JPH0466202B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： この発明は、医薬品の凍結乾燥方法の改良に関
するものであり、注射剤等の凍結乾燥製剤の製造
に利用される。

従来技術： 医薬品の凍結乾燥製剤は、異物の混入を回避で
きる点において品質的に優れた製剤であり、特に
注射剤の一剤型として多用されている。そして、
従来、この種の製剤は、水との共晶体析出濃度よ
り低い濃度の水溶液を凍結乾燥することにより製
造されていた。

解決すべき問題点： 従来の凍結乾燥法では、水との共晶体析出濃度
より低い濃度の水溶液を冷却していたため、まず
氷が析出して水溶液中の医薬品の濃度が次第に高
められていた。そして、その濃度が水との共晶体
析出濃度に達すれば該共晶体が析出するものと考
えられるが、実際には凍結条件が動的な過程（非
平衡過程）であるため共晶体が析出せず、水溶液
は高濃度化され、ついには高粘度化されて、医薬
品の結晶が析出しないで溶液状態のまま固化され
て、いわゆるエントロピー凍結体が生成してい
た。この凍結体中の水分は昇華し難いため、乾燥
に長時間を要し効率的でなかつた。しかも、乾燥
を完全ならしめるためには、通常の乾燥工程に比
べてより高温でより低圧の過酷な条件を必要と
し、そのためゴム栓中の昇華性物質まで昇華され
て医薬品に付着し、凍結乾燥製剤の品質を低下さ
せるという問題もあつた。

問題点を解決するための手段： この発明の発明者らは、乾燥工程で昇華される
水分が共晶体中の氷や医薬品結晶中の結晶水であ
れば乾燥が容易である点に着目し、鋭意研究の結
果、この発明を完成した。

すなわち、この発明の方法では従来技術とは逆
に、凍結されるべき水溶液の濃度が共晶体析出濃
度よりも高いため、これを冷却するとまず医薬品
の結晶が析出して水溶液の濃度が従来法とは逆に
順次低下し、共晶体析出濃度に達したところで共
晶体が確実に析出する。したがつて、凍結体の乾
燥が極めて容易となり、従来法に比べてより短時
間に、かつより緩和な条件下に乾燥することがで
きる。

この発明の方法は、まず医薬品の水溶液を調製
することにより行われる。

この発明の方法において用いられる医薬品は、
温度差により水溶液から析出する性質を有するも
のであればよく、特に限定されないが、この発明
の方法により得られるのが凍結乾燥製剤であると
いう点を考慮すれば注射用医薬品であるのが通例
であり、殊に注射用抗生物質にこの発明の方法を
適用するのが最も効果的である。このような注射
用抗生物質としては、例えばセフアゾリンナトリ
ウム、セフテゾールナトリウム等が挙げられる。

これらの医薬品を溶解すべき水としては、この
発明の方法により得られる凍結乾燥製剤が注射剤
である場合には、注射用蒸留水が用いられる。

そして、水溶液中の医薬品の濃度の上限は、室
温で該医薬品が析出する濃度より低いことが必要
である。なぜならば、水溶液中の医薬品の濃度が
この上限値を越えると、水溶液ではなくて懸濁液
となり、個々のバイアル中への医薬品の充填量に
バラツキが生ずるからである。

また、水溶液中の医薬品の濃度の下限は、該医
薬品と水との共晶体の析出濃度より高いことが必
要であり、その理由は前述したところより明らか
である。

この発明の方法で用いられる医薬品の水溶液の
濃度は、上記の上限値と下限値の範囲内であれば
よいが、上限値に近い方が、凍結体から昇華させ
る水分量が少ないため、より好ましい。なお、上
記の上限濃度および下限濃度は個々の医薬品につ
いて常法によりそれぞれ求めることができる。

このようにして調製された医薬品の水溶液は、
これを無菌過したのち、個々のバイアル中へ所
定量ずつ注入するのが好ましい。

医薬品の水溶液を充填したバイアルを、次いで
凍結乾燥機内に収容して氷点下まで冷却する。こ
の工程はいわゆる医薬品の晶析過程であり、医薬
品の結晶が析出すると共に、水の一部が氷結す
る。冷却温度は医薬品の種類によつても異なる
が、通常、約−10℃前後で充分である。

冷却温度が目標点に達したならば、次いで氷が
融解し、かつ、結晶の一部が残存する温度すなわ
ち20℃付近まで昇温させ、その温度で維持する。
結晶の一部がバイアル底部に沈積したら、常法に
より−30℃付近まで冷却してバイアル中の内容物
を完全に凍結固化させる。この工程は、いわゆる
結晶成長と共晶体生成過程であり、最終的には医
薬品の結晶と氷から成る混合物が凍結体として得
られる。

このようにして得られる凍結体を次いで常法に
より加温、減圧下に乾燥する。この工程はいわゆ
る乾燥過程であり、共晶体中の氷が昇華させられ
ると共に、医薬品の結晶中に結晶水が含まれてい
る場合にはその結晶水も同時に昇華させられる。

乾燥工程が終了したならば、必要に応じてバイ
アル中の空気を窒素置換したのち密栓して、凍結
乾燥製剤が得られる。

発明の作用効果： この発明の方法によれば、昇華させられるべき
水分は、共晶体中の氷および医薬品の結晶中の結
晶水のみであり、従来法に比して容易に昇華させ
得るため、短時間で乾燥工程を終了することがで
き、効率的である。

その上、加温条件および減圧条件が従来法に比
べて緩和であるため、ゴム栓中の昇華性物質が昇
華して医薬品に付着するという品質面での陥も克
服される。

実施例： 次に、この発明の方法を実施例により具体的に
説明する。なお、実施例中の温度は凍結乾燥機内
の棚の温度を意味する。

実施例 １ セフアゾリンナトリウム（400ｇ力価）を注射
用蒸留水（1040ml）に溶解して、セフアゾリンナ
トリウムの28％水溶液を調製する。この水溶液を
3.3ml容量のバイアル400本に分注し、凍結乾燥機
内に収容する。次いで約１時間を要して−10℃付
近まで冷却したのち、約１時間を要して20℃付近
まで昇温させ、同温度で約１時間保持する。次い
で約２時間を要して−30℃付近まで冷却し、内容
物を凍結させたのち、約150mTorrの減圧下に約
３時間を要して13℃付近まで昇温させる。同温、
同圧下に約14時間乾燥を続けたのち、各バイアル
を密栓して、セフアゾリンナトリウム１ｇ力価を
含有する凍結乾燥製剤を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 水溶液から温度差により晶析する医薬品の凍
   結乾燥方法において、該医薬品を、その室温晶析
   濃度より低くかつ水との共晶体析出濃度より高い
   濃度範囲の水溶液とし、該水溶液を氷点下まで冷
   却して医薬品を晶析させ、次いで氷が融解しかつ
   析出結晶が溶解しない温度範囲まで昇温させ、同
   温度を維持したのち再び冷却して医薬品の結晶を
   成長させると共に系全体を完全に凍結させたの
   ち、再び昇温させて減圧下に乾燥することを特徴
   とする医薬品の凍結乾燥方法。