、１〜数当量である。 反応時間は、１〜48時間である。 以上説明したように、前述の(ロ)または(ホ)の方法
によつて、本発明の目的化合物が容易に得られる
が、セフエム環中の２〜３位間に二重結合がある
△²−セフエム化合物は、前述の(イ)、(ロ)(2)または
(ハ)の反応後、常法によつて対応する△³−セフエ
ム化合物に変換させてもよいが、(ロ)または(ホ)の反
応後、単離もしくは単離せずに引き続いて常法に
よつて△²−セフエム化合物を、△³−セフエム化
合物に変換することができる。 なお、一般式［］の化合物またはその塩類も
しくはそれらの反応性誘導体は、新規化合物であ
り、一般式［］の化合物をはじめとして各種の
β−ラクタム化合物の中間体として有用である。 一般式［］の化合物またはその塩類もしくは
それらの反応性誘導体は、公知方法またはそれら
を組み合わせることによつて、たとえば、以下に
示す方法によつて製造することができる。 「式中、R¹、R⁴、R^4a、R⁶、R¹¹および〜は、そ
れぞれ、前記したと同様の意味を有する。」 以下、一般式［］の化合物またはその塩類も
しくはそれらの反応性誘導体の製造法を、前記方
法にしたがつて説明する。 ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、第16
巻、第９号、第978〜984頁（1973年）記載の方法
によつて得られれる一般式［XI］の化合物を、通
常のアルキル化またはアシル化などに付すことに
よつて、一般式［XII］の化合物を得ることができ
る。 また、この一般式［］の化合物は、日本化
学雑誌、第78巻、第９号、第1254〜1256頁（1957
年）に記載の方法によつて得られる一般式［XII］
の化合物を、通常のハロゲン化に付すことによつ
ても得ることができる。 つぎに、一般式［XI］または［］の化合物
に、一般式［］の尿素類を反応させることによ
つて、一般式［］の化合物を得ることができ
る。 この閉環反応は、通常、溶媒中、一般式［XI］
または［］の化合物に対し、１〜数当量の一
般式［］の尿素類が用いられる。 使用される溶媒としては、たとえば、水、メタ
ノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−
メチルピリドンなどの一種または二種以上の混合
溶媒が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドが挙げられる。 また、反応時間は、１〜48時間である。 このようにして得られた一般式［］の化合
物は、この段階で常法によつて保護基の導入ある
いは脱離を行うこともできる。ここにおいて保護
基とは、R⁶およびR⁷で説明したアミノ基の保護
基およびヒドロキシル基の保護基が挙げられる。 ついで、一般式［］の化合物を、通常の加
水分解反応に付すことによつて、一般式［］の
化合物を得ることができる。また、常法によつて
その塩類またはその誘導体に誘導することができ
る。 本発明の一般式［］の化合物またはその塩類
は、遊離酸の形、非毒性塩の形、生理的に許容さ
れるエステルの形またはそのエステルの非毒性塩
の形で人および動物に供しうるが、とりわけ本発
明の一般式［］の化合物においては、非毒性塩
もしくは生理的に許容されるエステルの形または
そのエステルの非毒性塩の形のものは、経口およ
び非経口的に人および動物によく吸収される。人
および動物に投与する場合、通常セフアロスポリ
ン系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、シロツプ剤または注射剤
の形に調製され、経口または非経口的投与方法が
適用される。 その投与量は、患者の症状に応じて適宜選択さ
れるが、一般に成人において、0.1〜5.0ｇを１
日、１〜数回に分けて投与することができる。 つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 参考例 １ (1) ４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミ
ノ酪酸メチル120ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド700mlに溶解させ、この溶液に尿素151ｇ
を加えて室温で48時間反応させる。反応終了
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
水500mlおよびジエチルエーテル500mlの混合溶
媒に導入し、水層を分取する。分取した水層に
酢酸エチル700mlを加え、炭酸水素ナトリウム
でPH7.0に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水400mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をイソプロピルアルコ
ールで洗浄し、結晶を取すれば、融点148〜
150℃（分解）を示す２−（２−アミノオキサゾ
ール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノ酢酸メチル35.2ｇ（収率35.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=0 1735 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.82（3H；Ｓ；−COOCH₃）、 3.90（3H；Ｓ；＝Ｎ−OCH₃）、 6.40（2H；bs；−NH₂）、 7.36（1H；ｓ；

【式】） 同様に反応、処理して、表−２の化合物を得
た。 なお、表−２中のR¹、R⁴およびR⁶は、それ
ぞれ、つぎの式の置換基を示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
   護基を；R²は、アルキル基または式−CH₂R⁷（式
   中、R⁷は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキ
   シル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシア
   ルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルア
   ルコキシカルボニルアルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ
   アルキルアミノアルキル基で置換されていてもよ
   いフエニル、アルキルカルボニルアミノ、ピリジ
   ニウム、含窒素５員環からなる複素環式または含
   窒素５員環からなる複素環式チオ基を示す。）で
   表わされる基を；R³は、水素原子を；R⁴は、水
   素原子またはアルキル基を；R⁶は、保護されて
   いてもよいアミノまたはアルキルアミノ基を；お
   よび〜はシンまたはアンチ異性体であることを、
   それぞれ示す。また、Ｚは、Ｓを示し、セフ
   エム環中の点線は、２〜３位間または３〜４位間
   が二重結合であることを意味する。」 で表わされるセフアロスポリン類およびその塩
   類。 ２ セフエム環が、△³−セフエム環である特許
   請求の範囲第１項記載のセフアロスポリン類およ
   びその塩類。 ３ R²が、式−CH₂R⁷（式中、R⁷は、前記した意
   味を示す。）で表わされる基である特許請求の範
   囲第２項記載のセフアロスポリン類およびその塩
   類。 ４ R⁷が、フエニル基である特許請求の範囲第
   ３項記載のセフアロスポリン類およびその塩類。 ５ R⁷が、アルキルカルボニルアミノ基である
   特許請求の範囲第３項記載のセフアロスポリン類
   およびその塩類。 ６ R⁷が、３位エキソメチレン基と炭素−窒素
   結合するハロゲン原子、アルキル、アルキルカル
   ボニルアミノもしくはアルコキシカルボニルアル
   キル基で置換されていてもよい含窒素５員環から
   なる複素環式基である特許請求の範囲第３項記載
   のセフアロスポリン類およびその塩類。 ７ R⁷が、アルキル、ヒドロキシル、カルボキ
   シアルキル、アルアルコキシカルボニルアルキル
   もしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基で
   置換されていてもよい含窒素５員環からなる複素
   環式チオ基である特許請求の範囲第３項記載のセ
   フアロスポリン類およびその塩類。 ８ R⁷が、ピリジニウム基である特許請求の範
   囲第３項記載のセフアロスポリン類およびその塩
   類。 ９ 〜が、シン異性体である特許請求の範囲第１
   〜８項のいずれかの項記載のセフアロスポリン類
   およびその塩類。 １０ R⁴が、アルキル基である特許請求の範囲
   第９項記載のセフアロスポリン類およびその塩
   類。 １１ R⁶が、アミノ基である特許請求の範囲第
   １〜１０項のいずれかの項記載のセフアロスポリ
   ン類およびその塩類。 １２ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾリ
   ル）メチル−△³−セフエム−４−カルボン酸、
   そのエステルまたはそれらの塩である特許請求の
   範囲第６項記載の化合物。 １３ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−［２−（１，２，３，４−テトラゾリル）
   メチル］−△³−セフエム−４−カルボン酸、その
   エステルまたはそれらの塩である特許請求の範囲
   第６項記載の化合物。 １４ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−［２−（５−アセトアミド−１，２，３，
   ４−テトラゾリル）メチル］−△³−セフエム−４
   −カルボン酸、そのエステルまたはそれらの塩で
   ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １５ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−［２−（５−メチル−１，２，３，４−
   テトラゾリル）メチル］−△³−セフエム−４−カ
   ルボン酸、そのエステルまたはそれらの塩である
   特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １６ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−［５−（１−メチル−１，２，３，４−
   テトラゾリル）チオメチル］−△³−セフエム−４
   −カルボン酸、そのエステルまたはそれらの塩で
   ある特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １７ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−［５−（１−カルボキシメチル−１，２，
   ３，４−テトラゾリル）チオメチル］−△³−セフ
   エム−４−カルボン酸、そのエステルまたはそれ
   らの塩である特許請求の範囲第７項記載載の化合
   物。 １８ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−［２−（５−メチル−１，３，４−チア
   ゾリル）チオメチル］−△³−セフエム−４−カル
   ボン酸、そのエステルまたはそれらの塩である特
   許請求の範囲第７項記載の化合物。 １９ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−［５−（１，２，３−トリアゾリル）チ
   オメチル］−△³−セフエム−４−カルボン酸、そ
   のエステルまたはそれらの塩である特許請求の範
   囲第７項記載の化合物。 ２０ ７−［２−（２−アミノオキサゾール−４−
   イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
   ド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−△³−セフ
   エム−４−カルボキシレート、そのエステルまた
   はそれらの塩である特許請求の範囲第８項記載の
   化合物。