JPS6193117A - 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｒネム型およびカルバペネム型抗生物質は優れた抗菌作
用を示すことが知られている。しかしながら、これらの
高用量を静脈内または筋肉内注入すると一般に腎毒性が
認められる。

そこで、本発明者らは腎毒性を軽減すべく鋭意研究した
結果、本発明を完成した。

本発明はペネム型またはカルバペネム型抗生物質にオル
ニチンまたはリジン誘導体を配合することからなる。

本発明のペネム凰またはカルバペネム型抗生物質は、例
えば次式で示される。

す。

Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨｓ　　−−ＣＨ２ＣＨｚＦ　ｔ　〜
Ｎ＝Ｃ−ＮＨ２。

にｋｉ３ 式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば次の
ような化合物をあげることができる。

本発明のオルニチンまたはリジン誘導体としては、例え
ば次式の化合物をあげることができる。

式中。

ｎは３または４の整数を示す。

Ｒ２およびＲ３は同一または異って水素原子、アシル基
またはアルコキシカルボニル基ヲ示ス（但し、Ｒ２およ
びＲ３が共に水素原子の場合を除く。）。

Ｒ２および／またはＲ３がアシル基を示す場合、例えば
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピパロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルの
ような脂肪族飽和アシル基；アクリロイル、メタクリロ
イル。

クロトノイル、プロピオロイルのような脂肪族不飽和ア
シル基；アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
スルホンを置換分として有していてもよいベンゾイル、
ナフトイルのような芳香族アシル基；シクロプロパンカ
ルブニル。

シクロヘキサンカルがニルのような脂環式アシル基をあ
げることができる。

Ｒ２および／またはＲ３がアルコキシカルざニル基を示
す場合、例えばメトキシカルゴニル、エトキシカルデニ
ル、ｎ−プロポキシカルがニル。

インプロポキシカルＭニル、ブトキシカルボニル、ペン
トキシカルがエルなどをあげることができる。

式（１０を有する化合物の具体例としては、例えば次の
ような化合物をあげることができる。なお、これらの化
合物には０体、５体およびＤＬ体が存在するが、いずれ
をも使用し得る。

１　アセチルオルニチン ２　プロピオニル　Ｉ ３　ブチリル　〃 ４　インブチリル　〃 ５　バレリル　〃 ６　ヘキサノイル　〃 ７　ヘプタノイルオルニチン ８　オクタノイル　１ ９　ノナノイル　１ １０　　デカノイル　１ １１　　クロトノイル　１ １２　　ベンゾイル　１ １３　　シクロプロノ臂ンカル♂ニル　Ｉ°１４　　シ
クロヘキサンカルブニル　１１５　　α、δ−ジアセチ
ル　１ １６　　α、δ−ジデロピオニル　Ｉ １７　　α、δ−ジブチリル　１ １８　　α、δ−ジイソブチリル　１ １９　　α、δ−ジパレリル　Ｉ ２０　　α、δ−ジイソバレリル　１ ２１　　α、δ−ジヘキサノイル　Ｉ ２２　　α、δ−ジヘプタノイル　１ ２３　　α、δ−ジオクタノイル　Ｉ ２４　　α、δ−ジノナノイル　Ｉ ２５　　α、δ−ジデカノイル　Ｉ ２６　　α、δ−ジクロトノイル　Ｉ ２７　　α、δ−ジベンゾイルオルニチン２８　　α、
δ−ジシクロプロパンカルゴニル　Ｉ２９　　α、δ−
ジシクロヘキサンカルゴニル　Ｉ３０　　　α−イソツ
チリルーδ−ベンゾイル　Ｉ３１　　α−クロトノイル
−δ−ベンゾイル　り３２　　α−シクμプロパンカル
ゴニルーδ−インブチリル　１ ３３　　α−シクロヘキサンカルビニル−δ−クロトノ
イル　Ｉ ３４　　α−ベンゾイル−δ−イソブチリル　Ｉ３５　
　α−ベンゾイル−δ−クロトノイル　Ｉ３６　　α−
ペンソイル−δ−シクロプロノ９ンカルゴニル　〃 ３７　　α−ペンソイル−δ−シクロヘキサンカルゴニ
ル　〃 ３８　　α−ベンゾイル−ａ−アセチル　Ｉ３９　　α
−ペンソイル−δ−プロピオニル　〃菊　メトキシカル
がエル　Ｉ ４１　　エトキシカルボニル　１ ４２　　ブトキシカルボニル　ｌ ４３　　α、δ−ジメトキシカルがニルオルニチン４４
　　α、δ−ジェトキシカル？ニル　Ｉ４５　　α、δ
−ジプトキシカルゴニル　１４６　　α−メトキシカル
ゲニルーδ−エトキシカル？ニル　１ ４７　　α−メトキシカルデニルーδ−ブトキシカルゴ
ニル　１ ４８　　α−エトキシカルゲニルーδ−メトキシカルゲ
ニル　１ ４９　　α−プトキシカルゲニルーδ−エトキシカルが
ニル　ｌ 関　α−エトキシカルゴニルーδ−ブチリル　Ｉ５１　
　α−エトキシカルゴニルーδ−クロトノイル　　Ｉ ５２　　α−エトキシカルボニル−δ−シクロデｐパン
カルがニル　１ 犯　α−エトキシカルボニル−δ−ベンゾイル　Ｉ５４
　　α−グロピオニルーδ−エトキシカルゴニル　　Ｉ ５５　　α−ペンソイル−δ−エトキシカルゴニル　Ｉ
５６　　アセチルリジン ５７　　プロピオニル　〃 ５８　　ブチリル　〃 ５９　　イソブチリル　Ｉ ■　バレリル　〃 ６１　　ヘキサノイル　〃 ６２　　ヘプタノイル　〃 ６３　　オクタノイル　〃 ６４　　ノナノイル　〃 ６５　　デカノイル　〃 ６６　　クロトノイル　〃 ６７　　ベンゾイル　１ ６８　　シ１０プロパンカルボニル　Ｉ６９　　シクロ
ヘキサンカルボニル　Ｉ７０　　αμｍジアセチル　Ｉ ７１　　α、１−ジグロピオニル　Ｉ ７２　　αμｍジブチリル　１ ７３　　α、ｅ−ジイソブチリル　Ｉ ７４　　α、Ｓ−ジパレリル　Ｉ ７５　　α、Ｃ−ジイソバレリル　１ ７６　　α、ε−ジヘキサノイルリジン７７　　αμｍ
ジヘプタノイル　１ ７８　　αμｍジオクタノイル　１ ７９　　α、Ｃ−ジノナノイル　１ ８０　　α、ε−ゾデカノイル　１ ８１　　α、６−ジクロトツイル　１ ８２　　α、Ｃ−ジベンゾイル　Ｉ ８３　　α、ｇ　＋　９シクロプロノ母ンカルがエル　
Ｉ８４　　α、ｇ−ゾシクロヘキサンカルがエル　１８
５　　α−イソブチリル−ε−クロトノイル　１８６　
　α−インブチリル−８−ベンゾイル　Ｉ８７　　α−
クロトノイル−Ｃ−ベンゾイル　１８８　　α−シクロ
ゾロノ臂ノンカルビニル−６インブチリル　１ ８９　　α−７クロヘキサンカル？ニル−ｉ−／ロトノ
イル　１ ９０　　α−シクロプロノぐンカルゴニルーｅ−シクロ
ヘキサンカルゲニル　〃 ９１　　α−シクロヘキサンカル？ニルーＣ−ベンゾイ
ル　１ ９２　　α−ベンゾイル−Ｃ−イソブチリルリジン９３
　　α−ペンソイル−１−クロトノイル　Ｉ９４　　α
−ペンソイル−ε−ククＥＩ７’ロノ臂ノンカルニル　
〃 ９５　　α−ベンゾイル−Ｃ−シクロヘキサンカルがニ
ル　〃 ９６　　α−ペンソイル−ε−アセチル　Ｉ９７　　α
−ヘンソイル−ｔ−７’ロピオニル　Ｉ９８　　メトキ
シカル♂ニル　１ ９９　　エトキシカル？ニル　１ １００　　ブトキシカルがニル　１ １０１　　α、Ｉ−ジメトキシカルボニル　１１０２　
　αμｍジェトキシカル？ニル　Ｉ１０３　　α、ｅ−
ジプトキシカルゴニル　Ｉ１０４　　α−メトキシカル
ボニル−６−ニトキシカルゴニル　１ １０５　　α−メトキシカルがニルーｅ−ブトキシカル
がニル　１ １０６　　α−エトキシカル？ニルーＣ−メトキシカル
？ニル　〃 １０７　　α−ブトキシカルがニルーＣ−エトキシカル
？ニルリジン １０８　　α−エトキシカルゲニルーε−プロピオニル
　　１ １０９　　α−エトキシカルがニルーｅ−クロトノイル
　　１ １１０　　α−エトキシカルゴニルーｅ−シクロヘキサ
ンカルゴニル　〃 １１１　　α−エトキシカルデニルーε−ペンソイル１
１１２　　α−イソブチリル−ｅ−エトキシカル〆二ル
　　１ １１３　　α−ぺｙシイルー８−エトキシカルボニル前
記一般式（ＩＩ）を有する化合物において、好適には ｎが３または４の整数を示し、 Ｒ２およびＲ３が一方が水素原子を示し、他方がアシル
基またはアルコキシカルボニル基を示すか、あるいはＲ
２およびＲ３が同一もしくは異なるアシル基または同一
もしくは異なるアルコキシカルがニル基を示す化合物で
ｌ）、 特に好適には、 ｎが３または４の整数を示し、 Ｒ２およびＲ３が同一のアシル基またはアルコキシカル
ボニル基を示す、 化合物である。

本発明の製剤は常法に従って製造される。即ち、オルニ
チンまたはりノン誘導体はそれ自体で水に対する溶解度
が低い。従って、オルニチンまたはリシン誘導体の分散
液に、水酸化ナトリウム、水酸化カリクムのようなアル
カリ金属化合物または医薬として使用可能なアミン誘導
体（例えはアンモニア、グルコサミン、ガラクトサミン
などのアミノ糖）の水溶液を加えて−６〜９の範囲で調
整して溶解する。この溶液にペネム型またはカルバペネ
ム型抗生物質を加えなお、オルニチンまたはりノン誘導
体をペネム型またはカルバペネム型抗生物質に配合する
に際して、その量は特に限定はないが好ましくは重量比
で１／１０〜４倍である。また、投与方法は通常、静脈
内投与が好ましい。

次に実施例および実験例をあげて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ α、Ｃ−ジベンゾイルリジン５ｔを秤量し、次いで水８
０ｍに分散した。この分散液にＩＮ−水酸化ナトリウム
水溶ｉｔ徐々に加えてα。

ε−ジベンゾイルリジンを溶解した。この時の−は７〜
８であった。次いでこの溶液に（５Ｒ１６８，８Ｂ）−
２−（（３８）−１−アセトイｉドイルビロリノンー３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸（化合物番号６）５ｔを溶
解した後、全量を１００＋ｄとした。

実施例２ 他のペネム型またはカルバペネム型抗生物質および他の
オルニチンまたはリシン誘導体を使用して実施例１と同
様にすると表２に記載の所望の製剤が得られた。

なお、表中、特にＤ−またはＬ−の記載のないオルニチ
ンまたはりノン誘導体はＤＬ一体を示す。

実験例１ 実施例１で得られた製剤を家兎（体重的３ゆ）にｓｍｔ
Ａｙ＊（即ち、化合物番号６の抗生物質１５０　”Ｉ／
ｋｌｌ　＋　ｃｔ　、　ｇ−ジベンゾイルリジン１５０
１１ｑ／に９）を耳静脈より注入した。比較対象として
、実施例１においてα、ε−ジベンゾイルリジンを配合
しない製剤を得、これを上記と同様に家兎に注入した。

１週間後に両家兎の腎臓を剖検した結果、α、ｅ−ジベ
ンゾイルリジンを配合しない製剤を投与した家兎は腎臓
における組織変化が認められたが、α、ε−ノペンゾイ
ルリジンを配合した製剤を投与した家兎は腎臓における
組織変化が全く認められなかった。

実験例２ 他のペネム型またはカルバペネム型抗生物質および他の
オルニチンまたはリジン誘導体を使用した製剤について
、同様の実験を行なった。

結果を表２に示す。なお、オルニチンまたはリジン誘導
体を配合しないペネム型またはカルバペネム型抗生物５
ｔを投与した場合はいずれも腎臓における組織変化が認
められた。

また、表２の効果の欄における各符号は＋１＋：腎臓に
おける組織変化が全く認められないまでに改＠てれた 什：腎臓における組織変化が殆ど認められない程度にま
で改善石れた ＋：腎臓における組織変化が非常に改善された 表２から明らかの如く、オルニチンまたはりノ／誘導体
を配合した場合は配合しない場合に比べて著しく艮好な
効果を示した。

特許出題八三共株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ペネム型またはカルバペネム型抗生物質に、オルニチン
   またはリジン誘導体を配合することを特徴とする副作用
   の軽減された抗生物質製剤。