JPH0466456B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0466456B2 JPH0466456B2 JP62215366A JP21536687A JPH0466456B2 JP H0466456 B2 JPH0466456 B2 JP H0466456B2 JP 62215366 A JP62215366 A JP 62215366A JP 21536687 A JP21536687 A JP 21536687A JP H0466456 B2 JPH0466456 B2 JP H0466456B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hemoglobin
- oxygen
- red blood
- blood cells
- ihp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は人工赤血球に関するものであり、特に
輸血をはじめとする各種医療分野において利用さ
れる血液型にとらわれることなく酸素運搬量の増
大した人工赤血球に関する。
輸血をはじめとする各種医療分野において利用さ
れる血液型にとらわれることなく酸素運搬量の増
大した人工赤血球に関する。
（従来の技術）
従来、人工酸素運搬体としてはフロロカーボン
乳化液が良く知られているが、酸素運搬能が低
く、実際の使用に際しては、高圧酸素のもとで使
われる。これは装置的に煩雑であるばかりでなく
患者に対する酸素障害の懸念もある。
乳化液が良く知られているが、酸素運搬能が低
く、実際の使用に際しては、高圧酸素のもとで使
われる。これは装置的に煩雑であるばかりでなく
患者に対する酸素障害の懸念もある。
これに対してへモグロビンを利用する方法は、
酸素運搬能については有利であると思われるが、
ヒト血液を原料とした場合、赤血球からヘモグロ
ビンを取り出す工程において２，３−DPG（酸素
放出能を高めるりん酸化合物）が失われる為、そ
の結果として、低酸素分圧のところで酸素を放し
にくく組織に酸素が十分に供給出来ない欠点があ
つた。これらの欠点を解決する為、修飾ヘモグロ
ビンにおいて、ヘモグロビンをピリドリキシル化
して酸素放出能を高める試みもあるが、天然血液
の酸素運搬効率には及ばず不十分であつた。ま
た、最近、改良された酸素放出特性を有する無損
傷赤血球を含有する血液としてアロステリツク因
子と赤血球中のヘモグロビンと結合した血液が報
告されているが、（特開昭57−26621号参照）この
血液は赤血球を使用しているため輸血用血液とし
て使用すると、輸血されるヒトの血液型との問題
点があつた。
酸素運搬能については有利であると思われるが、
ヒト血液を原料とした場合、赤血球からヘモグロ
ビンを取り出す工程において２，３−DPG（酸素
放出能を高めるりん酸化合物）が失われる為、そ
の結果として、低酸素分圧のところで酸素を放し
にくく組織に酸素が十分に供給出来ない欠点があ
つた。これらの欠点を解決する為、修飾ヘモグロ
ビンにおいて、ヘモグロビンをピリドリキシル化
して酸素放出能を高める試みもあるが、天然血液
の酸素運搬効率には及ばず不十分であつた。ま
た、最近、改良された酸素放出特性を有する無損
傷赤血球を含有する血液としてアロステリツク因
子と赤血球中のヘモグロビンと結合した血液が報
告されているが、（特開昭57−26621号参照）この
血液は赤血球を使用しているため輸血用血液とし
て使用すると、輸血されるヒトの血液型との問題
点があつた。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明者らはこれらの問題点を解決すべく種々
検討した結果、予めへモグロビン溶液にアロステ
リツク因子を溶解させ、これをリポソーム化する
ことによつて、問題点を解決しうることを見出し
本発明を完成するに至つたのであつて、本発明の
目的は、血液型にとらわれることなく酸素運搬量
の増大した人工赤血球を提供するにある。
検討した結果、予めへモグロビン溶液にアロステ
リツク因子を溶解させ、これをリポソーム化する
ことによつて、問題点を解決しうることを見出し
本発明を完成するに至つたのであつて、本発明の
目的は、血液型にとらわれることなく酸素運搬量
の増大した人工赤血球を提供するにある。
（問題点を解決するための手段）
すなわち、本発明はアロステリツク因子を溶解
させたヘモグロビンをリポソーム内水相に含有す
る事によつて酸素放出能を高めた人工赤血球であ
る。ここで言うアロステリツク因子とは酸素解離
曲線（第２図参照）のＳ字型曲線に影響を与える
因子で特に本発明で用いるアロステリツク因子は
Ｓ字型曲線を右にシフトさせ、その結果として酸
素運搬効率を高くするものを使用する。アロステ
リツク因子としてはイノシツトへキサリン酸以外
にも特開昭57−26621号に記載のものも使用でき
る。保存安定性、価格、入手の容易さ、効果の点
で本発明ではアロステリツク因子としてイノシツ
トヘキサリン酸を使用することが最も優れてい
る。そして、リポソーム内水相中におけるヘモグ
ロビン濃度は30〜60％であり、30％以下では天然
赤血球中のヘモグロビン濃度が30数％である事を
考えると効率が悪い。他方60％以上では60％以上
の超高濃度にヘモグロビンを変性させずに濃縮さ
せる事は困難であり、実用的ではない。
させたヘモグロビンをリポソーム内水相に含有す
る事によつて酸素放出能を高めた人工赤血球であ
る。ここで言うアロステリツク因子とは酸素解離
曲線（第２図参照）のＳ字型曲線に影響を与える
因子で特に本発明で用いるアロステリツク因子は
Ｓ字型曲線を右にシフトさせ、その結果として酸
素運搬効率を高くするものを使用する。アロステ
リツク因子としてはイノシツトへキサリン酸以外
にも特開昭57−26621号に記載のものも使用でき
る。保存安定性、価格、入手の容易さ、効果の点
で本発明ではアロステリツク因子としてイノシツ
トヘキサリン酸を使用することが最も優れてい
る。そして、リポソーム内水相中におけるヘモグ
ロビン濃度は30〜60％であり、30％以下では天然
赤血球中のヘモグロビン濃度が30数％である事を
考えると効率が悪い。他方60％以上では60％以上
の超高濃度にヘモグロビンを変性させずに濃縮さ
せる事は困難であり、実用的ではない。
そして、本発明に係る赤血球は赤血球膜を除去
したヘモグロビン溶液にアロステリツク因子の１
つであるイノシツトヘキサリン酸（IHP）を添加
し、これをリポソーム化することによつて得られ
る。
したヘモグロビン溶液にアロステリツク因子の１
つであるイノシツトヘキサリン酸（IHP）を添加
し、これをリポソーム化することによつて得られ
る。
リポソームを作る一般的な方法としては薄膜
法界面活性剤除去法逆相法などが代表的なも
のとして知られている。しかし、これらの従来の
方法では30〜60％の高濃度のヘモグロビンを効率
よくカプセル化する事は出来ない。本発明者らは
先にフレンチプレス或はパール細胞破砕機などの
高圧吐出型乳化機を用い、ヘモグロビンとリポソ
ーム形成脂質の懸濁液を処理する事により高濃度
ヘモグロビンが効率よくカプセル化される事を見
出して出願したが、本発明において、この方法を
適用することが好ましい。
法界面活性剤除去法逆相法などが代表的なも
のとして知られている。しかし、これらの従来の
方法では30〜60％の高濃度のヘモグロビンを効率
よくカプセル化する事は出来ない。本発明者らは
先にフレンチプレス或はパール細胞破砕機などの
高圧吐出型乳化機を用い、ヘモグロビンとリポソ
ーム形成脂質の懸濁液を処理する事により高濃度
ヘモグロビンが効率よくカプセル化される事を見
出して出願したが、本発明において、この方法を
適用することが好ましい。
この場合、リポソーム膜は水素添加率が50％以
上の水素添加りん脂質を主成分としたものを使用
する。このりん脂質は不飽和結合が少ないので酸
化を受けにくい。それ故このりん脂質で構成され
たリポソーム膜は酸化されにくく、その中に内包
されたヘモグロビンも酸化を受けにくくなり、ヘ
モグロビンの酸素運搬能低下を防ぐ。しかして、
本発明に係る赤血球においてはIHPはリポソーム
膜を通過しないので、ヘモグロビンに対するIHP
の濃度は一定に保持され、酸素放出能が高まる。
上の水素添加りん脂質を主成分としたものを使用
する。このりん脂質は不飽和結合が少ないので酸
化を受けにくい。それ故このりん脂質で構成され
たリポソーム膜は酸化されにくく、その中に内包
されたヘモグロビンも酸化を受けにくくなり、ヘ
モグロビンの酸素運搬能低下を防ぐ。しかして、
本発明に係る赤血球においてはIHPはリポソーム
膜を通過しないので、ヘモグロビンに対するIHP
の濃度は一定に保持され、酸素放出能が高まる。
本発明に係る赤血球においてヘモグロビンに対
するIHP添加量と酸素運搬効率量の関係について
みると第１図のようになり、IHP未添加の場合に
比して酸素運搬効率は上昇し、添加量の増加と共
に増加し、IHP添加量によつては天然赤血球の酸
素運搬量に対して25％以上にすることも可能であ
る。次に天然血液の酸素運搬量について第２図に
示す。此の図より明らかなように通常の肺胞の酸
素分圧は約100mmHgであり、静脈のそれは約40mm
Hgなので血液は組織を１回循環する度に約25％
の酸素量を組織に供給することとなる。なお、酸
素運搬効率とは酸素分圧100mmHgと40mmHgとの
間でのヘモグロビン酸素飽和度の差の事を示す。
するIHP添加量と酸素運搬効率量の関係について
みると第１図のようになり、IHP未添加の場合に
比して酸素運搬効率は上昇し、添加量の増加と共
に増加し、IHP添加量によつては天然赤血球の酸
素運搬量に対して25％以上にすることも可能であ
る。次に天然血液の酸素運搬量について第２図に
示す。此の図より明らかなように通常の肺胞の酸
素分圧は約100mmHgであり、静脈のそれは約40mm
Hgなので血液は組織を１回循環する度に約25％
の酸素量を組織に供給することとなる。なお、酸
素運搬効率とは酸素分圧100mmHgと40mmHgとの
間でのヘモグロビン酸素飽和度の差の事を示す。
次に実施例をもつて本発明を更に詳細に説明す
る。
る。
実施例
(1) 赤血球膜除去ヘモグロビン（SFH）の調製
抗凝固剤入りの採血バツクを用いて、牛の静
脈より牛全血15を採取する。採取全血は無菌
的に密封容器内、４℃にて運搬保管する。以下
工程はすべて無菌的に、４℃低温下にて行な
う。
脈より牛全血15を採取する。採取全血は無菌
的に密封容器内、４℃にて運搬保管する。以下
工程はすべて無菌的に、４℃低温下にて行な
う。
連続遠心機により生理食塩水を用いて遠心洗
浄を行ない血小板、白血球、血漿を取り除いた
粗洗浄赤血球５を得る。
浄を行ない血小板、白血球、血漿を取り除いた
粗洗浄赤血球５を得る。
孔径0.45μの血漿分離器により、生理食塩水
を用いてさらに洗浄を行なう。洗浄赤血球５
に対してパイロジエンフリーの蒸留水10を加
え溶血させる。孔径0.45μの血漿分離器および
孔径0.1μの血漿成分分離器を用いて、赤血球膜
の除去および濾過無菌化を行なう。ヘモグロビ
ン濃度８％（ｗ／ｗ）の赤血球膜除去ヘモグロ
ビン約12が得られる。
を用いてさらに洗浄を行なう。洗浄赤血球５
に対してパイロジエンフリーの蒸留水10を加
え溶血させる。孔径0.45μの血漿分離器および
孔径0.1μの血漿成分分離器を用いて、赤血球膜
の除去および濾過無菌化を行なう。ヘモグロビ
ン濃度８％（ｗ／ｗ）の赤血球膜除去ヘモグロ
ビン約12が得られる。
透析用ダイアライザーTAF10W（テルモ社製
のセルロース系中空系ダイアライザー）を用い
て限外濾過により濃縮しヘモグロビン濃度50％
（ｗ／ｗ）の赤血球膜除去ヘモグロビン約1.8
が得られる。
のセルロース系中空系ダイアライザー）を用い
て限外濾過により濃縮しヘモグロビン濃度50％
（ｗ／ｗ）の赤血球膜除去ヘモグロビン約1.8
が得られる。
(2) リポソーム形成脂質の調製
水素添加率80％の精製ホスフアチジルコリン
27.76ｇ、コレステロール6.96ｇ、水素添加率
80％の精製ホスフアチジン酸3.75ｇをクロロホ
ルムに溶解する。該脂質溶液をナスフラスコに
入れ、エバポレーシヨンを行いクロロホルムを
除去し、ナスフラスコの底に脂質膜を形成させ
る。さらに真空乾燥を16時間行ないクロロホル
ムを完全に除去する。同様の操作を行い、乾燥
脂質を合計、４サンプル準備する。
27.76ｇ、コレステロール6.96ｇ、水素添加率
80％の精製ホスフアチジン酸3.75ｇをクロロホ
ルムに溶解する。該脂質溶液をナスフラスコに
入れ、エバポレーシヨンを行いクロロホルムを
除去し、ナスフラスコの底に脂質膜を形成させ
る。さらに真空乾燥を16時間行ないクロロホル
ムを完全に除去する。同様の操作を行い、乾燥
脂質を合計、４サンプル準備する。
(3) IHPのSFHへの溶解
(1)赤血球膜除去ヘモグロビン（SFH）の調
製、で作成したヘモグロビン濃度50％（ｗ／
ｗ）のSFHのうち180mlにイノシツトヘキサリ
ン酸（IHP）をIHP／Hb＝0.25、0.50、1.2
〔mol比〕となる様に、各々加えて溶解させる。
製、で作成したヘモグロビン濃度50％（ｗ／
ｗ）のSFHのうち180mlにイノシツトヘキサリ
ン酸（IHP）をIHP／Hb＝0.25、0.50、1.2
〔mol比〕となる様に、各々加えて溶解させる。
(4) IHPを溶解させたSFHと脂質の懸濁液作成
(2)リポソーム形成脂質の調製で作成した脂質
膜の各受に(3)IHPのSFHへの溶解、で作成し
たIHPを溶解させたSFHの各々を加え、ポル
テツクスミキサーにて懸濁液とし、これを原料
溶液とする。
膜の各受に(3)IHPのSFHへの溶解、で作成し
たIHPを溶解させたSFHの各々を加え、ポル
テツクスミキサーにて懸濁液とし、これを原料
溶液とする。
(5) 不活性ガスを用いた加圧吐出によるヘモグロ
ビン含有リポソームの作成 該原料溶液の各々を細隙ノズル付きの加圧容
器、パール細胞破砕器（米国PARR社製）に
入れ、チツ素ガスを導入し130Kg／cm2に加圧す
る。30分間放置し、チツ素ガスを十分に原料溶
液に浸透させる。次にノズルのバルブを徐々に
開放し、130Kg／cm2の圧力を維持しながら原料
溶液を吐出させる。
ビン含有リポソームの作成 該原料溶液の各々を細隙ノズル付きの加圧容
器、パール細胞破砕器（米国PARR社製）に
入れ、チツ素ガスを導入し130Kg／cm2に加圧す
る。30分間放置し、チツ素ガスを十分に原料溶
液に浸透させる。次にノズルのバルブを徐々に
開放し、130Kg／cm2の圧力を維持しながら原料
溶液を吐出させる。
(6) ヘモグロビン含有リポソームの精製
加圧吐出後の液の各々を生理食塩水で10倍に
希釈し遠心（17000rpm、80min）により、ヘ
モグロビン含有リポソームの沈澱として分離す
る。上澄のカプセル化に関与しなかつたヘモグ
ロビン溶液をデカンテーシヨンで除き、その後
生理食塩水でヘモグロビン含有リポソーム沈澱
を懸濁させ、再度遠心を行なう。以下同様の操
作を上澄にヘモグロビンが検出されなくなるま
で繰り返す。
希釈し遠心（17000rpm、80min）により、ヘ
モグロビン含有リポソームの沈澱として分離す
る。上澄のカプセル化に関与しなかつたヘモグ
ロビン溶液をデカンテーシヨンで除き、その後
生理食塩水でヘモグロビン含有リポソーム沈澱
を懸濁させ、再度遠心を行なう。以下同様の操
作を上澄にヘモグロビンが検出されなくなるま
で繰り返す。
(7) 粗大粒子の除去
精製後のヘモグロビン含有リポソームの懸濁
液の各々を0.45μのニユークリポアメンブレン
（材質：ポリカーボネイト）にて濾過して粗大
粒子を取り除く。
液の各々を0.45μのニユークリポアメンブレン
（材質：ポリカーボネイト）にて濾過して粗大
粒子を取り除く。
(8) ヘモグロビン濃度精製
最終的に生理食塩水に懸濁し、ヘモグロビン
濃度10％に調製したものが180ml得られた。
濃度10％に調製したものが180ml得られた。
試験例
実施例にて作成した４サンプルについて、酸素
解離曲線を測定し（分光光度計と酸素電極を使用
して、酸素飽和度、酸素分圧を同時に測定する）、
酸素分圧40mmHgと100mmHgの間のヘモグロビン
飽和度の差（酸素運搬効率）を求める。その値を
IHP／Hb〔mol比〕の値に対してプロツトする
と、第１図の様になり、IHPの添加により酸素運
搬効率は向上する事が判る。
解離曲線を測定し（分光光度計と酸素電極を使用
して、酸素飽和度、酸素分圧を同時に測定する）、
酸素分圧40mmHgと100mmHgの間のヘモグロビン
飽和度の差（酸素運搬効率）を求める。その値を
IHP／Hb〔mol比〕の値に対してプロツトする
と、第１図の様になり、IHPの添加により酸素運
搬効率は向上する事が判る。
（効果）
以上述べたようにアロステリツク因子を溶解さ
せたヘモグロビン溶液をリポソーム内水相に取り
込むことによつて、従来の物に比して極めて大な
る酸素放出能（酸素運湾効率）を有すると共にこ
れを用いて輸血するに際しても何等血液型を考慮
する必要のない人工赤血球を提供することがで
き、その効果は極めて大である。
せたヘモグロビン溶液をリポソーム内水相に取り
込むことによつて、従来の物に比して極めて大な
る酸素放出能（酸素運湾効率）を有すると共にこ
れを用いて輸血するに際しても何等血液型を考慮
する必要のない人工赤血球を提供することがで
き、その効果は極めて大である。
第１図はヘモグロビンに対するIHP添加量と酸
素運搬効率量の関係図であり、第２図は天然血液
の酸素運搬量を示した図である。
素運搬効率量の関係図であり、第２図は天然血液
の酸素運搬量を示した図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ヘモグロビン濃度が30〜60％（ｗ／ｗ）のヘ
モグロビン溶液にアロステリツク因子を溶解させ
た溶液を、水素添加率が50％以上の水素添加りん
脂質を主成分とする膜で構成されるリポソーム内
に取りこんでなる人工赤血球。 ２ アロステリツク因子がイノシツトヘキサンリ
ン酸である特許請求の範囲第１項記載の人工赤血
球。 ３ イノシツトヘキサリン酸のヘモグロビンに対
するモル比が0.8〜２である特許請求の範囲第１
項記載の人工赤血球。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62215366A JPS6461426A (en) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | Artificial erythrocyte |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62215366A JPS6461426A (en) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | Artificial erythrocyte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6461426A JPS6461426A (en) | 1989-03-08 |
| JPH0466456B2 true JPH0466456B2 (ja) | 1992-10-23 |
Family
ID=16671102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62215366A Granted JPS6461426A (en) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | Artificial erythrocyte |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6461426A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010215517A (ja) * | 2009-03-13 | 2010-09-30 | Terumo Corp | 酸素親和性を中酸素親和性に制御したヘモグロビン含有リポソーム懸濁液 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0615747B1 (en) * | 1993-03-18 | 1999-09-29 | Terumo Kabushiki Kaisha | Hemoglobin-encapsulating liposome and method for making the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2740053A1 (de) * | 1977-09-06 | 1979-05-03 | Klaus Prof Dr Med Gersonde | Verwendung von allosterischen effektoren mit hilfe von lipidvesikeln ueber eine irreversible inkorporierung zwecks verbesserter o tief 2 -entladung des haemoglobins in erythrozyten |
| ES473087A1 (es) * | 1977-09-06 | 1979-04-16 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Procedimiento para la preparacion de eritrocitos intactos modificados. |
| US4425334A (en) * | 1982-04-02 | 1984-01-10 | The Regents Of The University Of California | Functional oxygen transport system |
| JPS6137735A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Terumo Corp | ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法 |
| JPS62178521A (ja) * | 1986-01-30 | 1987-08-05 | Terumo Corp | ヘモグロビン含有リポソ−ム |
-
1987
- 1987-08-31 JP JP62215366A patent/JPS6461426A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010215517A (ja) * | 2009-03-13 | 2010-09-30 | Terumo Corp | 酸素親和性を中酸素親和性に制御したヘモグロビン含有リポソーム懸濁液 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6461426A (en) | 1989-03-08 |
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