JPH0465076B2

JPH0465076B2 -

Info

Publication number: JPH0465076B2
Application number: JP2134241A
Authority: JP
Inventors: Uiirenja Uenderu
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-11-18
Filing date: 1990-05-25
Publication date: 1992-10-16
Also published as: IT1143242B; JPS57114589A; JPH0427231B2; IT8149446A0; JPH0460594B2; CH655726A5; DE3153725C2; CH655724A5; SU1318165A3; GB2087884B; HK89990A; JPH0310629B2; FR2494273A1; JPH0314581A; GB2087884A; FR2494273B1; DE3142143C2; JPH0314545A; JPH0314561A; DE3142143A1

Description

【発明の詳細な説明】抗生物質CC−1065は、合衆国特許第4169888号
で化学的及び物理的変数によつて明らかにされ特
許請求される。その後抗生物質CC−1065の構造
は「抗生物質CC−1065の構造の立証（Structure
Proof of Amtibiotic CC−1065）」デイー・ジ
ー・マーチン（D.G.Martin）、シー・ジー・シデ
スター（C.G.Chidester）、デイー・ジエー・デユ
チヤンプ（D.J.Duchamp）、及びエス・エイ・ミ
ズサク（S.A.Mizsak）、J.Antibiot.33巻902頁
（1980年）で明らかにされたとおり解明された。
抗生物質CC−1065の構造を式１に示す。抗生物
質CC−1065は三つの断片の系からなり、分子の
最も不安定な部分は１，２，８，8a−シクロプ
ロパ〔Ｃ〕ベンゾ〔１，２−ｂ：４，３−b′〕ジ
ピロール−４（5H）−オンであり、本明細書では
これは化合物（12）として示す。抗生物質CC−
1065の減成によつてこの断片を得ようとする試み
は失敗した。このため、化合物（12）を得る先行
技術の方法は知られていない。

本発明の化合物(9)，(10)，（11）から製造される、
化合物（12）は式２で明らかにされた11段階方法
によつてつくられる。化合物（12）と本化合物(9)
〜（11）、並びに本明細書で明らかにされたある
中間体類は、ある細菌、例えば枯草菌（Bacillus
subtilis）、肺炎杆菌、ザルチーナ・ルテア菌
（Sarcina lutea）、黄色ブドウ球菌、及びミコバ
クテリウム・アビウム菌（Mycobacterium
avium）菌に対して活性がある。従つてこれらの
化合物は、洗つて積み重ねた食器類の黄色ブドウ
球菌で汚染されたものを消毒するのに使用でき
る。更に本発明の抗菌活性化合物は洗濯した衣類
の制菌リンス剤として、及び含浸紙と含浸織物の
制菌リンス剤として使用でき、又平板検定法や微
生物培地で感受性菌の生育を抑制するのにも有用
である。一般に、本発明の抗菌活性化合物は、合
衆国特許第4169888号で抗生物質CC−1065号に対
して明らかにされたものと同じ方法で使用でき
る。これらの用途は抗生物質の技術で周知であ
る。従つてこの微生物学的手法は、このような使
い方を行なう当業者に容易に利用できるものであ
る。

上記のように、化合物（12）をつくる11段階方
法は式２に示してある。この段階は以下のとおり
である。

段階１−合成手掛りの第一段階（芳香族の親核性
置換）は、ジエイ・ブールデーズ（J.
Bou−rdais）及びシー・マヤー（C.
Mahieu）、Compt.Redux〔Ｃ〕、263巻84
頁（1966年）に記載されている。又ジエ
イ・ブールデーズ及びシー・ジヤーメイ
ン（C.Germain）、Tet.Letters 195
（1970年）も参照のこと。種々のR₁基は
文献（段階８の下で詳細に述べている適
当な参考文献）に記載の手順により、(1)
のフエノール前駆物質上に導入できる。
使用される種々のマロネート類、β−ケ
トエステル類及びβ−ジケトン類はすべ
て既知化合物類である。

段階２−還元。R′₂＝アルコキシの時には、水素
化ジイソブチルアルミニウムがより抜き
の試薬である。反応条件は、最適収量の
ためには極めて特異的である（参考例１
を参照）。R′₂＝アルキル又はフエニルの
時には、水素化硼素ナトリウムを使用す
る標準的な還元手順を使用できる。

段階３−官能基の交換。特に本明細書に記載の化
学は、Ｘ＝SO₂CH₃の場合である。例え
ばメシレート又はトシレートは、ピリジ
ン（塩化メチレンのような溶媒を加えた
場合と加えない場合）、又はトリアルキ
ルアミン類（溶媒を伴う）のような他の
酸受容体及び対応する塩化スルホニルを
使用して、この技術で知られた標準条件
下でつくることができる。４のハロゲン
類似体類は、Ph₃Ｐ／CCl₄（CBr₄）とＮ
−ヨードサクシンイミド／トリフエニル
ホスフインのようなこの技術で知られた
標準手順によつてつくられることができ
る。

段階４−還元−環化。この段階はインドリン類
（ジヒドロインドール類）の新規調整法
である。これはニトロからアミノ基への
還元と、それと同時に起る分子内環化を
含み、(5)を生ずる。本明細書で詳細に記
載する還元段階は、第三級アミンの存在
下にアルコール中でH₂、Pto₂を利用し
ている。これらはこの技術で標準的な水
素添加条件である。又パラジウム又はニ
ツケル触媒も使用でき、ピリジンのよう
な、第三級アミン以外の塩基も使用でき
る。代わりの還元事情では酸中のFe又
はTicl₃、又はSncl₂を使用できる。これ
は次に(5)への環化を起すために、塩基処
理を含む別の段階を必要とするであろ
う。鉄による還元の一例はFe／CH₃CO₂
Ｈ／CH₃CH₂OHを使う（ジー・エス・
ポンチセロ（G.S.Ponticello）及びジエ
イ・ジエイ・ボールドウイン（J.J.
Baldwin）、J.Org.Chem.44巻4003頁
（1979年））。R₁＝CH₂Ph又は−CH₂CH
＝CH₂の場合にはこれらの条件が必要と
なる。

ニトロ還元に続いて、その場でのイン
ドールへの環化を行なう考え方は、エ
イ・デイー・バツチヨ（A.D.Batcho）
及びダブリユー・ライムグリユーバー
（W.Leim−gruber）、ドイツ公開特許公
報第2057840号（1971年）が進めてきた
ものであり、インドールへの還元的環化
の古いライセルト（Reissert）手順より
著しい改良法である（アール・ジエイ・
サンドバーグ（R.J.Sundberg）、「イン
ドールの化学（The Chemistry of
Indoles）」176−183頁、アカデミツク・
プレス、ニユーヨーク、1970年を参照）。

段階５−不安定な基の置換。この段階は、段階８
の化学反応でＸが両立できないために必
要となる。これは標準的な条件（アセト
ン、DMF又はアルコール中のアルカリ
カルボンキシレート）の下で、Ｘをアセ
テート又はC₁〜C₅のアルキルカルボン
酸の共役塩基と置換することからなる。
Ｘ＝SO₂CH₃の時には或る程度の加水分
解も起りうるから、(6)の単離の前に無水
酢酸で反応混合物を処理する。

段階６−ニトロ化は、酢酸、無水酢酸、硫酸、酢
酸／H₂Ｏ、アルコール及びニトロアル
カン類中の硝酸を含めた文献中に記載の
種々の条件下に実施できる。この反応の
領域選択性は得られた分光分析データに
よつて支持される。

段階７−ニトロからアミノ基への還元は、段階４
の同じ化学反応の説明に従うが、但し塩
基を省略する。

段階８−インドール合成。この手順は概略ガスマ
ンのインドール化学〔ピー・ジー・ガス
マン（P.G.Cassman）等、J.Am.Chem.
Soc.96巻5494頁、5508頁、5512頁（1974
年）〕に基づいている。ガスマンの研究
では開示又は示唆されていない幾つかの
変更を要する。化学的なりゆきの順序と
中間体のあるものは図３に示してある。
α−チオメチルエステル類は既知のもの
である。本方法はクロロスルホニウム錯
体Ａを使用し、これをアニリン６と反応
させることで、公表されたガスマン径路
からはずれている。ガスマンはアニリン
のクロロアミンをつくり、これをチオエ
ーテルと反応させてオキシンドールをつ
くつている。第二に、本方法では二つの
異なる塩素を使用し、一方ガスマンはア
ニリン２当量に続いて塩素２を使う。ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ビス（１，８−ジメチルアミ
ノ）ナフタリン等は、塩基１としても塩
基２としても双方にうまく働くが、塩基
１として好ましいのはビス（１，８−ジ
メチルアミン）ナフタリンで、塩基２と
してはトリエチルアミンである。クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン（THF）及び塩化メチレンのよ
うないろいろな溶媒が使用でき、後者が
好ましい。温度範囲は−50ないし−80°
であり、不活性雰囲気下に反応を行な
う。オキシンドールＢへの環化は、ガス
マンが記載しているように、酸の触媒作
用（2N HCl、エーテル及び／又は酢酸
エチル）によつて最もよく促進される。

最終の(9)への還元（還元除去）は、水
素化アルミニウムリチウム（ガスマンの
記載のとおり）又はジボラン型の試薬で
達成でき、後者が圧倒的にすぐれてい
る。好ましい試薬は24時間室温における
THF中の（CH₃）₂Ｓ・BH₃である。

段階９−この脱保護段階（R₁の除去）は、実施
例８のR₁＝CH₃で詳細に記載されてい
る。メチルエーテルの開裂を含めて多く
の手順がこの技術に記載されているが、
不活性雰囲気下（95〜100°）のヘキサメ
チルホスホリツクトリアミド（HMPA）
中のアルキルメルカプチドだけが有効と
わかつた〔エス・シー・ウエルチ（S.C.
Welch）及びエイ・エス・シー・ピー・
ラオ（A.S.C.P.Rao）、Tet.Letters 505
号（1977年）及びテイー・アール・ケリ
ー（T.R.Kelly）、エツチ・エム・ダリ
（H.M.Dali）及びダブリユー・ジー・ツ
アン（W.G.Tsang）、Tet.Letters、3859
号（1977年）、又はジクロロエタン中の
Me₂Ｓ・BBr₃（ピー・ジー・ウイラード
（P.G.Willard）及びシー・ビー・フライ
ル（C.B.Fryhle）、Tet.Letters 3731号
（1980年）〕。

R₁＝CH₂Phの時には、標準的な水添
分解条件（H₂、Pd／Ｃ）が脱保護化に
十分適している〔Org.Reactions ７巻
263頁（1953年）〕。R₁＝CH₂SCH₃の時
には、アセトニトリル／H₂Ｏ中の塩化
第二水銀がエーテルを除去する（アー
ル・エイ・ホルトン（R.A.Holton）及
びアール・ジー・デービス（R.G.
Davis），Tet.Letters 533号（1977年）〕。
R₁＝CH₂OCH₃の時には、酢酸のような
温和な酸がフエノール10を生ずる〔J.
Med.Chem. ９巻１頁（1966年）又は
Synthesis 244（1976年）〕。しかし実際に
は、この保護基は段階６で失われるが、
標準条件下に段階７に先立つて再導入で
きる。R₁＝CH₂OCH₂CH₂OCH₃の時に
は、フエノールがCH₂Cl₂中のZnBr₂又
はTiCl₄でつくれる〔Tet.Letters 809号
（1976年）〕。R₁＝−CH₂CH＝CH₂の時
には、幾つかの２段階手順がエーテルの
脱保護を行なう〔アルコール中のPd／
Ｃ、Ang.Chem.Int.Ed.15巻558頁（1976
年）；ジオキサン中のSeO₂、CH₂CO₃
Ｈ、Tet.Letters 2885号（1970年）；ｔ
−BuOK、DMSO、続いてアセトン中
のH₂SO₄、J.Chem.Soc.1903（1965年）；
アルコール中のRhCl（PPh₃）₃、
DABCO、続いてpH2、J.Org.Chem.38
巻3224頁（1973年）〕。R₁＝−CH₂CH₂Si
（R₂）₃の時には、脱保護はBu₄NFで行な
われる〔エツチ・ガーラツク（H.
Gerlach）等、Helv.Chim.Acta.60巻
3039頁（1977年）〕。

段階10−段階３を参照。

段階11−この段階（Ｘ＝Brの時）はシリカゲル
と接触させて促進され、またプロトン性
溶媒中に放置しても生ずる。この反応は
第三級アミン、ピリジン、ｔ−ブトキシ
ド等のような塩基及び重炭酸塩や炭酸塩
のような弱塩基水溶液の存在下にも進行
する。

以下の実施例は本発明の生成載置及び方法の例
示であるが、限定的に考えられてはない。他に注
意がなければ、百分率はすべて重量、溶媒混合物
の割合はすべて容量による。

参考例１アリールジエチルマロネート２から２
−アリール−１，３−プロパンジオール
３の製造氷水浴中で冷却されたN₂のTHF400mlにトル
エン400ml中の水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）100ｇ（0.07モル）を加える。このか
きまぜた溶液に、THF100ml中のアリールマロネ
ート２ 33.0ｇ（0.105モル）を加える。添加速
度は5°より反応温度を保つように調節される。添
加が終了したあと、氷浴を除く。計３時間の反応
時間後、溶液を冷い3N HCl（約1.5）へ少量ず
つかきまぜながら添加して反応を停止させる。次
に混合物をEtOAc １と続いてCH₂Cl₂1000mlで
抽出する。一緒にした有機相をNa₂SO₄上で乾燥
し、赤茶色の残留物（21.2ｇ）まで濃縮する。残
留物のシリカゲル500ｇ上で60％EtOAc／ヘキサ
ン→100％EtOAcの勾配での溶離液によるクロマ
トグラフイで、ジオール３（Ｕ−62598）11.7ｇ
（収率49％）を薄赤色の油として生ずる（冷凍庫
で放置しておくと固まる）。

NMR（CDCl₃）：7.5〜7.0（ｍ，3H），3.80（ｓ，
3H）、4.0−3.3（ｍ，7H−2OHを
含む）。

MS.C₁₀H₁₃NO₅ 計算値：227.0794 測定値：227.0780 分析：計算値：Ｃ，52.86，Ｈ，5.76，Ｎ，6.16 測定値：Ｃ，53.40，Ｈ，5.77，Ｎ，5.99 参考例２２−アリール−１，３−プロパンジオ
ール３から２−アリール−１，３−プロ
パンジオールビスメシレート４の調製 N₂下に０〜5°で乾燥ピリジン100ml中のジオー
ル３ 4.7ｇ（0.2モル）にかきまぜながら塩化メ
タンスルホニル6.8ｇ（0.06モル）を加える。5°で
30分、室温で90分かきまぜてから、溶液を真空中
で濃縮し、CH₂Cl₂／1N HCl中に取上げる。有
機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、残留物まで
濃縮する。EtOAcとすり砕くと、灰色がかつた
白色の固体を生じ、母液をシリカゲル（EtOAc
溶離液）上のクロマトグラフイにかけると、全収
量6.65ｇ（収率86％）、融点122〜123°（アセトン
から再結晶）の化合物(4)ビスメシレート（Ｕ−
62597）を生ずる。NMR （Acet−d₆）：7.7−7.2（ｍ，3H），4.62（ｄ，
4H，Ｊ＝JHz），4.11（ｔ，1H，
Ｊ＝7Hz），3.92（ｓ，3H），3.06
（ｓ，6H）。

分析：C₁₂H₁₇NO₉S₂に対し、計算値Ｃ，37.59，Ｈ，4.47，Ｎ，3.65 測定値Ｃ，37.35，Ｈ，4.44，Ｎ，3.59 この化合物を培養基のL1210ハツカネズミ白血
病細胞に対して標準試験管希釈検定で検定し、次
の結果を得た。

LD₅₀（μｇ／ml）＝6.0 ID₉₀（μｇ／ml）＝18 参考例３２−アリール−１，３−プロパンジオ
−ルビスメシレート４から６−メトキシ
インドリンビスメシレート５の調製 THF30ml：EtOAc20ml、及び無水エタノール
150ml中の化合物(4)1.91ｇ（0.005モル）にトリエ
チルアミン1.5mlとPtO₂400mgを加える。この溶液
を振とうしながら水素圧0.492−0.703Kg／cm²（７
−10psi）下に30分置く。次に反応溶液をセライ
ト上でろ過し、真空中で濃縮する。真空中で数回
CH₂Cl₂と共沸させてから、残留物をCH₂Cl₂100
ml中に最終的に取り上げ、氷浴中でN₂下に冷却
する。かきまぜた溶液にトリエチルアミン1.5ml
を加え、続いて塩化メタンスルホニル900μを
滴加する。30分かきまぜてから、溶液を60分間室
温となるまゝにする。次に溶液1N HClで洗い、
Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮する。残留物シリカゲ
ル150ｇ上で60％EtOAc／ヘキサン500mlに続い
て80％溶離液1000mlで急速にクロマイトグラフイ
にかけ、灰色がかつた白色の固体、融点122〜
123°（エタノールから再結晶）の化合物(5)、６−
メトキシインドリンビスメシレート（Ｕ−62586）
1.3ｇ（収率78％）を回収した。NMR （DMF−d₇）：7.36（ｄ，1H，Ｊ＝8.5Hz），
7.00（ｄ，1H，Ｊ＝2Hz），6.69
（dd，1H，Ｊ＝２，8.5Hz），4.47
（2H，ｄ，Ｊ＝6Hz），4.3−3.6
（ｍ，3H），3.80（ｓ，3H），3.20
（ｓ，3H），3.07（ｓ，3H）。

分析：C₁₂H₁₇NS₂O₆に対し、計算値Ｃ，42.97，Ｈ，5.11，Ｎ，4.18 測定値Ｃ，42.87，Ｈ，5.27，Ｎ，4.29 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μｇ／ml）＝4.8 ID₉₀（μｇ／ml）＝10 参考例４６−メトキシインドリンビスメシレー
ト５から６−メトキシインドリンアセテ
ート６の調製 DMF30ml中の６−メトキシインドリンビスメ
シレート５ 13.0ｇ（39ミリモル）に、無水エタ
ノール800mlに続いて酢酸ナトリウム32ｇを加え
る。この不均一系混合物をN₂下に24時間還流し、
冷却して真空中で濃縮する。残留物を無水酢酸
100mlで２時間（室温でかきまぜながら）処理し、
次に真空中で濃縮する。残留物をCH₂Cl₂／H₂Ｏ
中に取上げ、有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥
し、木炭に通してろ過し、油まで濃縮する。油が
固まつて化合物(6)の６−メトキシインドリンアセ
テート11.6ｇを生ずる（100％、必要なら、60％
EtOAc／ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル
クロマトグラフイによつてそれ以上の精製が可能
である）。NMR （CDCl₃）：7.17（ｄ，1H，Ｊ＝8.5Hz），
7.02（ｄ，1H，Ｊ＝2Hz），6.60
（dd，1H，Ｊ＝２，8.5Hz），4.18
（ｄ，2H，Ｊ＝6Hz），4.1−3.4
（ｍ，3H），3.78（ｓ，3H），2.91
（ｓ，3H），2.05（ｓ，3H）。

分析 C₁₃H₁₇NO₅Ｓに対し、計算値：Ｃ，52.16，Ｈ，5.76，Ｎ，4.68 測定値：Ｃ，52.13，Ｈ，5.79，Ｎ，5.27MS ：計算値：299.0827 測定値：299.0823 参考例５６−メトキシインドリンアセテート６
から５−ニトロ−６−メトキシインドリ
ンアセテート７の調製ニトロメタン20ml中の６−メトキシインドリン
アセテート６ 500ml（1.67ミリモル）に90％
HNO₃90μを加える。冷却された（０〜5°）反
応溶液を30分かきまぜ、次に室温に30分暖める。
溶液をCH₂Cl₂及び重炭酸ナトリウム水溶液で希
釈する。有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、
濃縮する。残留物をシリカゲル50ｇ上のクロマト
グラフイ（60％EtOAc／ヘキサン溶離液→100％
EtOAc）にかけると、黄色固体、融点175〜177°
（エタノールから再結晶）の化合物(7)、５−ニト
ロ−６−メトキシインドリンアセテート（Ｕ−
62696）440mg（収率76％）を生ずる。NMR （DMF−d₇）：7.91（ｓ，1H），7.20（ｓ，
1H），4.27（ｄ，2H，Ｊ＝6Hz），
4.3−3.7（ｍ，3H），3.98（ｓ，
3H），3.17（ｓ，3H），2.07（ｓ，
3H）。

分析：C₁₃H₁₆N₂O₇Ｓに対し、計算値：Ｃ，45.34，Ｈ，4.68，Ｎ，8.14 測定値：Ｃ，44.81，Ｈ，4.77，Ｎ，8.16 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基中のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対し
て検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μｇ／ml）＝＞50 ID₉₀（μｇ／ml）＝＞
50 参考例６５−ニトロ−６−メトキシインドリン
アセテート７から５−アミノ−６−メト
キシインドリンアセテート８の調製 THF50ml及び無水エタノール150ml中の５−ニ
トロ−６−メトキシインドリンアセテート７
4.5ｇ（13ミリモル）にPtO₂500mgを加え、H₂
0.703Kg／cm²（10psi）下に、摂取がやむまで（約
60分）振とうする。ろ過して真空中で濃縮する。
濃縮後、生成物3.0ｇが折出する。これをろ別し、
母液をシリカゲル100ｇ上でEtOAc溶離液で急速
にクロマトグラフイ処理すると、追加0.6ｇを生
ずる。化合物(8)の５−アミノ−６−メトキシイン
ドリンアセテート（Ｕ−62697）の全収率（3.6
ｇ）は88％、融点134〜135°、（アセトン／シクロ
ヘキサンから）。NMR （CDCl₃）：7.02（ｓ，1H），6.65（ｓ，1H），
4.16（ｄ，2H，Ｊ＝6Hz），4.1−
3.5（ｍ，3H），3.83（ｓ，3H），
3.6（br.s，2H），2.83（ｓ，3H）。

分析：C₁₃H₁₈N₂O₅Ｓに対し計算値：Ｃ，49.67，Ｈ，5.77，Ｎ，8.91 測定値：Ｃ，49.74，Ｈ，5.72，Ｎ，8.94 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基中のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対し
て検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μｇ／ml）＝＞50 ID₉₀（μｇ／ml）＝＞
50 実施例１５−アミノ−６−メトキシインドリン
アセテート８から４，５−ピロロ−６−
メトキシインドリン９の調製窒素下に−75°で乾燥CH₂Cl₂14mlにCl₂／CH₃
Cl₂溶液（20μ Cl₂／ml CH₂Cl₂）6.0mlを加え
る。このかきまぜた溶液にCH₃（CH₃Ｓ）CHCO₂
C₂H₅370μ（2.5ミリモル）〔イー・エツチ・ウ
イツク（E.H.Wick）、テイー・ヤマニシ（T.
Yamanishi）、エツチ・シー・ワーサイマー（H.
C.Wertheimer）、ワイ・イー・ホフ（Y.E.
Hoff）、ビー・エフ・プロクター（B.F.Proctor）
及びエス・エイ・ゴールドブリス（S.A.
Goldblith）、J.Agr.Food Chem.9巻289頁（1961
年）の手順により、CH₃（Br）CHCO₂C₂H₅とメ
チルメルカプチドから調製〕を加える。５分後、
乾燥CH₂Cl₂3.0ml中の１，８−ビスジメチルアミ
ノナフタリン470ml（2.2ミリモル）とアニリノイ
ンドリン８ 628mg（2.0ミリモル）の溶液を15分
にわたつて滴加する。赤い溶液を−75°で２時間
かきまぜ、CH₂Cl₂650μ中のトリエチルアミン
350μを数分間に滴加する。冷却浴を除去する。
反応溶液が室温に達するとき、真空中でこれを短
時間濃縮する。残留物にEtOAc5ml、エーテル25
ml及び2N HCl ６mlを加え、２時間激しくかき
まぜる。有機相を分離し、水層をEtOAc／Et₂Ｏ
（１：１）で抽出する。有機層を一緒にし、Na₂
SO₄上で乾燥し、濃縮する。この時点で残留物を
THF10ml中に取上げ、2M BH₃・SMe₂3.0mlに
より、窒素下に室温で一夜処理する。その代わり
に、酸処理から誘導されるジアステレオマーのオ
キシンドールＢをこの時点で、シリカゲルクロマ
イトグラフイ（50ｇ、60％EtOAc／ヘキサンな
いし90％EtOAc／ヘキサン）によつて単離でき
る。GC−MS ：ｍ／ｅ M⁺414（15％）、227（100％）
−2′1％SE−30NMR （CDCl₃）：8.4（br.s，1H），7.11（ｓ，1H），
4.5−3.7（ｍ，5H），3.90（ｓ，
3H），2.95（ｓ，3H），2.10（ｓ，
3H），1.92（ｓ，3H），1.82（ｓ，
3H）−主要部ジアステレオマー
（2.5／１）；少量部ジアステレオ
マーは次の相違を示す。−SCH₃
と−CH₃に対しては1.99（ｓ，
3H），1.76（ｓ，3H）に、NHは
7.7，CH₂帯域は4.3〜3.6ppmにあ
る。

酸処理からの水相を中和し、CH₂Cl₂で抽出す
る。CH₂Cl₂溶液を乾燥し、濃縮し、50％アセト
ン／シクロヘキサンによりシリカゲル上のクロマ
トグラフイにかけると、出発材料（アニリノイン
ドリン）の回収40％と脱アシル化された出発材料
20％を生ずる。

（Ｂへの）ボランジメチルサルフアイド還元性
除去反応を、ガス発生がやむまで1N HClによつ
て停止させて仕上げ、CH₂Cl₂／H₂Ｏ中に取り上
げる。分離した有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、濃
縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
イ（50％アセトン／シクロヘキサン）にかける
と、生成物(9)155mgを生ずる。単離収率25％、回
収された出発材料に基づいて85％。融点182〜
183°（160°で相変化、クロロホルムから再結晶）。
生成物４，５−ピロロ−６−メトキシインドリン
(9)（Ｕ−62，233）。NMR （CDCl₃）：8.3（br.s，1H），6.96（ｓ，2H），
4.2−3.5（ｍ，5H＋0H），3.92
（ｓ，3H），2.87（ｓ，3H），2.41
（ｓ，3H）。

分析 C₁₄H₁₈N₂O₄Ｓに対し、計算値：Ｃ，54.17，Ｈ，5.84，Ｎ，9.03 測定値：Ｃ，53.49，Ｈ，5.96，Ｎ，9.42 GC−MS：Ｏ−アセテート−ｍ／eM⁺352（13
％），213（100％）−2′−１％SE−
30、温度150〜260°（10°／分），単
一ピーク。

この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μｇ／ml）＝＞４ ID₉₀（μｇ／ml）＝＞
４実施例２４，５−ピロロ−６−メトキシインド
リン９から４，５−ピロロ−６−ヒドロ
キシインドリン10の調製乾燥し脱ガス処理したHMPA（ヘキサメチル燐
酸トリアミド）10mlに、室温でブチルメルカプタ
ン350μを加える。氷水浴中で溶液を冷却し、
ヘキサン中の1.5Mn−BuLi2.0mlを滴加する。反
応を室温まで下げてから、インドール９ 100mg
（0.3ミリモル）をかきまぜながら加える。溶液を
100°に2.5時間加熱する。TLC（50％アセトン／シ
クロヘキサン）によつて反応を追跡し、転化が約
75％終了になつたら（ワニリン／燐酸噴霧によ
る）、加熱を終える。冷却された溶液を1N HCl
（100ml）に注ぎ、20mlEtOAcで抽出する。分離
された有機相を追加の水50mlで洗う。水相を一緒
にし、EtOAc20mlで逆抽出する。次に有機相を
一緒にし、Na₂SO₄上で乾燥し、真空中で濃縮
し、シリカゲル100ｇのカラムに入れ、50％アセ
トン／シクロヘキサンで溶離する。出発材料25mg
と生成物10の４，５−ピロロ−６−ヒドロキシイ
ンドリン（Ｕ−62370）45mgを生ずる（単離収率
44％、回収された出発材料に基づいて69％）。NMR （Acet−d₆）：7.8（br.s，1H），7.03（ｓ，
1H），6.83（ｓ，1H），4.25−3.25
（ｍ，5H），2.86（ｓ，3H），2.36
（ｓ，3H）。

この生成物を無水酢酸1.0mlとNaOAc20mgで一
夜処理し、CH₂Cl₂／H₂Ｏ中に取り上げる。有機
相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮する。NMR （CDCl₃）：7.8（br.s，1H），7.16（ｓ，1H），
6.97（ｓ，1H），4.42，4.20（dd，
2H），4.2−3.7（ｍ，3H），2.86
（ｓ，3H），2.40（ｓ，3H），2.35
（ｓ，3H），2.06（ｓ，3H）。GC−MS ：ｍ／eM⁺380（25％），199（100％）−
2′−１％SE−30 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μｇ／ml）＝＞５ ID₉₀（μｇ／ml）＝＞
５実施例３４，５−ピロロ−６−ヒドロキシイン
ドリンアルコール10から４，５−ピロロ
−６−ヒドロキシインドリンブロマイド
11の調製乾燥アセトニトリル1.0ml中のアルコール基質
25mg（65ミクロモル）に、室温で窒素下にCBr₄
33mg（100μモル）及びトリフエニルホスフイン
（Ph₃Ｐ）26mg（100ミクロモル）を加える。30分
かきまぜてから、追加のCBr₄11mgとPh₃P8mgを
加える。計60分後、反応をCH₂Cl₂／H₂Ｏ中に取
り上げる。有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥
し、濃縮する。20×20cmの250μシリカゲル板３
板の上に残留物を置き、50％アセトン／シクロヘ
キサンで溶離する。Rf値の高い生成物（0.64；ア
ルコールのRf＝0.45）、すなわち化合物（11）の
４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリンブロ
マイド（Ｕ−62694）約８mgを回収する。

NMR（CDCl₃）：8.5（br.s，1H），7.1（ｓ，1H），
6.9（ｓ，1H），4.23（ｄ，2H，Ｊ
＝6Hz），4.0−3.5（ｍ，3H），
2.89（ｓ，3H），2.38（ｓ，3H）。

バイルシユタイン試験：陽性 MS：C₁₆H₂₃N₂O₃ 79BrSSiに対し、計算値430.0382 測定値430.0375 （モノーTMS）；ｍ／eM⁺430／432（14％），271
（90％），147（100％）。

この化合物を標準試験管希釈検定により、培養
基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して検定
し、次の結果を得た。

ID₅₀（μｇ／ml）＝0.12 ID₉₀（μｇ／ml）＝
0.37 実施例４４，５−ピロロ−６−ヒドロキシイン
ドリンアルコール10から４，５−ピロロ
−６−ヒドロキシインドリンメシレート
11の調製ピリジン1.0ml中のアルコール基質10 20mg（65
ミクロミリモル）に、氷浴中でかきまぜながら
N₂下に塩化メタンスルホニル8μ（70ミクロモ
ル）を加える。30分後、CH₃SO₂Clの追加2μを
加え、全反応時間60分後、2N HCl／CH₂Cl₂で
仕上げる。有機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥
し、濃縮する。TLCはほとんどの低いRf値の生
成物（50％アセトン／シクロヘキサン中0.28、ア
ルコールのRf＝0.46）と幾分の高いRf値の生成
物（0.66）とを示している。分離用TLC（20×20
cm、250μシリカゲル板３枚）は、高いRfの材料
（NMRはただ一つのCH₃SO₂基を示した。おそら
くこれはクロライドである）２mg及び低いRfの
材料すなわち化合物（11）（Ｕ−62695）９mgを生
ずる。NMR （Acet−d₆）：8.6（br.s，1H），6.97（ｓ，
1H），6.74（ｓ，1H），4.3（ｍ，
2H），4.1−3.6（ｍ，3H），2.96
（ｓ，3H），2.79（ｓ，3H），2.26
（ｓ，3H）。

この化合物を標準滴な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μｇ／ml）＝1.0 ID₉₀（μｇ／ml）＝3.3 実施例５段階ａ６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒド
ロ−１−（メチルスルホニル）−５−ニト
ロ−1H−インドール−３−メタノ−ル
アセテート７硝酸（90％、4.4ml、94mモル）をゆつくりと
乾燥ニトロメタン11中の６−（ベンジルオキシ）−
２，３−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）−５
−ニトロ−1H−インドール−３−メタノールア
セテート（24.6ｇ、65.4mモル）の溶液に０℃で
窒素下で加えた。40分間撹拌後、反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、５％NaOH及び飽和NaCl
で洗浄し、乾燥した（Na₂SO₄）。エタノールか
ら蒸発結晶化すると褐色の固体が残り、酢酸及び
エタノールから更に再結晶化すると17.7ｇ（64％
収率）の表題化合物が得られた。融点145−147
℃。NMR（CDCl）δ 2.07（ｓ，3H），2.82（ｓ，
3H），3.40−4.40（ｍ，5H），5.29（ｓ，2H），7.23
（ｓ，1H），7.3−7.67（ｍ，5H），7.88（ｓ，1H）。

段階ｂ５−アミノ−６−（ベンジロキシ）−２，
３−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）
−1H−インドール−３−メタノールア
セテート８段階ａの化合物（20ｇ，48mモル）の水素添加
を、THF（190ml）及びエタノール（530ml）中で
PtO₂（84.5％触媒、1.8ｇ、6.7mモル）上で40psi
で２時間行なつた。触媒を濾去し、エタノールで
洗浄した。生成物は冷却した濾液から結晶化し
た。シリカゲル上で母液を酢酸エチルとヘキサン
で溶離するクロマイトグラフイーにかけると、追
加の表題化合物が得られた。（合計収量15ｇ、81
％）融点132−134：ClR（無希釈）3425，5350，
2910，1720，1605，1490，1330，1230，1060cm^-
^１；NMR（CDCl₃），82.06（ｓ，3H），2.74（ｓ，
3H），3.27−4.57（ｍ，7H），5.10（ｓ，2H），6.63
（ｓ，1H），7.10（ｓ，1H），7.23−7.60（ｍ，5H）。
元素分析（C₁₉H₂₂N₂O₅Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

段階ｃ５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，
６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（メチ
ルスルホニル）−８−（メチルチオ）−７
−オキソベンゾ［１，２−ｂ：４，３−
b′］ジピロール−１−メタノールアセテ
ートエチル（メチルチオ）アセテート（5.2ml，
40mモル）及び塩化スルフリル（3.2ml，40mモ
ル）を−78℃でアルゴン下で乾燥塩化メチレンに
加え、そして混合物を20分間撹拌した。これに
2.5時間かけて段階ｂの化合物（15ｇ，38mモル）
及び１，８−ビス（ジエチルメチルアミノ）ナフ
タレン（プロトンスポンジ、7.9ｇ，37mモル）
の乾燥塩化メチレン（250ml）中の溶液を加えた。
さらに1.6時間後、トリエチルアミン（5.5ml，
39mモル）を加えた。30分後、混合物を室温に温
めた。これを塩化メチレンで希釈し、水で洗浄
し、乾燥し（Na₂SO₄）そして濃縮した。氷酢酸
（57ml）によつて、ゾンメレツト・ハウザー
（Sommelet−Hauser）生成物の（メチルチオ）
オキシンドールへの閉環が、室温で１時間実施さ
れた。酢酸の蒸発の後、残留物が残り、酢酸エチ
ル中に取り出し５％KHSO₄、５％NaHCO₃及び
飽和NaClで洗浄した（幾つかの実験では、オキ
シンドールの殆どがワークアツプの間に溶液から
沈殿し、濾過で回収された）。有機層を乾燥し
（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロ
マトグラフイにかけ（酢酸エチル、ヘキサン）、
表題化合物を得た（14.1ｇ，77％）。NMR
（CDCl₃），δ2.02（ｓ，3H），2.06（ｓ，3H），2.80
（ｓ，3H），3.63−4.57（ｍ，6H），5.18（ｓ，2H），
7.20（ｓ，1H），7.20−7.61（ｍ，5H），8.06−8.30
（br.s，1H）；MS C₂₂H₂₄N₂O₆S₂に対する計算値
476.1076、実測値476.1063，ｍ／e430，337，
289，199。

段階ｄ５−（ベンジロキシ）−１，２，３，６，
７，８−ヘキサヒドロ−８−メチル−３
−（メチルスルホニル）−８−（メチルチ
オ）−７−オキソベンゾ［１，２−ｂ：
４，３−b′］ジピロール−１−メタノー
ルアセテート。

アセトン（16ml）及びDMF（162ml）中の、段
階ｃの化合物（10.2ｇ，21mモル）及びNa₂SO₃
（36ｇ，0.34モル）の、アルゴン下で激しく撹拌
した混合物にヨウ化メチルを加えた（12ml，0.19
モル）。4.5時間後、混合物を濃縮し、残留物を塩
化メチレンと水中に溶解した。有機層を1NHCl
と飽和NaClで洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮
し、シリカゲル上でクロマイトグラフイーにかけ
た。塩化メチレン中のアセトンで溶出すると、ピ
ンク色の固体として表題化合物のジアステレオマ
ー生成物が得られた（8.8ｇ，84％収率）：1R（無
希釈）3150，2970，1700，1605，1440，1225，
1150cm^-1；NMR（CDCl₃），δ1.74，少量のジアセ
テレオマー、1.81、大量の（ｓ，3H），1.92、大
量のジアステレオマー、1.95、少量（ｓ，3H），
2.10（ｓ，3H），2.84（ｓ，3H），3.75−4.45（ｍ，
5H），5.18（ｓ，2H），7.22（ｓ，1H），7.5（ｍ，
5H），8.26（br ｓ，1H）。

段階ｅ３−メチル−１−オキサ−４−チアン−
２−オン。

エチル２−ブロモプロピオネート（50ｇ，
0.276モル）と２−メルカブトエタノール（21ml，
0.30モル）を18時間窒素下で、0.31のアセトン中
の粉砕した無水K₂CO₃（42.0ｇ，0.304モル）と還
流した。混合物を冷却し、濾過し、固体をアセト
ンで洗浄した。濾液を濃縮すると50ｇの無色の油
を得た。230mlの９：１メタノール／水中に溶解
されたこの油に170mlの９：１メタノール／水中
に溶解されたKOH（17.0ｇ，0.303モル）を滴下
し、混合物を２時間撹拌した。これを０〜５℃に
冷却し、52.0ml（0.315モル）の50％（容量／容
量）HClで中和した。環境温度で30分後、溶媒を
真空で除去し、残留物を0.41のトルエン中に溶解
した。反応中に生成する水の共沸除去をしながら
この溶液を２時間還流した。混合物を次に冷却
し、次に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ
イにかけヘキサン中の25％酢酸エチルで溶離し、
24ｇの無色の油を得た。これをバルブツーバルブ
で0.35mmHg、80〜85℃で蒸留し、22ｇ（60％）
の表題化合物を白色固体として得た。融点44〜45
℃；1R（ヌジヨール）1739，1725，1454，1379，
1296，1238，1202，1162，1151cm^-1；NMR
（CDCl₃），δ1.45（ｄ，Ｊ＝7Hz、3H），2.9−3.4
（ｍ，2H），3.85（ｑ，Ｊ＝7Hz，1H），4.3−4.8
（ｍ，2H）、分析（C₅H₈O₂Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｓ。

段階ｆ５−（ベンジロキシ）−１，２，３，６，
７，８−ヘキサヒドロ−８−メチル−３
−（メチルスルホニル）−８−［（２−ヒド
ロキシエチル）チオ］−７−オキシソベ
ンゾ［１，２−ｂ：４，３−b′］ジピロ
ール−１−メタノール，アセテート。

塩化スルフリル（17.8ml，0.22モル）を−70℃
で、窒素下で21の乾燥塩化メチレン中の段階ｅの
化合物（30.0ｇ，1.227モル）の溶液に滴下し、
混合物をこの温度で45分間撹拌した。段階ｂの化
合物（83.9ｇ，0.215モル）及びプロトンスポン
ジ（47.1ｇ，0.220モル）の1.51の塩化メチレン中
の溶液を２時間かけてこの混合物に添加しつつ反
応温度を−70℃に保つた。赤い懸濁液をさらに２
時間撹拌し、次に100mlの塩化メチレン連中のト
リエチルアミン（31.6ml，0.227モル）を15分間
かけて滴下した。混合物を−70℃から０℃へ２時
間かけて温め、混合物は縁がかつた黒になつた。
反応混合物を4Lの飽和NaCl中に注いだ。水層を
塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を濃縮
してシリカゲル上でクロマイトグラフイにかけ
た。塩化メチレン中のアセトンで溶離し、ソシテ
集めた生成物をアセトンとともにすり砕くと、
57.5ｇ（51％）の表題化合物（ジアステレオマー
の混合物）が褐色の固体として得られた。融点
184〜204℃；1R（ヌジヨール）3165，1740，
1710，1635，1490，1460，1455，1445，1345，
1335，1230，1220，1160，1155，1030cm^-1：
NMR（CDCl₃），δ1.6−1.9（ｍ，4H），2.1（ｓ，
3H），2.3−2.8（ｍ，3H），2.8（ｓ，3H），3.4−4.3
（ｍ，6H），5.2（ｓ，2H），7.2（ｓ，1H），7.3−
7.6（ｍ，5H），8.3（br ｓ，1H），分析（C₂₄H₂₈O₇
N₂Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。

段階ｇ５−（ベンジロキシ）−１，２，３，６−
テトラヒドロ−８−メチル−３−（メチ
ルスルホニル）ベンゾ［１，２−ｂ：
４，３−b′］ジピロール−１−メタノー
ルボラン−メチルスルフイド（THF中2.0M，
275ml，0.55モル）を45分間かけて25ｇの４−〓
分子篩を含有している、そして窒素下に保たれて
いる乾燥THF（1.21）中の段階ｆの化合物（57.5
ｇ，0.11モル）の溶液に加えた。注意！激しく発
泡及びガス発生が生じる。溶液を３時間還流し、
０℃に冷却し、0.51の1M HClを注意深く滴下す
ることによつて停止させた。注意！ガス発生があ
る。混合物を１時間５℃で撹拌し、次に酢酸エチ
ルで希釈する。水層をより多くの酢酸エチルで抽
出し、一緒にした有機層を飽和NaClで洗浄し、
乾燥し（Na₂SO₄）、そして濃縮した。シリカゲ
ル上のクロマイトグラフイにかけ、塩化メチレン
中の５％アセトンで溶離して38.6ｇ（90％）の表
題化合物を得た。融点143−150℃。lR（ヌジヨー
ル）3380，3265，1590，1465，1455，1440，
1330，1320，1300，1185，1155，1115，1100，
1090，1025，735cm^-1；NMR（CDCl₃），δ1.6（ｓ，
1H），2.37（ｓ，3H），2.75（ｓ，3H），3.5−4.3
（ｍ，5H），5.2（ｓ，2H），7.0（br ｓ，1H），7.13
（ｓ，1H），7.2−7.4（ｍ，5H），8.3（br ｓ，
1H）；UV（エタノール）211（ε25900），235
（40000），269（5500），306nm（5500）；MS C₂₀
H₂₂N₂O₄Ｓに対する計算ｍ／e386.1300、実測値
386.1315。分析（C₂₀H₂₂N₂O₄Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

参考例７１，２，８，8a−シクロプロパ〔ｃ〕
ベンゾ〔１，２−ｂ：４，３−b′〕ジピ
ロール−４（5H）−オン(12)、Ｎ−（メチル
スルホニル）−の調製４，５−ピロロ−６−ヒドロキシインドリンブ
ロマイド（段階10）をつくる手順に従うが、高い
Rf（0.64）の生成物ブロマイドを単離する代わり
に仕上げる前の反応混合物を真空中で濃縮し、厚
い層のシリカゲル板に真接に適用する場合には、
新しい低いRfの帯（0.32）が認められ、化合物(12)
として回収される。NMR （CDCl₃）：9.5（br.s，1H），6.83（dd，H_a），
6.34（ｓ，H_b），4.10（ｄ，H_c），
3.93（dd，H_d），3.04（ｓ，3H），
2.93（ｍ，H_e），2.00（ｄ，3H），
1.97（dd，H_f），1.37（dd，H_g）。

J_c,e＝0.0Hz J_e,g＝4.4 J_c,d＝9.7 J_f,g＝4.4 J_d,e＝4.7 J_NH,a＝2.0 J_e,f＝7.7 J_a，CH₃＝
＜1.0 MS：BSTFA（１％TMS−Clを
含有するDMF）によるシリル化はｍ／
eM⁺386／388（22、生成物＋Me₃SiClに対
応して12％）を生じた。

UV：（メタノール）λ224，272，338 この化合物を標準的な試験管希釈検定により、
培養基のL1210ハツカネズミ白血病細胞に対して
検定し、次の結果を得た。

ID₅₀（μｇ／ml）＝0.13 ID₉₀（μｇ／ml）＝
0.42 参考例８化合物(12)の代わりの調製塩化メチレン１ml中の４，５−ピロロ−６−ヒ
ドロキシインドリンブロマイド（又はメシレー
ト）（0.1ミリモル）にジイソプロピルエチルアミ
ン0.1ミリモルを加え、N₂下に室温で24時間かき
まぜる。反応溶液を塩化メチレン10mlに取り上
げ、0.1N HClで洗い、Na₂SO₄上で乾燥し濃縮
すると、所望の生成物を生ずる。シリカゲルクロ
マトグラフイで更に精製できる。

化合物(11)及び(12)は枯草菌、肺炎杆菌、S.ルテア
菌、黄色ブドウ球菌及びM.アビウム菌に対して
抗菌活性を示す。

定義 R₁＝CH₃−、−CH₂Ph、CH₂＝CHCH₂−、−CH₂
SCH₃、−CH₂OCH₃、−CH₂OCH₂CH₂
OCH₃、−CH₂CCl₃、−CH₂CH₂Si（R₂）₃ R₂、R′₂＝アルキル（C₁〜C₅）、フエニル、水素、 R₃＝ｏ−アルキル（C₁〜C₂）、アルキル（C₁〜
C₅）、フエニル〔注：R₃は化合物(2)に対し
てｏ−アルキルのみ〕 R₄＝SO₂R₂、SO₂CH₂COPh、CO₂CH₂ＺＸ＝SO₂R₂、Cl、Br、ＩＹ＝Li、Na、Ｋ，MgX Ｚ＝CH₂Ｉ、CCl₃、CH₂SO₂R₂、Ph、フルオレ
ニルメチル本明細書で使用の１〜２個又は１〜５個の炭素
原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、及びそれらの分枝鎖異性体類
を包含する。

Claims

【特許請求の範囲】１式【式】の化合物〔式中R₁はＨ，CH₃−、及び−CH₂Phからな
る群から選ばれ、R₂は１〜５個の炭素原子のア
ルキルであり、R₄はSO₂R₂であり、ＸはOSO₂
R₂，Cl，Br，及びOHからなる群から選ばれる〕。２式【式】〔式中R₂は１〜５個の炭素原子のアルキルで
あり、R₄はSO₂R₂である〕の化合物を、塩化ア
ルカンスルホニル、四塩化炭素／トリフエニルホ
スフイン、及び四臭化炭素／トリフエニルホスフ
インからなる群から選ばれる試薬と反応させるこ
とからなる、式【式】〔式中R₂とR₄は上で定義されたとおりであり、
Ｘは−OSO₂R₂，Cl，及びBrからなる群から選ば
れる〕の化合物の製法。３式【式】の化合物をトリフエニルホスフイン／四臭化炭素
と反応させることからなる、特許請求の範囲第２
項による、式【式】の化合物の製法。