JPH0466471B2

JPH0466471B2 -

Info

Publication number: JPH0466471B2
Application number: JP60116484A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Takezawa; Susumu Nakagawa; Ikuo Matsumoto
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1985-05-31
Filing date: 1985-05-31
Publication date: 1992-10-23
Also published as: JPS61275254A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明により提供される化合物〔〕は医薬の
分野で有用な各種の薬理活性を有する化合物、特
にスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン（以下スレオ−DOPSと称す）を製造する
際の合成中間体として有用である。

従来の技術スレオ−DOPSおよびその関連化合物は生体内
の重要な生理活性アミンであるカテコールアミン
類の前駆体になり得るものとされ、またそれ自身
循環器系あるいは中枢神経系に対してある種の薬
理作用を有することが知られている（特開昭50−
49252号、特開昭54−138537号、特開昭56−
104815号公報）。またDOPS誘導体を医薬として
使用する場合、そのＬ−光学活性体がより有用で
あることが知られている（特開昭52−125630号、
特開昭55−20747号公報）。

従来、スレオ−DOPSおよび近縁誘導体はベン
ズアルデヒド類にグリシンを縮合させる
Erlenmyer法により製造されてきた〔Chem.Ber.
第52巻1734頁（1919）、J.Am.Chem.Soc.第76巻
1322頁（1954）〕。またそのＬ−光学活性体はスレ
オ−DOPSのアミノ基をベンジルオキシカルボニ
ル基で保護した後光学分割し、ついで還元条件下
に該保護基を脱離することによつて製造されてき
た（特開昭54−36233号公報）。

発明が解決しようとする問題点前掲の従来のスレオ−DOPSの製造法について
言えば、高価な原料であるベンズアルデヒド類を
過剰に使用する点、さらには該製造法によつて得
られる反応生成物がスレオ体とエリスロ体との混
合物になるためこれらを分離しなければならない
点など、工業的にスレオ体を効率よくかつ安価に
製造するためには、不適合な点があつた。加え
て、Ｌ−スレオ−DOPSの製造に際しては、アミ
ノ基を保護し、光学分割後、該アミノ基を脱離し
なければならないというような煩雑な操作を必要
とする点で、非効率的であつた。

以上、本発明は公知の方法によるスレオ−
DOPS、そのＬ−光学活性体およびその関連化合
物の製造法の問題点を解決しうる、工業的に価値
の高い合成中間体およびその製造法を提供するも
のである。

問題点を解決するための手段本発明者らはかねてよりDOPSおよびその近縁
誘導体の簡便な製造法を検討していたが、後記式
〔〕で表わされるＮ−ホルミル誘導体が対応す
るアルデヒドとイソシアノ酢酸エステルとの反応
およびそれに続く部分加水分解により、高率で、
しかも一義的にスレオ体のみとして得られること
を発見した。さらに発明者らは化合物〔〕が光
学活性アミンにより容易に光学分割され、しか
も、該ホルミル基が緩和な酸性条件下に容易に脱
離されることから、化合物〔〕が光学活性スレ
オ−DOPSの有用な合成中間体となることを見い
出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、一般式（式中R¹およびR²は同一または異なつてもよい
低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ア
ラルキル基もしくは両者が互いに連結してメチレ
ン基を示し、R³は水素原子、低級アルキル基ま
たはアラルキル基を示す）で表わされる新規なス
レオ−Ｎ−ホルミルフエニルセリン誘導体および
その製造法を提供するものである。

本発明化合物〔〕について、さらに詳細に説
明すれば、式中の各記号の定義において低級とい
う語は炭素数１ないし５個の直鎖または分枝状の
炭素鎖を意味する。したがつて低級アルキル基と
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などを、
また低級アルコキシアルキル基とはメトキシメチ
ル基、エトキシメチル基などを意味する。またア
ラルキル基とは芳香環に任意の置換基を有してい
てもよいベンジル基、フエネチル基もしくはナフ
チルメチル基などである。

本発明により提供される一般式〔〕の化合物
の具体例を挙げれば以下のものがあげられる。

(1) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）セリン (2) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）セリンメチルエステ
ル (3) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）セリンエチルエステ
ル (4) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）セリンベンジルエス
テル (5) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジメ
トキシフエニル）セリン (6) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジメ
トキシフエニル）セリンメチルエステル (7) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジメ
トキシフエニル）セリンエチルエステル (8) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジメ
トキシメチルオキシフエニル）セリン (9) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジメ
トキシメチルオキシフエニル）セリンメチル
エステル (10) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジメ
トキシメチルオキシフエニル）セリンエチル
エステル (11) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３−メトキ
シ−４−ベンジルオキシフエニル）セリン (12) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３−メトキ
シ−４−ベンジルオキシフエニル）セリンメ
チルエステル (13) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３−メトキ
シ−４−ベンジルオキシフエニル）セリンエ
チルエステル (14) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３−メトキ
シ−４−ベンジルオキシフエニル）セリンベ
ンジルエステル (15) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン (16) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリンメチルエス
テル (17) スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリンエチルエス
テルただし、本発明はこれらの代表例により限定さ
れるものではない。また、式〔〕で表わされる
化合物は光学活性体あるいはラセミ体として存在
することができ、本発明はこれら光学異性体の全
てを包含する。

本発明によれば一般式〔〕の化合物は次の方
法により製造される。すなわち、一般式（式中R¹およびR²は前記の意味を有する）で表
わされるアルデヒドと一般式 CN−CH₂−COOR 〔〕（式中Ｒは低級アルキル基またはアラルキル基を
示す）で表わされるイソシアノ酢酸エステルとを
塩基の存在下に反応させ、ついで部分加水分解す
ることにより式〔〕のＮ−ホルミル体が得られ
る。

本発明の第一工程の反応は、通常適当な溶媒中
塩基の存在下に実施され、その際使用される塩基
としては水素化ナトリウムなどの金属アルカリ、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドな
どの金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリ、シアン化ナト
リウム、シアン化カリウムなどのシアン化アルカ
リ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリあるいはトリエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセンなどの有機
アミン類などを挙げることができる。また、溶媒
としては例えばメタノール、エタノールの如き低
級アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ベンゼンなどが適宜
使用される。反応温度および反応時間は特に限定
されないが、生成物の安定性などを考慮し、好ま
しくは−20℃ないし50℃付近、0.5ないし20時間
である。

上記反応で生成した縮合成積体は単離精製後ま
たは単離精製せずに次工程の加水分解に供せられ
る。すなわち単離せずに加水分解を実施するに
は、前工程の反応液あるいは溶媒留去後の残留物
を例えば水、含水メタノール、含水エタノール、
含水アセトンなどの適当な溶媒に混和し、これに
塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸など
の有機酸を作用させる。また単離精製して加水分
解を行なう場合は、前工程の反応液から、例えば
溶媒留去後の抽出あるいは再結晶などの普通の分
離手段により、一般式（式中R¹、R²およびＲは前記の意味を有する）
で表わされる２−オキサゾリン−４−カルボン酸
エステル体を単離し、これを前記と同様な酸性条
件下で加水分解を行なえばよい。なお、加水分解
反応の際、同時にエステル部分の加水分解を行な
うことができ、この場合には、例えば縮合生成物
に始めた含水溶媒中で水酸化アルカリを作用さ
せ、次いで酸によりオキサゾリン環を開環させる
などの方法が取られる。

かくして生成した目的化合物〔〕は、例えば
濃縮、抽出、カラムクロマト、再結晶等の通常の
分離手段により適宜取得される。

ところで本発明化合物〔〕に見られるような
Ｎ−アシル型フエニルセリン誘導体の加水分解に
よるアシル基の除去は、そのもの自身あるいは生
成物が脱離条件下に不安定であるため困難とされ
ており、このため、アミノ基の保護基としてアシ
ル基を選択する場合には、還元条件下に除去が可
能なベンジルオキシカルボニル基などを選ぶ必要
があつた。しかし上記反応により得られる式
〔〕の化合物のホルミル基は塩酸、硫酸等の鉱
酸あるいはｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸等の有機酸の存在下、加水分
解により容易に脱離可能である。この反応は、一
般に希薄な酸の存在下、０ないし50℃、１ないし
10時間という緩和な条件下に実施されるため、不
安定な置換基等の存在にもかかわらず、目的のア
ミノ体の収量は通常きわめて良好である。

また式〔〕の化合物の中でR³＝Ｈのカルボ
ン酸は、窒素がアシル化されたアミノ酸であるた
め、光学活性アミンとジアステレオマーの塩を形
成し、その結果、光学分割の基質として利用する
ことができる。本化合物を中間体とする光学分割
法は、目的のアミノ酸を一且アシル化後光学分割
し、次いで脱アシル化する従来法に比べて非常に
効率的であり、その後の脱アシル化が容易なこと
を考慮すれば光学活性スレオ−DOPSの経済的か
つ工業的製法を提供するものである。

作用一般式〔〕で表わされる適当なベンズアルデ
ヒド誘導体と、一般式〔〕で表わされるイソシ
アノ酢酸エステルとを反応させ、ついで部分加水
分解を施すことにより、一般式〔〕で表わされ
る本発明の化合物のスレオ体が特異的に高収率で
得られる。さらに、この化合物の光学分割および
ホルミル基の脱離は容易におこなえるため、医薬
として有用なスレオ−DOPSのＬ−光学活性体が
高収率で得られる。

実施例以下に実施例および参考例を挙げ、本発明を具
体的に説明する。

実施例１イソシアノ酢酸メチルエステル3.11ｇをベンゼ
ン100mlに溶解し、５〜10℃で冷却撹拌下50％水
素化ナトリウム0.30ｇ、次いで５分後に３，４−
ジベンジルオキシベンズアルデヒド10.0ｇを加え
る。室温で２時間撹拌後50％水素化ナトリウム
0.24ｇを追加し、さらに３時間撹拌を続ける。

氷冷後撹拌下に酢酸15mlを滴下し、次いでメタ
ノール30mlを加えて減圧下に溶媒を留去する。残
渣を含水メタノールから再結晶すると、スレオ−
Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）セリンメチルエステル10.8ｇ（収率
79.0％）mp150〜152℃が得られる。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3400−2870、1740、1665、1590、
1270 NMRδ（d₆−DMSO）：3.59（3H、ｓ）、4.55（1H、
d.d、Ｊ＝8.1Hz、2.8Hz）、5.05（1H、br、ｓ）、
5.05（4H、ｓ）、6.80−7.20（3H、ｍ）、7.37
（10H、ｓ）、7.92（1H、ｓ）、8.27（1H、ｄ、Ｊ
＝8.1Hz）上記で得られたスレオ−Ｎ−ホルミル−３−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）セリンメ
チルエステル4.00ｇをジオキサン40mlに懸濁し、
室温撹拌下2N水酸化ナトリウム水溶液5.0mlを加
えて１時間半撹拌を続ける。

反応終了後酢酸10mlを加えて酸性とし、減圧留
去後残渣を含水アセトンから再結晶すると、スレ
オ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）セリン2.68ｇ（収率74.2％）
mp168〜170℃（dec.）が得られる。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3300−2700、1760、1625、1535、
1625、1030、 NMRδ（d₆−DMSO）：4.54（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝
9.4Hz、2.8Hz）、5.1（1H、ｍ）、5.10（4H、ｓ）、
6.9−7.4（3H、ｍ）、7.39（10H、ｓ）、7.99（1H、
ｓ）、8.19（1H、ｄ、Ｊ＝9.4Hz）実施例２エタノール30mlにイソシアノ酢酸エチルエステ
ル1.13ｇと３，４−ジベンジルオキシベンズアル
デヒド3.18ｇを懸濁し、シアン化ナトリウム0.07
ｇを加えて室温で５時間反応させる。

氷冷撹拌下に酢酸10mlを滴下し、次いで１時間
後に水10mlを加えて氷室に一夜放置する。

析出晶を取し、結晶を含水エタノールで洗浄
後乾燥すると、スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）セリンエチルエ
ステル3.86ｇ（収率86.0％）mp156〜157℃が得ら
れる。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3350−2870、1730、1665、1605、
1590 NMRδ（d₆−DMSO）：1.16（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
4.10（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.56（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝4.1Hz、8.5Hz）、5.11（4H、ｓ）、5.80（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.9、7.3（3H、ｍ）、7.40
（10H、ｓ）、8.00（1H、ｓ）、8.82（1H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz）実施例３３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
0.96ｇとイソシアノ酢酸エチルエステル0.34ｇを
エタノール10mlに懸濁し、この中にシアン化ナト
リウム0.02ｇを添加して室温で３時間撹拌する。

減圧下にエタノールを留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。乾燥剤を別後減圧下に酢酸エチルを留去す
ると、５−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−４−エトキシカルボニル−２−オキサゾリンが
淡黄色の油状物として得られる。

IR ν^neat _naxcm^-1：3090、1735、1620、1605、1260 NMRδ（CDCl₃）：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.19
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.44（1H、ｄ、ｄ、Ｊ
＝2.2Hz、7.9Hz）、5.30（4H、ｓ）、5.47（1H、
ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、6.91（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、
6.8−7.3（3H、ｍ）、7.25（10H、ｓ）上記で得られたオキサゾリン体をエタノール30
mlに溶解し、酢酸５mlおよび水10mlを加えて氷室
に一夜放置する。

析出晶を取し、含水エタノールで洗浄後乾燥
すると、実施例２で得られた化合物1.14ｇ（収率
84.0％）mp156〜157℃が得られる。

実施例４イソシアノ酢酸エチルエステル2.50ｇを無水ベ
ンゼン50mlに溶解し、氷冷撹拌下50％水素化ナト
リウム0.21ｇ、次いで３，４−ジメトキシメチル
オキシベンズアルデヒド5.00ｇを加えて室温で４
時間撹拌する。

酢酸10mlおよびエタノール10mlを加えて１時間
撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を含水エタノー
ルから再結晶すると、スレオ−Ｎ−ホルミル−３
−（３，４−ジメトキシメチルオキシフエニル）
セリンエチルエステル3.37ｇ（収率42.7％）
mp136〜138℃が得られる。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3350−2825、1725、1655、1515、
1475、1440 NMRδ（d₆−DMSO）：1.14（3H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、3.35（6H、ｓ）、4.04（2H、ｒ、Ｊ＝7.0
Hz）、4.46（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝3.9Hz、8.4Hz）、
4.97（1H、ｄ、Ｊ＝3.9Hz）、5.09（4H、ｓ）、69
−7.1（3H、ｍ）、7.88（1H、ｓ）、8.22（1H、ｄ、
Ｊ＝8.4Hz）実施例５ピペロナール1.35ｇ、イソシアノ酢酸エチルエ
ステル1.13ｇおよびシアン化ナトリウム0.06ｇを
エタノール15mlに加え、室温で３時間撹拌する。

反応後に撹拌下酢酸３mlおよび水10mlを加え氷
室に一夜放置すると結晶が析出する。

生成物を取し、エタノールで洗浄後乾燥する
と、スレオ−Ｎ−ホルミル３−（３，４−メチレ
ンジオキシフエニル）セリンエチルエステル1.75
ｇ（収率69.2％）mp136〜138℃が得られる。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3380、3250、1730、1660、1500、
1260、1030 NMRδ（d₆−DMSO）：1.16（3H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、4.11（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、4.50（1H、
ｄ、ｄ、Ｊ＝10Hz、3.0Hz）、5.03（1H、ｔ、Ｊ
＝3.0Hz）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz）、5.95
（2H、ｓ）、6.80（2H、ｓ）、6.94（1H、ｓ）、
7.96（1H、ｓ）、8.29（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）上記エステル体0.54ｇをジオキサン８mlに加
え、室温撹拌下に2N水酸化ナトリウム1.1mlを滴
下後３時間撹拌を続ける。

反応終了後酢酸１mlを加えて酸性とし、減圧濃
縮後残渣を含水アセトンから再結晶すると、スレ
オ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリン0.32ｇ（収率65.8％）
mp187〜189℃（dec.）が得られる。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3560、3250、2975、1660、1620、
1400、1265 NMRδ（d₆−DMSO）：4.29（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝10
Hz、3.0Hz）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz）、5.95
（2H、ｓ）、6.76（2H、ｓ）、6.89（1H、ｓ）、
7.35（1H、br.s）、7.67（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、
7.96（1H、ｓ）実施例６実施例１の３，４−ジベンジルオキシベンズア
ルデヒドに代えて４−ベンジルオキシ−３−メト
キシベンズアルデヒド2.42ｇを用い、他は実施例
１と同様に処理すると、スレオ−Ｎ−ホルミル−
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフエニ
ル）セリンメチルエステル2.37ｇ（収率66.0％）
mp130〜132℃が得られる。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3360、3240、1735、1660、1500、
1255 NMRδ（d₆−DMSO）：3.60（3H、ｓ）、3.77（3H、
ｓ）、4.35（1H、d.d、Ｊ＝9.0Hz、3.0Hz）、5.10
（1H、ｍ）、5.04（2H、ｓ）、6.95（2H、ｓ）、
7.06（1H、ｓ）、7.36（5H、ｓ）、7.91（1H、ｓ）、
8.23（1H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）参考例１実施例１で得られたスレオ−Ｎ−ホルミル−３
−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）セリン
メチルエステル5.00ｇをジオキサン50mlと2N水
酸化ナトリウム水溶液７mlに懸濁し、氷冷下１時
間撹拌する。

反応液に3N塩酸50mlを加えて50℃の水浴上３
時間加熱し、次いで減圧下に溶媒を留去する。残
渣を熱エタノール50mlで２回抽出し、抽出物を活
性炭で処理後、18％塩化水素−エタノール20mlを
加えて一夜氷室に放置する。

析出晶を取し、結晶をエタノールで洗浄後乾
燥すると、スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）セリン塩酸塩3.86ｇ（収率78.2
％）mp156〜158℃（dec.）が得られる。

参考例２実施例１で得られたスレオ−Ｎ−ホルミル−３
−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）セリン
メチルエステル400ｇをジオキサン40mlと3N塩酸
40mlの混液に溶解し、40℃の水浴上10時間加温す
る。

減圧下に溶液を留去し、残渣を含水メタノール
から再結晶すると、スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）セリンメチルエステル塩
酸塩3.85ｇ（収率94.9％）mp148〜151℃（dec.）
が得られる。

参考例３実施例３で得られたスレオ−Ｎ−ホルミル−３
−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）セリン
2.10ｇをエタノール80mlに加熱溶解し、この中に
エタノール８mlに溶解したｌ−エフエドリン0.48
ｇを加えて氷室に一夜放置する。

析出晶を取し、エタノールで洗浄後乾燥する
と、ｌ−スレオ−Ｎ−ホルミル−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）セリンのｌ−エフエ
ドリン塩1.26ｇ、mp152〜155℃（dec.）が得ら
れる。

上記で得られたエフエドリン塩を30倍量の酢酸
エチルに懸濁し、氷冷下に10倍量の2N塩酸を加
えて液が透明になるまで撹拌する。

酢酸エチル層を分取し、水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を
ｎ−ヘキサンから再結晶すると、ｌ−スレオ−Ｎ
−ホルミル−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）セリン0.83ｇ（収率39.5％）mp142〜144
℃（dec.）〔α〕²⁰°_D−28.6（ジオキサン、Ｃ＝1.0）
が得られる。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3300−2900、1760、1625、1535、
1450、1380、1250、1140 NMRδ（d₆−DMSO）：4.52（1H、d.d、Ｊ＝9.5Hz、
3.0Hz）、5.05（1H、ｍ）、5.10（4H、ｓ）、6.9−
7.5（3H、ｍ）、7.39（10H、ｓ）、7.98（1H、ｓ）、
8.19（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz）上記のｌ−ホルミル体1.52ｇをジオキサン15ml
と3N塩酸15mlに懸濁し、40℃で３時間加温撹拌
する。

溶媒を減圧留去し、残渣を熱エタノール15mlで
２回抽出後、抽出液を合わせ活性炭処理する。活
性炭を去後、液を10mlまで濃縮し、35％塩酸
15mlを添加して氷室に一夜放置する。

析出晶を取し、含水エタノールで洗浄後乾燥
すると、ｄ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）セリン塩酸塩1.35ｇ（収率87％）mp146
〜148℃（dec.）〔α〕²⁸ _D＝＋5.5（Ｃ＝1.0、EtOH）
が得られる。

上記のｄ−アミノ酸0.88ｇをジオキサン10mlと
水５mlの混液に溶解し、氷冷撹拌下炭酸水素ナト
リウムを加えてPH3.5に調整する。

沈殿する遊離アミノ酸を取し、乾燥後酢酸10
mlとメタノール10mlの混液に溶かし、５％Pd−
C0.1ｇの存在下常圧で３時間接触還元する。

触媒を別後、溶媒を減圧留去し、残渣を含水
メタノールから再結晶すると、ｄ−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン0.30ｇ
（収率81％）mp230〜232℃（dec.）〔α〕²⁰ _D＋417°
（Ｃ＝1.0、1N HCl）が得られる。

参考例４ｌ−エフエドリンに代えてｄ−エフエドリンを
使用し、他は参考例３と同様な処理を行なうと、
ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）セリンmp227〜229℃（dec.）〔α〕²⁰ _D−42.1°
（Ｃ＝1.0、1N HCl）が得られる。

参考例５実施例６で得られたスレオ−Ｎ−ホルミル−３
−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフエニル）
セリンメチルエステル2.15ｇをジオキサン25mlに
懸濁し、氷冷撹拌下2N水酸化ナトリウム水溶液
3.2mlを加えて45分間撹拌すると透明な溶液が得
られる。この液に3N塩酸28mlを加えて50℃の水
浴上３時間加温し、次いで反応液を減圧下に〜10
mlまで濃縮後、濃縮液を活性炭処理する。2N水
酸化ナトリウムでPH4.5に調整後、析出晶を取
し、水およびメタノールで洗浄後乾燥すると、ス
レオ−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
フエニル）セリン1.51ｇ（収率79.5％）mp160〜
162℃が得られる。

発明の効果本発明の合成中間体を経由する製造法により医
薬として有用なＬ−スレオ−DOPSおよびそれら
の近縁誘導体を、工業的に安価で、かつ大量に製
造できるので、本発明は、Ｌ−スレオ−DOPS類
の医薬としての利用面で多大なる貢献をなすもの
である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹およびR²は同一または異なつてもよい
低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ア
ラルキル基もしくは両者が互いに連結してメチレ
ン基を示し、R³は水素原子、低級アルキル基ま
たはアラルキル基を示す）で表わされるスレオ−
Ｎ−ホルミルフエニルセリン誘導体。２一般式（式中R¹およびR²は同一または異なつてもよい
低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ア
ラルキル基もしくは両者が互いに連結してメチレ
ン基を示す）で表わされるアルデヒドと、一般式 CN−CH₂−COOR 〔〕（式中Ｒは低級アルキル基またはアラルキル基を
示す）で表わされるイソシアノ酢酸エステルとを
塩基の存在下に反応させ、ついで部分加水分解す
ることを特徴とする一般式（式中R¹およびR²は前記の意味を有し、R³は水
素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示
す）で表わされるスレオ−Ｎ−ホルミルフエニル
セリン誘導体の製法。