JPH0463852B2

JPH0463852B2 -

Info

Publication number: JPH0463852B2
Application number: JP16997083A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Yamagata; Satoru Myata; Teruhito Nakao; Akira Nakagawa
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1983-09-14
Filing date: 1983-09-14
Publication date: 1992-10-13
Also published as: JPS6061518A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は皮膚への親和性が高く、かつ製剤的に
安定なクロトリマゾール溶解型のゲル状外用組成
物に関するものである。従来、皮膚真菌症の治療法としては各種抗菌剤
を軟膏、クリーム、液剤、エアゾールの形態で患
部に塗布する外用療法が繁用されているが、完全
に治療することは困難な場合が多い。それは一般的に皮膚真菌が皮膚の最外層部を覆
つている角質層の内部に繁殖するため抗菌剤を含
有する通常の組成物の状態では浸透しにくいこと
が主因である。従つて外用療法の成果は薬剤の抗
菌力もさることながら、病変部の角質層の厚さお
よび抗菌剤の角質層内浸透力の強弱に影響される
ところが大きく、そのため抗菌製剤としては抗菌
剤が完全に溶解された均一なる製剤であり、薬剤
の安定性に優れ、強力な浸透力を有し、さらに、
皮膚への親和性を有する薬剤処方が重要なことは
言うまでもない。ところで近年、クロトリマゾール、すなわち、
１−〔（２−クロロフエニル）ジフエニルメチル〕
イミダゾールは真菌類に対して活性で、白癬、カ
ンジダ症、癜風の治療に用いられている。しかし、クロトリマゾールは水および有機溶剤
に極めて難溶で、溶解しうる溶媒が限られている
ため、その製剤化は制限され、現在、クリーム、
スプレー（液剤）および膣錠のみが市販されてい
る。又、ゲル製剤に関しても特公昭57−48090にお
いて公知であるが市販には至っていない。そこで
本発明者らは、市販のクリーム、液剤および公知
のゲル製剤よりも使用方法が簡便で、使用感がよ
く、しかも皮膚への親和性が高く、更には製剤上
安定性が良いうえ治療効果を高めるクロトリマゾ
ール製剤の開発を目論み、上記の条件を十分に満
足しうる新規な処方におけるクロトリマゾールを
有効成分とする溶解型ゲル状組成物を見い出し本
発明を完成するに至つた。本発明のゲル製剤は有効成分であるクロトリマ
ゾール、低級アルコール、グリコール類、安定化
剤、ゲル化剤、水および中和剤からなり、しかも
PH値が７〜９に調整されたゲル状組成物に関する
ものである。つまり、本発明のゲル製剤はクロトリマゾール
0.1〜３重量％、より好ましくは0.5〜２重量％、
低級アルコールはエタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール等から任意に選択したアル
コール類30〜50重量％、より好ましくは35〜45重
量％、グリコール類はプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、ブチレングリコール（例
えばα−ブチレングリコール、β−ブチレングリ
コール、β，γ−ブチレングリコール、ψ−ブチ
レングリコール）等から任意に選択され、単独ま
たは併用して使用することがき、その配合量は５
〜30重量％、より好ましくは５〜20重量％、安定
化剤はジイソプロピルアジペートからなり、２〜
10重量％、より好ましくは５〜８重量％、ゲル化
剤はカルボキシビニルポリマー、ハイドロキシプ
ロピルセルロース、ハイドロキシエチレンセルロ
ースまたはメチルセルロース等が挙げられ、配合
量は0.1〜３重量％、より好ましくは0.1〜２重量
％であり、これらは単独または併用して使用する
ことができる。また中和剤としては有機アミンで
あるメタノールアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ト
リエタノールアミンまたはトリイソプロパノール
アミン等が挙げられる。しかも中和剤はゲル状組
成物のPH値が７〜９の範囲、より好ましくは7.5
〜8.5の範囲に調整しうる量が必要である。また
残余の水は通常用いる水、より好ましくは精製水
が使用される。クロトリマゾールは前記のように難溶性のため
溶解度が低く、クロトリマゾールが完全に溶解し
て澄明なゲル剤を得るためには大量の可溶性溶剤
の使用を必要とする。一方、ゲル製剤の親和性お
よび安定性を有する適当な硬さのゲル剤を得るた
めには、大量の溶剤使用は好ましくない。本発明はこの相反する要件を、上記の各基剤を
上記の配合比率で用いることにより克服したもの
である。かかる本発明のクロトリマゾールゲル製剤は、
低級アルコール等の揮発性溶剤が適度に含まれ、
そのうえ安定化剤でもある、皮膚親和性または浸
透促進作用、あるいは溶解作用を有するジイソプ
ロピルアジペートが配合されるため、皮膚でよく
のび、溶媒が清涼感をともない蒸散すると共に、
皮膚上にクロトリマゾールが安定、かつ濃厚な状
態で溶存する無色透明な皮膜を形成し、しかも容
易に剥離することなく、使用感も極めて良い。ま
た本例においてはクロトリマゾールが完全に溶解
しているため同薬剤が速やかに角質内に浸透し、
更に皮膚が患部を覆うため主剤であるクロトリマ
ゾールが患部に長時間接触し効力を長時間持続す
る。また、本発明のゲル剤はクロトリマゾールを
安定に維持し、分解物の生成を極端に抑制するの
で、分解物による皮膚への刺激性またはかゆみ、
あるいはその他の副作用の発生率が極めて少ない
すぐれた特徴を有するゲル製剤である。次に、本発明のゲル製剤の製造法について説明
する。まず最初に、クロトリマゾールを室温または
加熱下に溶解させる。にグリコール類および
水を加える、ジイソプロピルアジペートに室温
下でゲル化剤を加え撹拌する。のゲル化剤分
散液をに加え撹拌する。中和剤の水溶液を
に加え撹拌する。尚、上記の操作方法は特に限定されるものでは
なく、室温または加熱下の状態において通常の方
法においても製造できる。また、上位の各溶剤お
よび基剤は前記の記載中より任意に選択され、配
合量においても前述の重量％内において適宜処方
される。次に本発明のゲル製剤のPHとクロトリマゾール
の安定性との関係を確認する為にPH値がそれぞれ
異なるゲル製剤を試作し、60℃の状態で１時間保
存し、その経時変化を測定した結果を表１に示
す。尚、表１の実験結果よりPH値が酸性状態では
不安定であることが判明した。また、本発明のゲル製剤並びに参考例（特公昭
57−48090記載の実施例１のゲル製剤）のゲル製
剤を60℃に２週間保存し、その経時変化を測定し
た結果を表２に示す。尚、表２の実験結果より本
発明のゲル製剤は安定性において大変すぐれてい
ることが判明した。以上の実験結果からも明らかな如く、本発明の
クロトリマゾールを含有するゲル製剤は、本発明
者らにおいて最初に見い出された新規なゲル処方
であり、経時変化に対する安定性において非常に
すぐれており、抗真菌製剤として大変有用であ
る。以下に、実施例並びに実験例を挙げて本発明を
更に具体的に説明する。実施例１クロトリマゾール１ｇをエチルアルコール40ｇ
に溶解しこの溶液にプロピレングリコール15ｇお
よび精製水23.8ｇを加え５分間撹拌した。一方、
ジイソプロピルアジペート８ｇにカルボキシビニ
ルポリマー１ｇを加え分散させ、この分散液を先
のクロトリマゾール溶液に加え50分間撹拌した。
これにジイソプロパノールアミン1.2ｇを精製水
10ｇに溶かした溶液を加え５分間撹拌して透明な
クロトリマゾール含有のゲル製剤を得た。PH8.2 実施例２クロトリマゾール１ｇをエチルアルコール43ｇ
に溶解しこの溶液にプロピレングリコール10ｇお
よび精製水27.9ｇを加え５分間撹拌した。一方、
ジイソプロピルアジペート６ｇにカルボキシビニ
ルポリマー0.8ｇを加え分散させ、この分散液を
先のクロトリマゾール溶液に加え50分間撹拌し
た。これにトリエタノールアミン1.3ｇを精製水
10ｇに溶かした溶液を加え５分間撹拌して透明な
クロトリマゾール含有のゲル製剤を得た。PH8.8 実施例３クロトリマゾール１ｇをエチルアルコール35ｇ
に溶解し、この溶液にβ−ブチレングリコール15
ｇおよび精製水30.5ｇを加え５分間撹拌した。一
方、ジイソプロピルアジペート７ｇにカルボキシ
ビニルポリマー0.8ｇを加え分散させ、この分散
液を先のクロトリマゾール溶液に加え50分間撹拌
した。これにジイソプロパノールアミン0.7ｇを
精製水10ｇに溶かした溶液を加え５分間撹拌して
透明なクロトリマゾール含有のゲル製剤を得た。
PH7.0 参考例クロトリマゾール１ｇをクロタミトン４ｇに約
70〜80℃に加温して溶解し、これにエチルアルコ
ール40ｇを徐々に加えて均一な溶液となしこれに
カルボキシビニルポリマー４％水溶液20ｇを加え
てよく撹拌し、次に撹拌下トリエタノールアミン
10％水溶液10.8ｇを徐々に加え更に精製水を加え
て全量100ｇとなし充分撹拌した後、冷却して透
明ゲル製剤を得た。PH6.85 実験例１実施例１と同様にしてジイソプロパノールアミ
ンの量を適宜増減してPH6.5〜9.0の製剤を得る。
これらを60℃に保存し、１週間後の含量を測定し
たところ第１表の結果を得た。

【表】実験例２実施例１〜３および参考例のゲル剤を60℃に保
存し、２週間後の含量を測定したところ第２表の
結果を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１低級アルコール30〜50重量％、グリコール類
５〜30重量％、安定化剤２〜10重量％、ゲル化剤
0.1〜３重量％および中和剤並びに残余が水より
なる基剤にクロトリマゾール0.1〜３重量％を含
有せしめ、PH値が７〜９に調整されたことを特徴
とするゲル状外用組成物。２低級アルコールがエタノール、プロパノール
よりなる群より選ばれる特許請求の範囲第１項記
載のゲル状外用組成物。３グリコール類がプロピレングリコール、ブチ
レングリコールまたはポリエチレングリコールよ
りなる群より選ばれる特許請求の範囲第１項記載
のゲル状外用組成物。４安定化剤がジイソプロピルアジペートよりな
る特許請求の範囲第１項記載のゲル状外用組成
物。５ゲル化剤がカルボキシビニルポリマー、ハイ
ドロキシエチレンセルロース、ハイドロキシプロ
ピルセルロースまたはメチルセルロースよりなる
群より選ばれる特許請求の範囲第１項記載のゲル
状外用組成物。６中和剤がメタノールアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールア
ミン、トリエタノールアミンまたはトリイソプロ
パノールアミンの有機アミンよりなる群より選ば
れる特許請求の範囲第１項記載のゲル状外用組成
物。