JPH0476966B2 - - Google Patents

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JPH0476966B2
JPH0476966B2 JP61169255A JP16925586A JPH0476966B2 JP H0476966 B2 JPH0476966 B2 JP H0476966B2 JP 61169255 A JP61169255 A JP 61169255A JP 16925586 A JP16925586 A JP 16925586A JP H0476966 B2 JPH0476966 B2 JP H0476966B2
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water
granules
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powder
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Teruo Sakamoto
Toyohiko Takeda
Jusuke Suzuki
Kinsaburo Noda
Toshiro Fujii
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は医薬、特に水に対する溶解度が高く徐
放化が困難であつた医薬活性成分（以下、単に水
溶性医薬活性成分と言うこともある。）の徐放化
製剤およびその徐放化方法を提供する。 先行技術 水溶性医薬活性成分、ことに胃液又は腸液に速
やかに溶解する医薬活性成分の溶出および吸収を
効果的に制御する徐放化技術は今までに数多く開
示されている。 この徐放化技術は大きく２つのタイプに分類さ
れる。第一には、マトリツクスを形成させて徐放
化する方法。第二には、フイルムコーチングを施
して薬物を徐々に放出する方法が例示される。 例えば、特公昭60−56122では活性成分を疎水
性物質とともに造粒してマトリツクスを形成させ
て徐放化を達成しているが、４時間以上の制御に
関しては記載が無い。 特開昭61−1614ではそれぞれタイプの異なるPH
依存性のフイルムコーチングを３重に施して徐放
化を達成している。この方法では、製造工程が繁
雑であり、また徐放化を達成するためにはコーチ
ング基剤を活性成分に対して大量に用いなければ
ならない。また大量のコーチング基剤を用いる結
果、活性成分の利用率が落ちるなどの次点があ
る。 発明が解決する問題点 以上述べたようなマトリツクスにより徐放化す
る方や、フイルムコーチングにより徐放化する方
法では、薬物の放出パターンがどうしても１次放
出に近くなり、また放出を制御できる時間も高々
数時間程度である。０次放出パターンを達成する
ためには、マトリツクス材料やフイルムコーチン
グ材料を大量に用いるなどの工夫が必要になる
が、同時に活性成分の利用率が落ちるなどの欠点
を有している。 本発明は、10時間以上に亘る０次放出型の、即
ち活性成分を一定の速度で放出可能な徐放化手段
及び徐放性製剤を提供する。本発明は、体内の広
範囲な部位で吸収されるが、吸収が速く作用時間
の短い医薬活性成分の作用持続化に特に有効であ
る。また本発明方法によれば、速溶成分と組み合
わせるなどの公知技術により、吸収が速く、かつ
持続時間の長長い徐放性製剤など、所望の放出パ
ターンを持つ製剤を容易に調製することができ
る。 問題点を解決する為の手段 以上の点に鑑み、本発明者等は芯物質に対して
該活性成分を含有する粉末コーチング層を設け、
その上に、実質的に撥水性を有する物質の粉末コ
ーチング層、更にPH非依存性でかつ水不溶性のフ
イルムコーチング層を設けることにより、該医薬
活性成分が長時間に亘り０次放出されることを見
出し、本発明を完成した。 更に詳しくは、本発明は、ａ）不活性な芯物
質、ｂ）水溶性医薬活性成分を含有する粉末コー
チング層、ｃ）実質的に撥水性を有する物質の粉
末コーチング層、およびｄ）実質的にPH非依存性
であり水不溶性のフイルム基剤からなるフイルム
コーチング層、より成る多層構造を有する水溶性
医薬活性成分の徐放性製剤を提供する。 本発明の徐放性製剤は以下の方法に依つて製造
される。水に不溶性または難溶性の結合剤の存在
下、芯物質に対して水溶性医薬活性成分を含有す
る粉末コーチングして裸顆粒とし、次いで撥水性
物質の粉末を該裸顆粒の重量に対して約10〜80％
の重量増になるまで粉末コーチングし、次いで乾
燥し、更に、PH非依存性であり水不溶性のフイル
ムコーチング基剤を要すれば腸溶性コーチング基
剤、滑沢剤、可塑剤等とともに裸顆粒の重量に対
して約20〜60％、より好ましくは約35〜45％に重
量増になるまでフイルムコーチングし、次いで乾
燥させる。 本製造法における乾燥工程は使用した撥水性物
質の融点以下で行なうことが肝要である。融点以
上では該撥水性物質が溶融して、該医薬活性成分
が好ましい放出パターンでは放出されない。 この様にして製造された本発明製剤の０次放出
メカニズムは次の様に解釈される。投与された製
剤が胃内に到達した後、胃内の水分はフイルムコ
ーチング層、次いで粉末コーチング層を通過し、
主薬層を表層から徐々に溶解させる。溶解した主
薬は粉末コーチング層中に拡散して、フイルムコ
ーチング層から徐々に主薬を放出する。この時、
粉末コーチング層中で主薬濃度が定常状態に保た
れる結果、０次放出パターンが長時間に亘り達成
される。 本発明で用いる芯物質は、薬理学的に不活性で
あり、使用する水溶性医薬活性成分と相互作用の
ない物質であれば全ての物が使用できる。砂糖、
乳糖、マンニトール、キシリトールなどの糖また
は糖アルコール類、各種セルロース類、各種デン
プン類などが例示され、これらの結晶を用いても
良いし、これらの単独または混合物を顆粒やビー
ズなどに造粒してもよい。 水溶性医薬活性成分を含有する粉末とは、水溶
性医薬活性成分それ自体の粉末をも意味するが、
コーチングの操作性を向上させるために適当な賦
形剤との混合粉末である事がより好ましい。賦形
に親水性物質を用いれば医薬活性成分の放出速度
が速くなり、疎水性物質を用いれば放出速度が遅
くなる。また、親水性物質を用いれば難溶性の医
薬活性成分を徐放化することもできる。 実質的に撥水性を有する物質とは、硬化ヒマシ
油、硬化牛脂などの硬化グリセリンン脂肪酸エス
テル類、ステアリン酸などの高級脂肪酸類、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
などの高級脂肪酸金属塩類、ステアリルアルコー
ル、セタノールなどの高級アルコール類、カルナ
ウバロウ、密ロウなどのワツツクス類を意味す
る。これらを単独または混合物として使用する
か、あるいは２成分以上を多層コーチングしても
よい。 これら成分の使用量は、使用する成分の種類、
コーチング前の裸製剤の密度および粒径、並びに
医薬活性成分の溶解度などによつて変化するので
一概に規定すべきでは無いが、一般的には、裸顆
粒の重量に対して約10〜80％の重量増になるまで
使用する。上限以上では医薬活性成分の利用率
（放出能）が落ち、下限以下では徐放化が充分で
は無い。 PH非依存性であり水不溶性のフイルム基剤とし
ては、エチルセルロース、メタアクリル酸エチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウム
エチルコポリマー（オイドラギツトRS）、セラツ
ク、高重合度ポリビニルアルコール、水不溶性ポ
リビニルピロリドン、ポリ塩化ビニル、セルロー
スアセテート、ポリウレタン、テトラフルオロエ
チレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、乳酸重
合体、ヒドロキシエチルメタアクリレート、グリ
コール酸重合体、ポリエチレンテレフタレート、
ポリエチレン、ポリアミド、ポリアクリロニトリ
ル、ポリカルボン酸、シアノアクリレート重合体
などが例示される。とりわけエチルセルロース、
メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリ
メチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラ
ギツトRS）が好ましい。 該フイルムコーチング基剤には、要すれば添加
剤を加えてもよい。添加剤としては、腸溶性コー
チング基剤、水溶性コーチング基剤、滑沢剤およ
び可塑剤等を意味するが、腸溶性コーチング基剤
としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース・アセテート・サクシネート
（HPMC−AS）、メタアクリル酸メタアクリル酸
メチルコポリマー、セルロース・アセテート・フ
タレート（CAP）などが例示される。水溶性コ
ーチング基剤としては、メチルセルロース
（MC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、
ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビビニルア
ルコール（PVA）、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（HPMC）、ポリカルボン酸
（カーボボール）、澱粉、アルギン酸ナトリウムな
どが例示される。滑沢剤としては、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどが例示
される。可塑剤としてはトリアセチンが例示され
る。 フイルムコーチングの被覆量は、添加剤の種類
や使用量によつて変化するので一概には言えない
が、一般的には、裸顆粒の重量に対して約20〜60
％、より好ましくは約35〜45％の重量増になる様
使用する。上限以上では医薬活性成分の利用率が
急激に落ち、下限以下では徐放化能が急激に落ち
る。 効 果 本発明徐放性製剤は、実質的に撥水性を有する
物質の粉末コーチング層によつて活性成分の放出
速度を精密に制御する事が可能であり、フイルム
コーチングの被覆量を少なくする事ができる。従
つて、10時間にも及ぶ徐放化を付与した場合に於
てさえ、ほぼ100％の活性成分を一定の速度で放
出する事が可能である。 また、本発明製剤はPH非依存性の徐放性製剤で
ある為、老人や低酸・無酸症の人に対しても健常
人に対するのと同時に放出特性が期待される。 先行技術では、硬化油やトリグリセリドなどを
基本成分とした徐放性製剤が多く見られるが、こ
れらの製剤は、体内でリパーゼやエステラーゼな
どの消化酵素あるいは胆汁酸などの影響を受ける
という欠点を有している。一方、本発明製剤はこ
れらの影響を全く受けない。 以下の諸実施例、諸実験例によつて本発明を更
に詳しく説明するが、これらは何等本発明を限定
するものでは無い。 実施例 （徐放性製剤の一般的調製法） 芯物質に結合剤の存在下、主薬を含有する粉末
をコーチングして主薬層を形成させて裸製剤を調
製する。該裸製剤に結合剤の存在下、撥水性物質
を粉末コーチングし、60℃にて１時間通気乾燥す
る。得られた顆粒にフイルムコーチング基剤をバ
ンコーチングによりコーチング、次いで80℃にて
20分通気乾燥して徐放性の球形顆粒を得る。 参考例 １ （芯物質の調製） Ｄ−マンニトール2500ｇ、結晶セルロース200
ｇ、トウモロコシデンプン650ｇの混合末を80メ
ツシユで倍散篩過し、これをメチルセルロース
25cpsの２％水溶液を結合剤としてスーパーミキ
サー（川田製作所製）により練合撹拌造粒して、
平均粒径約230μm、同約320μm、同約500μmおよ
び同約710μmの粒径が異なる４種類の顆粒をそれ
ぞれ調製する。 参考例 ２ （速放性製剤の調製） 参考例１で製造した平均粒径約320μmの顆粒
200ｇに結合剤メチルセルロース25cpsの２％水溶
液500ｇを12ｇ／分の割合でスプレーしつつ、80
メツシユを通過した塩酸フエニルプロパノールア
ミン250ｇ、ベラドンナ総アルカロイド１ｇ及び
Ｄ−マンニトール300ｇの混合末をスーパーミキ
サーを用いて該顆粒に粉末コーチングし、60℃に
て１時間通気乾燥して平均粒径約480μmの速放性
球形顆粒を得る。本顆粒１ｇ中には、塩酸フエニ
ルプロパノールアミン332mg及びベラドンナ総ア
ルカロイド1.3mgを含有する。 本製剤は以下の諸実施例では製造する徐放性製
剤と組み合わせて持続性製剤を調製する。 参考例 ３ （速放性製剤の調製） 平均粒径約320μmの顆粒200ｇを用いて参考例
２の方法に従い、顆粒１ｇ中に塩酸フエニルプロ
パノールアミン333mgを含有する速放性製剤を調
製する。本製剤顆粒の平均粒径は約480μmであ
る。 本製剤は以下の諸実施例で製造する徐放性製剤
と組み合わせて持続性製剤を調製する。 参考例 ４ （持続性製剤の調製） ゼラチン硬カプセル（２号）の１カプセル宛、
実施例18で製造した徐放性顆粒174mg及び参考例
２で製造した速放性顆粒45mgを充填して持続性製
剤を得る。本剤１カプセルは塩酸フエニルプロパ
ノールアミン70mg及びベラドンナ総アルカロイド
0.27mgを含有する。 参考例 ５ （持続性製剤の調製） ゼラチン硬カプセル（２号）の１カプセル宛、
実施例８で製造した徐放性顆粒158mg及び参考例
２で製造した速放性顆粒60mgを充填して持続性製
剤を得る。本剤１カプセルは塩酸フエニルプロパ
ノールアミン70mgを含有する。 参考例 ６ （持続性製剤の調製） ゼラチン硬カプセル（２号）の１カプセル宛、
実施例８で製造した徐放性顆粒174mg及び参考例
２で製造した速放性顆粒45mgを充填して持続性製
剤を得る。本剤１カプセルは塩酸フエニルプロパ
ノールアミン70mgを含有する。 徐放性製剤の一般的調製法に従い、以下の製剤
を調製した。 実施例 １ （裸顆粒の調製） 参考例１で製造した平均粒径約320μmの顆粒
200ｇを芯物質として用い、結合剤エチルセルロ
ース100cpsの２％エタノール溶液500ｇを16ｇ／
分の割合でスプレーしつつ、80メツシユを通過し
た塩酸フエニルプロパノールアミン400ｇと硬化
ヒマシ油70ｇとの混合末をスーパーミキササーを
用いて該顆粒に粉末コーチングして主薬層を形成
させる。 実施例 ２ （裸顆粒の調製） 実施例１の方法に従い、平均粒径約320μmの顆
粒200ｇにＤ−マレイン酸クロルフエニラミン40
ｇ、Ｄ−マンニトール250ｇ、硬化ヒマシ油80ｇ
及びトウモロコシデンプン30ｇの混合末を粉末コ
ーチングして主薬層を形成させる。 実施例 ３ （裸顆粒の調製） 平均粒径230μmの顆粒200ｇを用いた以外は実
施例２と同様にして裸顆粒を調製する。 実施例 ４ （裸顆粒の調製） 平均粒径約500μmの顆粒200ｇを用いた以外は
実施例２と同様にして裸顆粒を調製する。 実施例 ５ （裸顆粒の調製） 平均粒径約710μmの顆粒200ｇを用いた以外は
実施例２と同様にして裸顆粒を調製する。 実施例 ６ （裸顆粒の調製） 実施例１の方法に従い、平均粒径約320μmの顆
粒200ｇにベラドンナ総アルカロイド1.5ｇ、粉糖
400ｇ及び硬化ヒマシ油68.5ｇの混合末を粉末コ
ーチングして主薬層を形成させる。 実施例 ７ （裸顆粒の調製） 実施例１の方法に従い、平均粒径約320μmの顆
粒200ｇに塩酸フエニルプロパノールアミン400
ｇ、ベラドンナ総アルカロイド1.5ｇ及び硬化ヒ
マシシ油68.5ｇの混合末を粉末コーチングして主
薬層を形成させる。 実施例 ８ 実施例１で製造した裸顆粒の全量に、結合剤エ
チルセルロース100cpsの５％エタノール溶液250
ｇを８ｇ／分の割合でスプレーしつつ、硬化ヒマ
シ油240ｇとステアリン酸マグネシウム80ｇをス
ーパーミキサーにより粉末コーチングし、60℃に
て１時間通気乾燥した。裸顆粒に対して約46％重
量の粉末コーチング層が得られる。 これにエチルセルロース174ｇ、メタアクリル
酸・メタアクリル酸メチルコポリマー8.7ｇ及び
タルク90ｇをエタノール（1250ｇ）とジクロルメ
タン（3150ｇ）の混液に溶解分散したフイルムコ
ーチング液をパンコーチング法によりフイルムコ
ーチング、次いで80℃にて20分通気乾燥して、裸
顆粒に対して約40％重量のフイルムコーチング層
を有する平均粒径500μmの徐放性の球形顆粒を得
る。本顆粒１ｇ中には、塩酸フエニルプロパノー
ルアミン316mgを含有する。 以下の諸実施例及び実験例に於て、粉末コーチ
ング量及びフイルムコーチング量は全て、使用し
た顆粒に対する重量％で表示する。 実施例 ９〜12 実施例１で製造した裸顆粒をそれぞれ全量用い
て、下表に示す様に、粉末コーチング量の異なる
平均粒径500μmの徐放性の球形顆粒を得る。 尚、粉末コーチング及びフイルムコーチングの
組成は実施例８と同一である。
【表】 ン
実施例 13 実施例２で製造した裸顆粒の全量に、結合剤エ
チルセルロース10cpsの10％エタノール溶液125ｇ
を８ｇ／分の割合でスプレーしつつ、硬化ヒマシ
油200ｇと硬化牛脂100ｇの混合粉砕末をスーパー
ミキサーにより粉末コーチング、次いで60℃にて
１時間通気乾燥して粉末コーチング層（43％）を
形成させる。 これにエチルセルロース174ｇ、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート55（HPMCP
−55）20ｇ及びステアリン酸100ｇをエタノール
（1200ｇ）とジクロルメタン（3800ｇ）の混液に
溶解分散したフイルムコーチング液を35ｇ／分の
割合でスプレーし、次いで80℃にて30分通気乾燥
して、裸顆粒に対して約43％重量のフイルムコー
チング層を有する平均粒径500μmの徐放性の球形
顆粒を得る。本顆粒１ｇ中には、ｄ−マレイン酸
クロルフエニラミン31.6mgを含有する。 実施例 14 実施例13の方法に従い徐放性顆粒を製造する。
実施例３で製造した裸顆粒の全量に、実施例13と
同一組成の粉末コーチング層（43％）及びフイル
ムコーチング層（43％）を形成させて平均粒径
320μmの徐放性の球形顆粒を得る。本顆粒１ｇ中
には、ｄ−マレイン酸クロルフエニラミン31.6mg
を含有する。 実施例 15 実施例４の裸顆粒を使用した以外は実施例14と
同様にして平均粒径750μmの徐放性の球形顆粒を
得る。本顆粒１ｇ中には、ｄ−マレイン酸クロル
フエニラミン31.6mgを含有する。 実施例 16 実施例５の裸顆粒を使用した以外は実施例14と
同様にして平均粒径1500μmの徐放性の球形顆粒
を得る。本顆粒１ｇ中には、ｄ−マレイン酸クロ
ルフエニラミン31.6mgを含有する。 実施例 17 実施例６の裸顆粒を使用した以外は実施例８と
同様にして平均粒径500μmの徐放性の球形顆粒を
得る。本顆粒１ｇ中には、ベラドンナ総アルカロ
イド1.19mgを含有する。 実施例 18 実施例７の裸顆粒を使用した以外は実施例８と
同様にして平均粒径500μmの徐放性の球形顆粒を
得る。本顆粒１ｇ中には、塩酸フエニルプロパノ
ールアミン316ｇ及びベラドンナ総アルカロイド
1.19mgを含有する。 実験例 １ 実施例８〜12の徐放性顆粒に関して、第10改正
日本薬局方の第２液による溶出試験（バドル法）
を行なつた。試験にはPPA50mg相当量の顆粒を
用いた。いずれれの製剤も好ましい０次放出パタ
ーンを示した（第１図）。 実験例 ２ 実施例13〜16の徐放性顆粒に関して、実験例１
と同様の溶出試験（バドル法）を行なつた。試験
にはｄ−マレイン酸クロルフエニラミン５mg相当
量の顆粒を用いた。粒径が大きくなると溶出速度
は落ちるが、いずれの粒径でも好ましい０次放出
パターンを示した（第２図）。 実験例 ３ 実施例17の徐放性顆粒に関して、実験例１と同
様の溶出試験（バドル法）を行なつた。試験には
ベラドンナ総アルカロイド0.3mg相当量の顆粒を
用いた。主薬含有量が製剤総重量に対して0.1％
と極めて小さい場合でも好ましい０次放出パター
ンを示した（第３図）。 実験例 ４ 以下の方法に従い、先行技術の製剤を調製して
本発明製剤と溶出特性を比較した（第４図）。 （先行技術製剤１〜３およびその調製法） 実施例２の裸顆粒に、実施例８と同一組成のフ
イルムコーチング液をコーチングして、互いにコ
ーチング量が異なる平均粒径480μmの徐放性顆粒
を調製した。これらの製剤は粉末コーチング層を
持たない。
【表】 先行技術の製剤では放出パターンが１次放出で
あり、フイルムコーチング量の調製節では放出速
度をコントロールできないことが判る。 実験例 ５ 本発明製剤のPH依存性および消化酵素の影響を
検討するため、以下の試験液を用いて溶出試験
（バドル法）を行なつた（第５図）。 試験液 ａ 第10改正日本薬局方の第１液 ｂ 第10改正日本薬局方の第２液 ｃ 下記組成の混合液 第２液 ……900ml バンクレアチン ……0.7ｇ リパーゼ ……0.7ｇ 胆汁末 ……2.0ｇ 被験製剤 本発明……実施例８ 対照……先行技術製剤２ 但し、試験にはPPA50mg相当量の顆粒を用い
た。 本発明製剤は、PHの変動や消化酵素の有無とは
無関係に好ましい０次放出パターンを示したのに
対して、先行技術により調製した製剤では消化酵
素の存在によつて放出速度が著しい影響を受け
た。 また、参考例５および６で調製した持続性製剤
を数名の健常成人に投与して血中濃度を測定した
結果に於ても、好ましい血中濃度パターンが得ら
れ、本発明製剤が好ましい放出パターンを示すこ
とが臨床的にも確認された。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例８〜12で調製した本発明製剤に
ついて、PPAの溶出率を示す図。図中、１〜５
はそれぞれ実施例８〜12の製剤を示す。第２図は
実施例13〜16で調製した本発明製剤について、ｄ
−マレイン酸クロルフエニラミンの溶出率を示す
図。図中、１〜４はそれぞれ実施例13〜16の製剤
を示す。第３図は実施例17で製剤した本発明製剤
について、ベラドンナ総アルカロイドの溶出率を
示す図。第４図は実験例４で調製した先行技術製
剤について、PPAの溶出率を示す図。図中、１
〜３はそれぞれ先行技術製剤１〜３を示す。第５
図は実施例８で調製した本発明製剤と実験例４で
調製した先行技術製剤２について、実験例５に示
す３種類の試験液（ａ，ｂ，ｃ）中でのPPAの
溶出率を示す図。図中、１は先行技術製剤２を、
２は実施例８の本発明製剤を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ａ 不活性な芯物質、 ｂ 水溶性医薬活性成分を含有する粉末コーチン
    グ層、 ｃ 実質的に撥水性を有する物質の粉末コーチン
    グ層、および ｄ 実質的にPH非依存性であり水不溶性のフイル
    ム基剤からなるフイルムコーチング層、より成
    る多層構造を有する水溶性医薬活性成分の徐放
    性製剤。 ２ 水に不溶性または難溶性の結合剤の存在下、
    芯物質に対して水溶性医薬活性成分を含有する粉
    末コーチングして裸顆粒とし、次いで撥水性物質
    の粉末を該裸顆粒の重量に対して約10〜80％の重
    量増になるまで粉末コーチングし、次いで乾燥
    し、更に、PH非依存性であり水不溶性のフイルム
    コーチング基剤を要すれば腸溶性コーチング基
    剤、滑沢剤、可塑剤等とともに裸顆粒の重量に対
    して約20〜60％、より好ましくは約35〜45％の重
    量増になるまでフイルムコーチングし、次いで乾
    燥させることを特徴とする該水溶性医薬活性成分
    の徐放性製剤製造法。
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