JPH0469152B2 - - Google Patents

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JPH0469152B2
JPH0469152B2 JP16207584A JP16207584A JPH0469152B2 JP H0469152 B2 JPH0469152 B2 JP H0469152B2 JP 16207584 A JP16207584 A JP 16207584A JP 16207584 A JP16207584 A JP 16207584A JP H0469152 B2 JPH0469152 B2 JP H0469152B2
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JP
Japan
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group
compound
lower alkyl
hydroxy
alkyl group
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Application number
JP16207584A
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JPS6137778A (ja
Inventor
Tadao Sato
Kimio Sugiura
Shigeki Hosozawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP16207584A priority Critical patent/JPS6137778A/ja
Publication of JPS6137778A publication Critical patent/JPS6137778A/ja
Publication of JPH0469152B2 publication Critical patent/JPH0469152B2/ja
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  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明はカルデノライド誘導体に関する。 発明の開示 本発明のカルデノライド誘導体は、文献未載の
新規化合物であつて、下記一般式（）で表わさ
れる。 〔式中R1は−NHR3基（R3はヒドロキシ低級ア
ルキル基、置換基として低級アルコキシ基を１〜
２個有する低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、低
級アルキルチオ低級アルキル基、置換基としてモ
ルホリノ基もしくは１−ピロリジニル基を有する
低級アルキル基、フエニル環上に置換基として水
酸基を有することのあるフエニル基又はピリジン
環上に置換基として低級アルコキシ基を有するこ
とのあるピリジル基を示す）又は低級アルコキシ
カルボニル基を示す。R2は−NHR4基（R4はヒ
ドロキシ低級アルキル基、置換基として低級アル
コキシ基を１〜２個有する低級アルキル基、カル
ボキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級
アルキル基、置換基としてモルホリノ基もしくは
１−ピロリジニル基を有する低級アルキル基、低
級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基又は
置換基としてフエノキシ基を有することのある低
級アルカノイル基を示す）又は低級アルコキシカ
ルボニル基を示す。但し、R1が−NHR3基を示
す場合にはR2は低級アルコキシカルボニル基を
示すものとし、またR1が低級アルコキシルカル
ボニル基を示す場合にはR2は−NHR4基を示す
ものとする。またR1及びR2は互いに結合して
【式】基又は
【式】基（R3及び R4は前記に同じ）を示してもよい。R5は水素原
子を示す。更にR1及びR2が互いに結合して
〔反応工程式−１〕
〔R1′及びR2′は、一方が−CHO基を、他方が低
級アルコキシカルボニル基を示す。 R1″及びR2″は、R1″が−NHR3基を、R2″が低
級アルコキシカルボニル基を示すか、又はR1″が
低級アルコキシカルボニル基を、R2″が−
NHR4′基を示す。Ａは
【式】基又は
〔反応工程式−２〕
〔R5は前記に同じ。Ｃは基
【式】又は基
【式】を示す。A′は基
【式】又 は基
〔反応工程式−３〕
〔式中、Ｂは
【式】基又は
【式】基 を示す。R5は前記に同じ。R1及びR2は、一
方が水酸基を、他方は−COOR6基を示す。R6は
低級アルキル基を示す。R1′′′′′及びR2′′′′′
は、一
方がアミノ基を、他方がCOOR6基（R6は前記に
同じ）を示す。〕 式（）で表わされるジギトキシゲニンに過酸
を反応させて一般式（）の化合物を得るに当つ
ては、ジギトキシゲニンを適当な不活性溶媒に溶
解し、次にこの溶液に有機過酸を添加し、有機過
酸による反応を行なわせればよい。有機溶媒とし
ては、処理すべき化合物及び有機過酸を溶解し得
るものであれば特に限定なく広く使用できる。そ
の具体例としては、例えばクロロホルム、二塩化
メチレン、四塩化炭素、トリクロルエチレン等の
ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素等を例示することができる。また有
機過酸としても特に限定なく広く使用でき、例え
ば過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、メタニト
ロ過安息香酸、パラニトロ過安息香酸、３，５−
ジニトロ過安息香酸等の過安息香酸類等を例示す
ることができる。有機過酸の使用量としては、ジ
ギトキシゲニンに対して有機過酸を１〜３倍モル
量、好ましくは1.2〜1.5倍モル量使用するのがよ
い。有機過酸をそのまま添加してもよいし、予め
溶媒に溶解したものを添加してもよい。ここで用
いられる溶媒としては、上記した有機溶媒と同一
のものを挙げることができる。上記酸化反応は通
常室温〜溶媒の還流温度下、好ましくは60〜70℃
にて好適に進行し、一般に20分〜24時間で酸化反
応は完結する。斯しくて一般式（）の化合物が
製造される。 一般式（）の化合物のアルコーリシスは、塩
基性触媒又は酸触媒の存在下無溶媒又は不活性溶
媒中にて一般式（）の化合物に一般式R6OH
（式中R6は前記に同じ。）で表わされるアルコー
ルを反応させることにより行なわれる。用いられ
る塩基性触媒としては炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、重炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基性化
合物あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、コリ
ジン等の有機塩基等を例示でき、酸触媒としては
塩酸、硫酸等の無機酸、三弗化酢酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸等の有機酸を例示できる。斯
かる触媒の使用量としては、化合物（）１モル
に対して通常0.1〜１モル程度とするのがよい。
また不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素、メチルエーテル、エチルエー
テル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル等が例示できる。上記アルコールの
使用量としては、特に制限されず広い範囲内から
適宜選択することができるが、無溶媒下に上記反
応を行う場合には、アルコールを化合物（）に
対して少なくとも等モル量程度、通常は過剰量使
用するのがよく、また不活性溶媒中にて上記反応
を行う場合には、アルコールを化合物（）に対
して少なくとも等モル量程度、通常は３〜10倍モ
ル量使用するのがよい。この反応の反応温度は、
通常室温〜100℃の範囲内とするのがよい。斯し
くて一般式（）の化合物が製造される。 一般式（）で表わされる化合物に不活性溶媒
中酸化剤を通常０〜100℃、好ましくは15〜60℃
程度の温度範囲で作用させると一般式（）の化
合物が得られる。酸化剤としては、従来公知のも
のを広く使用でき、具体的には重クロム酸カリウ
ム、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸ピリジ
ン、ピリジニウムクロロクロメイト等のクロム酸
化合物、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン
等のマンガン酸化物、臭素等を例示できる。酸化
剤の使用量としては、通常化合物（）１モルに
対して１〜２モルとするのがよい。また不活性溶
媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢
酸メチル等のエステル類を例示することができ
る。 一般式（）の化合物から一般式（）の化合
物を得る方法は、一般式（）の化合物に不活性
溶媒中アンモニウム塩及び還元剤を作用させるこ
とにより行なわれる。該反応は、前記反応工程式
−１の化合物（）と化合物（）との還元的ア
ミノ化反応と同様の反応条件下に行ない得る。 一般式（）の化合物を閉環させて一般式
（）の化合物を得る反応は、前記反応工程式−
１の一般式（ａ）の化合物の閉環反応と同様に
反応条件下に行ない得る。 反応工程式−４ 式（ａ）で表わされる本発明の化合物は式
（）で表わされる化合物のベツクマン転位反応
により製造され、また式（ｂ）で表わされる本
発明の化合物は式（）で表わされる化合物のベ
ツクマン転位反応により製造される。出発原料と
して用いられる式（）及び式（）で表わされ
る化合物は、いずれも公知の化合物である。該ベ
ツクマン転位反応を実施するに際しては、上記式
（）又は式（）で表わされる化合物の14位の
水酸基を脱離させることのない緩和な方法である
限り種々の方法を採用できる。より具体的には、
この反応は、適当な溶媒中、反応温度０〜100℃、
好ましくは室温〜50℃の温度条件下に好適に進行
し、該反応は一般に10分〜６時間程度で完結す
る。上記反応は酸性触媒又は塩基性触媒の存在下
に行なうことができ、またより好ましくは化合物
（）又は化合物（）のオキシムの水酸基と反
応して脱離基を形成する試薬を加えることにより
温和な反応条件下に行なうこともできる。塩基性
触媒としてはアルミナ等の金属酸化物、コリジ
ン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン等の第３級ア
ミン類が例示できる。酸性触媒としては硫酸、三
弗化酢酸、五酸化リン、蟻酸、メタンスルホン酸
等の酸が例示できる。脱離基を形成する試薬とし
ては２−メシチレンスルホニルクロライド、ｐ−
トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホ
ニルクロライド、ｐ−アセトアミドスルホニルク
ロライド、エタンスルホニルクロライド等の芳香
族又は脂肪族ハライド類を例示でき、この反応に
通常の塩基性化合物を加え脱ハロゲン化水素剤と
することにより好ましい反応性が得られる。溶媒
としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素等の塩化物、ピ
リジン、トリエチルアミン、ピコリン等の第３級
アミン類が挙げられる。上記触媒又はスルホニル
ハライド類の式（）又は式（）の化合物に対
する使用量としては、特に制限されず広い範囲内
から適宜選択できるが、通常過剰量、好ましくは
等モル量〜３倍モル量とするのがよい。斯くして
得られた一般式（）の化合物を、前記反応工程
式−１の出発原料として用いて、本発明化合物を
製造する。 一般式（）の本発明化合物は、通常一般的な
医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用さ
れる充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を
用いて調製される。この医薬製剤としては各種の
形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的な
ものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形す
るに際しては、担体としてこの分野で公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖剤の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
の挙げることができる。注射剤として調製される
場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤を等添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。 本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式
（）の化合物の量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％、好ましくは１〜30重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、
性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である一般式（）の化
合物の量は１日当り体重１Kg当り約0.001〜１mg
とするのがよい。また、投与単位形態中に有効成
分を0.01〜25mg含有せしめるのがよい。 参考例 実施例、薬理試験及び製剤例 以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例を
挙げる。 参考例 １ ジギトキシゲニンラクトン体の合成 ジギトキシゲニン1.10ｇの無水クロロホルム15
ml溶液に、メタクロロ過安息香酸1.00ｇを加え、
還流下に24時間攪拌した。反応液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣1.24ｇを得
た。このものをシリカゲル100ｇ上酢酸エチル−
クロロホルム溶液系を展開溶媒として順次酢酸エ
チル濃度を高めつつクロマトグラフイーに付し
た。70％酢酸エチル−クロロホルム溶出部より、
融点225〜235℃のラクトン体の混合物946mg
（83.0％）を得た。この混合物はＡ−ホモ−2a−
オキサ−14−ヒドロキシ−5β，14β−カルド−20
（22）−エノライド−３−オン（以下「化合物(A)」
という）とＡ−ホモ−3a−オキサ−14−ヒドロ
キシ−5β，14β−カルド−20（22）−エノライド−
３−オン（以下「化合物(B)という）とがそれぞれ
約１：１の割合からなるものである。 ジギトキシゲニンラクトン体の混合物 融 点：225〜235℃ IR（KBr、cm-1）： 3500、2975、2900、1790、1745、1735、
1625、1455、1310、1295、1190、1165、1130、
1070、1035。 UV（λmax、MeOH）： ｎｍ（log ε）＝218.0（４、16）。 参考例 ２ 参考例１で得た化合物(A)と化合物(B)とのラクト
ン混合物8.78ｇ（22.6ｍmol）をメタノール700ml
に溶かして無水炭酸カリウム1.56ｇ（11.3ｍmol）
を加えて室温下に80分間攪拌した。氷冷下に５％
塩酸にて中和し、メタノールを減圧留去した。残
渣を酢酸エチル２に溶かし水洗後溶媒を留去し
て無色結晶性粉末9.35ｇを得た。 この無色結晶性粉末を酢酸エチル300mlに溶解
し分別結晶法により４，14−ヒドロキシ−２，４
−セコ−３−ノル−5β，14β−カルド−20（22）−
エノライド−２−カルボン酸メチルエステル（以
下「化合物(C)」という）の粗結晶を得た。 この粗結晶を酢酸エチル−メタノール−石油エ
ーテルより再結晶して、化合物(C)を3.55ｇ得た。 次いで分別結晶法における残りの母液を減圧に
て溶媒を留去し残渣をカラムクロマトグラフイー
（φ4.3cm×30cm、溶出液としてジクロルメタン：
アセトニトリル＝４：１）に付し、２，14−ジヒ
ドロキシ−２，４−セコ−３−ノル−5β，14β−
カルド−20（22）−エノライド−４−カルボン酸メ
チルエステル（以下「化合物(D)」という）を3.3
ｇ得た。更に展開液をジクロルメタン：アセトニ
トリル＝：１に変えて展開し化合物(D)0.77ｇを得
た。 化合物Ｃの物性 融点 194〜196℃。 IR（KBr、cm-1）： 3420、2935、2870、1800、1730、1705、1610、
1430、1380、1310、1250、1220、1180、1160、
1020、960。 NMR（DMSO−d6、400MHz、δ： 0.77（3H、ｓ、18−CH3）、 0.86（3H、ｓ、19−CH3）、 2.21（1H、dt、Ｊ＝11.4、4.4、２−Ha）、 2.34（1H、dt、Ｊ＝11.4.4、２−Hb）、 2.72（1H、ｍ、17−Ｈ） 3.40（2H、ｍ、4H）、 3.58（3H、ｓ、OCH3）、 4.09（1H、ｓ、14−OH）、 4.27（1H、ｔ、Ｊ＝4.9、４−OH）、 4.88（1H、dd、Ｊ＝18.7、2.0、21−Ha）、 4.97（1H、dd、Ｊ＝18.7、2.0、21−Hb）、 5.91（1H、22−Ｈ）。 Mass（ｍ／ｅ）： 420（M+）、402、388、370、352、315、297、
285、269、235、217、199、187、171、163（100
％）、159、145、131、119、105、91、79、67、
55、41。 〔α〕20 D＝＋39.5°（Ｃ＝0.51、CHCl3） 化合物(D)の物性 融点 180〜182℃ IR（KBr、cm-1）： 3440、3400、3000、2975、2900、1790、1775、
1755、1740、1700、1630、1620、1450、1380、
1305、1200、1150、1070、1040、1020、940、
890。 NMR（DMSO−d6、400MHz、δ）： 0.76（3H、ｓ、18−CH3）、 0.95（3H、ｓ、19−CH3）、 1.29（1H、ｍ、１−Ha）、 1.54（1H、ｍ、１−Hb）、 1.78（1H、ｍ、５−Ｈ）、 2.38（2H、ｍ、４−Ｈ）、 2.72（1H、ｍ、17−Ｈ）、 3.43（2H、ｍ、２−Ｈ）、 3.59（3H、ｓ、OCH3）、 4.09（1H、ｓ、14−OH）、 4.25（1H、ｔ、２−OH、Ｊ＝4.9）、 4.88（1H、dd、Ｊ＝18.7、2.0、21−Ha）、 4.97（1H、dd、Ｊ＝18.7、2.0、21−Hb） 5.91（1H、ｓ、22−Ｈ）。 Mass（ｍ／ｅ）： 420（M+）、402、388、291、278、235、217、
207、194（100％）、175、147、134、119、111、
107、93、79、67、55、41。 〔α〕20 D＝＋33.1°（Ｃ＝0.42、CHCl3） 参考例 ３ 化合物(C)420mgをピリジニウム・クロロクロメ
ート（以下PCCと略す）323mgを無水塩化メチレ
ン30mlに懸濁した溶液に加え、アルゴン気流中、
室温にて1.5時間攪拌した、不溶物を取して除
き、液を留去して暗褐色カラメル状物470mgを
得、本品をシリカゲル12ｇを用いてカラムクロマ
トグラフイーにて精製した。塩化メチレン−アセ
トニトリル（12％）で溶出し、２−オキソ−14−
ヒドロキシ−２，４−セコ−３−ノル−5β，14β
−カルド−20（22）−エノライド−４−カルボン酸
メチルエステルの無色結晶340mgを得た。塩化メ
チレン−エーテルより再結晶させて無色針状晶を
得た。 融点 167〜169℃。 Mass（ｍ／ｅ）： 418（M+）、400、386。 IR（KBr、cm-1）： 3550、1885、1750、1720（sh）、1719、1618。 NMR（CDCl3、δ）： 0.88（3H、ｓ）、 1.29（3H、ｓ）、 2.20（1H、dd、Ｊ＝15.2.1）、 2.42（1H、dd、Ｊ＝5.0）、 2.45（1H、dd、Ｊ＝15.0、2.1）、 2.48（1H、dd、Ｊ＝15.0、2.1）、 3.65（3H、ｓ）、 4.80（1H、dd、Ｊ＝18.0、1.5）、 4.97（1H、dd、Ｊ＝18.0、1.5）、 5.87（1H、ｔ、Ｊ＝1.5）、 9.88（1H、dd、Ｊ＝3.7、2.1）。 〔α〕20 D＝＋14.1°（Ｃ＝0.66、CHCl3） 参考例 ４ 化合物(D)420mg及びPCC323mgを参考例３と同
様に反応処理して、４−オキソ−14−ヒドロキシ
−２，４−セコ−３−ノル−5β，14β−カルド−
20（22）−エノライド−２−カルボン酸メチルエス
テルの無色針状晶310mgを得た。 融点 165〜167℃。 Mass（ｍ／ｅ）： 418（M+）、400、390、386。 IR（KBr、cm-1）： 3500、1790、1730、1620。 NMR（CDCl3、δ）： 0.88（3H、ｓ）、 1.00（3H、ｓ）、 2.87（1H、dd、Ｊ＝9.7、5.9）、 3.68（3H、ｓ）、 4.80（1H、dd、Ｊ＝18.1、1.9）、 4.96（1H、dd、Ｊ＝18.1、1.9）、 5.86（1H、ｔ、Ｊ＝1.9）、 9.76（1H、ｄ、Ｊ＝3.2）。 〔α〕20 D＝−2.5°（Ｃ＝0.56、CHCl3）。 参考例 ５ (E)−14−ヒドロキシ−３−オキシイミノ−5β，
14β−カルド−20（22）−エノライド（式（）の
化合物）371mg、トリエチルアミン0.182ml及び２
−メシチレンスルホニルクラライド241mgを乾燥
塩化メチレン５ml中０℃で30分間、次いで室温で
30分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン−飽
和食塩水（２：１）30mlに添加し、有機層を分離
した。有機層をNa2SO4上で乾燥、留去して油状
物質を得た。この油状物質をアルミナ10ｇに吸着
させ、メタノール30mlで溶出した。メタノールを
留去して得た無色油状物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、塩化メチレン−アセト
ンにて溶出して式（ａ）の化合物を無色結晶と
して300mg得た。該結晶を塩化メチレン−酢酸エ
チルで再結晶したものの融点は252〜255℃であつ
た。 NMR（CDCl3）：0.888（3H、ｓ）、0.997（3H、
ｓ）、2.21（1H、dd、J15.1、8.6）、2.55（1H、
dd、J15.1、11.1）、2.75（1H、ddd、J14.9、7.3、
0.8）、2.78（1H、ｍ）、3.73（1H、ddd、J14.9、
10.5、3.8）、4.80（1H、dd、J17.8、1.4）、4.97
（1H、dd、J17.8、1.4）、5.88（1H、ｓ）、5.98
（1H、ｓ） Mass；ｍ／ｅ、387（M+）、369、290、277、262、
234、220、206、193、178、165、147、134、
122、112、105、91、85、67、55、41
（C23H33NO4としての計算値387、2409） IR（KBr）；3502、3207、3102、1799、1727、
1674、1642、1617、1465、1402、1340、1265、
1162、1134、1064、1024、897、730、690、645 参考例 ６ （Ｚ）−14−ヒドロキシ−３−オキシイミノ−
5β，14β−カルド−20（22）−エノライド（式
（）の化合物）371mgを用いる以外は実施例１と
同様に処理して、式（ｂ）の化合物を無色結晶
として310mg得た。該結晶を塩化メチレン−メタ
ノールで再結晶したものの融点は270℃（分解）
であつた。 NMR（CDCl3）：0.888（3H、ｓ）、1.00（3H、ｓ）、
2.06（1H、ｄ、Ｊ＝15.1）、2.79（1H、ｍ）、2.98
（1H、dd、J15.1、11.6）、3.08（1H、ddd、
J14.3、7.5、5.2）、3.23（1H、ddd、J14.3、9.2、
5.4）、4.80（1H、dd、J18.4、1.6）、4.98（1H、
dd、J18.4、1.6）、5.83（1H、ｓ） Mass；ｍ／ｅ、387（M+）、369、290、277、262、
334（100）、220、206、193、178、165、147、
122、105、91、85、67、55、41（C23H33NO4と
しての計算値387、2409） IR（KBr）；3362、3352、1797、1734、1622、
1497、1462、1452、1382、1359、1342、1259、
1192、1132、1029、897、859、730、645 実施例 １ ２−オキソ−14−ヒドロキシ−２，４−セコ−
３−ノル−5β，14β−カルド−20（22）−エノライ
ド−４−カルボン酸メチルエステル220mg及び２
−メトキシエチルアミン190mgを５mlのメタノー
ルに溶解し、0.086mlの酢酸を加えた後、ソジウ
ムシアノボロハイドライド（NaBH3CN）60mg
をメタノール３mlに溶解し、滴下する。室温で一
夜攪拌する。その後メタノールを減圧留去し、得
られた残渣に水15mlを加え、酢酸エチルにて抽出
する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出液：５％メタノール含
有クロロホルム）に精製して、142mgの２−（２−
メトキシエチル）アミノ−14−ヒドロキシ−２，
４−セコ−３−ノル−5β，14β−カルド−20（22）
−エノライド−４−カルボン酸メチルエステルを
得る。 無色粉末状 mp.167−169℃ IR（KBr）；3503、1800、1750、1723、1630cm-1 Mass（ｍ／ｅ）；413（M+）、445、415、400、388、
235、194、117 NMR（CDCl3）δ；0.87（ｓ、3H）、1.02（ｓ、
3H）、2.39（2H、ｍ）、2.65（td、Ｊ＝11.6Hz、
4.9Hz）、2.71（td、Ｊ＝11.6Hz、4.9Hz）、2.77
（ｍ、1H）、2.83（2H、td、Ｊ＝5.1Hz、1.1Hz）、
3.36（ｓ、3H）、3.52（2H、ｔ、Ｊ＝5.1）、3.67
（3H、ｓ）、4.79（1H、dd、Ｊ＝18.1Hz、1.6
Hz）、4.97（1H、dd、Ｊ＝18.1Hz、1.6Hz）、5.87
（1H、ｔ、Ｊ＝1.6Hz） 実施例１と同様にして適当な出発原料を用い
て、以下の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】 実施例 16 ２−（２−メトキシエチル）アミノ−14−ヒド
ロキシ−２，４−セコ−３−ノル−5β，14β−カ
ルド−20（22）−エノライド−４−カルボン酸メチ
ルエステル440mgをアニソール−ジメチルホルム
アミド（４：１）混合溶媒４mlに溶解し、145〜
155℃にて４時間加熱攪拌する。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液：15％アセトニトリル含有ジク
ロロメタン）にて精製する。酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルより再結晶して、210mgのＡ−ホモ−
３−（２−メトキシエチル）−３−アザ−3a−オ
キソ−14−ヒドロキシ−5β，14β−カルド−20
（22）−エノライドを得る。 無色針状晶 mp.175−176℃ IR（KBr）：3425、1790、1750、1618cm-1 Mass（ｍ／ｅ）：445（M+）、430（M+−15）、413、
400、372、354、260 NMR（CDCl3）：δ0.88（3H、ｓ）、0.96（3H、ｓ）、
2.09（１Hd、Ｊ＝14.2Hz）、2.78（1H、ｍ）、3.04
（1H、dd、Ｊ＝14.2Hz、12.0Hz）、3.14（1H、
dd、Ｊ＝15.5Hz、7.3Hz）、3.32（3H、ｓ）、3.48
（ｍ、4H）、3.58（1H、dd、Ｊ＝15.5Hz、7.3
Hz）、4.80（1H、dd、Ｊ＝18.1Hz、1.3Hz）、4.99
（1H、dd、Ｊ＝18.1Hz、1.3Hz）、5.87（1H、ｔ、
Ｊ＝1.3Hz） 実施例16と同様にして、適当な出発原料を用い
て以下の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 46 ２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕
アミノ−14−ヒドロキシ−２，４−セコ−３−ノ
ル−5β，14β−カルド−20（22）−エノライド−４
−カルボン酸メチルエステル400mgを乾燥塩化メ
チレン20mlに溶解し、19％トリメチルアルミニウ
ムのｎ−ヘキサン溶液1.41mlを滴下する。その後
アルゴン気流下、2.5時間加熱攪拌する。反応終
了後、反応液に塩化メチレン20mlを加え、氷冷下
に0.5N塩酸加え、ついで飽和炭酸水素ナトリウ
ム水でアルカリ性とし、塩化メチレン層を分取す
る。水層をさらに塩化メチレン層で抽出し、先の
塩化メチレン層に加え、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：10％メ
タノール含有クロロホルム）にて精製し、メタノ
ール−ジエチルエーテルより再結晶して、154mg
のＡ−−ホモ−３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エ
チル〕−３−アザ−3a−オキソ−14−ヒドロキシ
−5β，14β−カルド−20（22）−エノライドを得
る。 mp.193−195℃ 無色プリズム状晶 IR（KBr）：3370、1775、1745、1630cm-1 Mass（ｍ／ｚ）：458（M+）、413、389、348、305、
260、71、58 NMR（CDCl3）：0.88（3H、ｓ）、0.97（3H、ｓ）、
2.08（1H、ｄ、Ｊ＝14.7Hz）、2.29（6H、ｓ）、
2.44（2H、ｍ）、2.79（1H、ｍ）、3.04〜3.05
（2H、ｍ）、3.35（1H、dt、Ｊ＝14.0Hz、7.0Hz）、
3.54（2Hdd、Ｊ＝15.1Hz、10.0Hz）、3.62（1H、
dt、Ｊ＝14.0Hz、7.9Hz）、4.80（1H、dd、Ｊ＝
18.0Hz、1.5Hz）、4.98（1H、dd、Ｊ＝18.0Hz、
1.5Hz）、5.87（1H、ｔ、Ｊ＝1.5Hz） 実施例46と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例16〜18、20〜45の化合物を得る。 実施例 47 ２−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕ア
ミノ−14−ヒドロキシ−２，４−セコ−３−ノル
−5β，14β−カルド−20（22）−エノライド−４−
カルボン酸メチルエステル690mgを塩化メチレン
50mlとピリジン３mlに溶解し、19％トリメチルア
ムミニウムｎ−ヘキサン溶液2.4mlを加え、アル
ゴン気流下３時間加熱還流する。以下実施例46と
同様に処理精製し、メタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶して、450mgのＡ−ホモ−３−〔２−
（ピロリジン−１−イル）エチル〕−３−アザ−
3a−オキソ−14−ヒドロキシ−5β，1β−カルド
−20（22）−エノライドを得る。 mp.220−221.5℃ 無色針状晶 IR（KBr）：3450、2960、2880、1790、1740、
1620cm-1 Mass（ｍ／ｚ）：467、412、396、386 NMR（DMSO−d6）δ：0.78（3H、ｓ）、0.91
（3H、ｓ）、1.58（1H、ｍ）、1.84（1H、ｄ、Ｊ
＝14.6Hz）、2.75（1H、dd、Ｊ＝9.5Hz、5.0Hz）、
3.04（1H、dd、Ｊ＝15.5Hz、7.3Hz）、3.15（1H、
ｔ、Ｊ＝14.6Hz）、3.60（1H、dd、Ｊ＝15.5Hz、
11.1Hz）、3.81（1H、dt、Ｊ＝13.7Hz、6.9Hz）、
4.14（1H、ｓ）、4.89（1H、dd、Ｊ＝18.1Hz、1.3
Hz）、4.97（1H、dd、Ｊ＝18.1Hz、1.3Hz）、5.92
（1H、ｔ、Ｊ＝1.3Hz） 実施例47と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例16〜20、22〜45の化合物を得る。 実施例 48 ２−オキソ−14−ヒドロキシ−２，４−セコ−
３−ノル−5β，14β−カルド−20（22）−エノライ
ド−４−カルボン酸メチルエステル720mg、エチ
レンジアミン810mg及び酢酸0.3mlをメタノール５
mlに溶解し、ソジウムシアノボロハイドライド
280mgを加え、室温にて13時間攪拌する。反応終
了後、反応液に飽和食塩水10mlを加え、クロロホ
ルムにて抽出する。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：
20％メタノール含有クロロホルム）にて精製し、
酢酸エチルより再結晶して、265mgのＡ−ホモ−
２，３−（１−アザプロパノ）−３−アザ−3a−
オキソ−14−ヒドロキシ−5β，14β−カルド−20
（22）−エノライドを得る。この化合物の構造式を
下記に示す。 mp.300℃以上 無色針状晶 IR（KBr）：3400、2950、1780、1750、1600cm-1 Mass（ｍ／ｚ）：428（M+）、410、385、358、341 NMR（DMSO−d6）δ：0.78（3H、ｓ）、 0.99（3H、ｓ）、1.44（1H、dd、Ｊ＝14.3Hz、9.3
Hz）、1.86（1H、ｄ、Ｊ＝14.3Hz）、1.96（1H、
ｄ、Ｊ＝17.2Hz）、2.84（1H、dd、Ｊ＝17.2Hz、
11.8Hz）、 3.05（1H、ｍ）、3.15（1H、dd、Ｊ＝10.3Hz、7.4
Hz）、 3.25（1H、dd、Ｊ＝10.3Hz、7.4Hz）、4.21（1H、
ｄ、Ｊ＝9.3Hz）、4.88（1H、dd、Ｊ＝18.2Hz、
1.5Hz）、4.96（1H、dd、Ｊ＝18.2Hz、1.5Hz）、 5.91（1H、ｔ、Ｊ＝1.5Hz） 実施例 49 50％水素化ナトリウム17mgを乾燥ジメチルホ
ルムアミド0.5mlに懸濁し、Ａ−ホモ−３−オ
キソ−3a−アザ−14−ヒドロキシ−5β，14β−
カルド−20（22）−エノライド100mgのジメチル
ホルムアミド２ml溶液を加える。室温下に30分
間攪拌後、15−クラウン−510mgとメトキシメ
チルクロライド62μを加え、室温下12時間攪
拌する。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ込
み、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで
乾燥、つづいて溶媒を留去する。残渣を分取用
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、展開
液；塩化メチレン：アセトン＝50：50）にて精
製して、90mgのＡ−ホモ−3a−（メトキシメチ
ル）−３−オキソ−3a−アザ−14−ヒドロキシ
5β，14β−カルド−20（22）−エノライドを得
る。 mp.84−87℃ 無色結晶 IR（KBr）：3450、1785、1743、1640cm-1 Mass（ｍ／ｚ）：431（M+） NMR（CDCl3）δ：0.89（3H、ｓ）、0.99（3H、
ｓ）、2.66（1H、dd、Ｊ＝12.2Hz、14.3Hz）、
2.78（1H、ｍ）、2.98（1H、ｄ、Ｊ＝15.7Hz）
3.29（3H、ｓ）、3.89（1H、dd、Ｊ＝10.8Hz、
15.7Hz）、4.67（1H、ｄ、Ｊ＝9.7Hz）、4.80（1H、
dd、Ｊ＝1.4Hz、18.1Hz）、4.83（1H、ｄ、Ｊ＝
9.7Hz）、4.97（1H、dd、Ｊ＝1.4Hz、18.1Hz）、
5.89（1H、ｔ、Ｊ＝1.4Hz）、 実施例49と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例16〜25、27〜45の化合物及び以下
の化合物を得る。
【表】
【表】 ＜薬理試験＞ 血液潅流摘出乳頭筋標本 体重８〜12Kgの雑種成犬にペントバルビター
ル・ナトリウム塩を30mg／Kgの用量で静脈内投与
し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの容量で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋および心室中
隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
潅流される。供血犬は体重14〜30Kgで予めペント
バルビタール・ナトリウム塩30mg／Kgの静脈内投
与により麻酔され、ヘパリン・ナトリウム塩
1000U／Kgが静脈内投与されている。双極電極を
用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、５ｍsecの
刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋
を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭
筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。
前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定す
る。発生張力および血流量の記録はインク書き記
録計上に記録した。この方法の詳細は遠藤と橋本
により既に報告されている（Am.J.Phgsiol.第218
巻、第1459〜1463頁、1970年、Naunyn−
Schmie−deberg′s Achieves of
Pharmacology、第278巻、第135〜150頁、1973
年：心房筋標本）。供試化合物は10〜30μの容
量で４秒間で動脈内投与した。供試化合物の変力
作用は薬物投与前の発生張力に対する％変化とし
て表わした。 用いた供試化合物は、下記の通りである。 供試化合物No. １ Ａ−ホモ−３−（２−メトキシエチル）−３−
アザ−3a−オキソ−14−ヒドロキシ−5β，14β
−カルド−20（22）−エノライド。 ２ Ａ−ホモ−３−〔２−（モルホリン−１−イ
ル）エチル〕−３−アザ−3a−オキソ−14−ヒ
ドロキシ−5β，14β−カルド−20（22）−エノラ
イド。 ３ Ａ−ホモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−３
−アザ−3a−オキソ−14−ヒドロキシ−5β，
14β−カルド−20（22）−エノライド。 ４ Ａ−ホモ−３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エ
チル〕−３−アザ−3a−オキソ−14−ヒドロキ
シ−5β，14β−カルド−20（22）−エノライド。 ５ Ａ−ホモ−３−〔２−（ピロシジン−１−イ
ル）エチル〕−３−アザ−3a−オキソ−14−ヒ
ドロキシ−5β，14β−カルド−20（22）−エノラ
イド。 ６ Ａ−ホモ−３−〔２−〔カルボキシエチル〕−
３−アザ−3a−オキソ−14−ヒドロキシ−5β，
14β−カルド−20（22）−エノライドカリウム
塩。 ７ Ａ−ホモ−３−〔３−（モルホリン−１−イ
ル）エチル〕−３−アザ−3a−オキソ−14−ヒ
ドロキシ−5β，14β−カルド−20（22）−エノラ
イド。 ８ Ａ−ホモ−３−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−
３−アザ−3a−オキソ−14−ヒドロキシ−5β，
14β−カルド−20（22）−エノライド。 ９ Ａ−ホモ−３−（３−メチルチオプロピル）−
３−アザ−3a−オキソ−14−ヒドロキシ−5β，
14β−カルド−20（22）−エノライド。 10 Ａ−ホモ−３−（６−メトキシピリジン−１
−イル）−３−アザ−3a−オキソ−14−ヒドロ
キシ−5β，14β−カルド−20（22）−エノライ
ド。 11 Ａ−ホモ−２，３−（１−アザプロパノ）−３
−アザ−3a−オキソ−14−ヒドロキシ−5β，
14β−カルド−20（22）−エノライド。 12 Ａ−ホモ−3a−〔２−（モルホリン−１−イ
ル）エチル〕−３−オキソ−3a−アザ−14−ヒ
ドロキシ−5α，14β−カルド−20（22）−エノラ
イド。 13 Ａ−ホモ−3a−（２−ヒドロキシエチル）−
３−オキソ−3a−アザ−14−ヒドロキシ−5β，
14β−カルド−20（22）−エノライド。 14 Ａ−ホモ−3a−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）
エチル〕−３−オキソ−3a−アザ−14−ヒドロ
キシ−5β，14β−カルド−20（22）エノライド。 15 Ａ−ホモ−3a−〔２−（ピロリジン−１−イ
ル）エチル〕−３−オキソ−3a−アザ−14−ヒ
ドロキシ−5β，14β−カルド−20（22）−エノラ
イド。 16 Ａ−ホモ−3a−〔３−（モルホリン−１−イ
ル）プロピル〕−３−オキソ−3a−アザ−14−
ヒドロキシ−5β，14β−カルド−20（22）−エノ
ライド。 17 Ａ−ホモ−3a−（２，２−ジメトキシエチ
ル）−３−オキソ−3a−アザ−14−ヒドロキシ
−5β，14β−カルド−20（22）−エノライド。 18 Ａ−ホモ−3a−（メトキシメチル）−３−オ
キソ−3a−アザ−14−ヒドロキシ−5β，14β−
カルド−20（22）−エノライド。 19 Ａ−ホモ−3a−〔（２−メトキシエトキシ）
メチル〕−３−オキソ−3a−アザ−14−ヒドロ
キシ−5β，14β−カルド−20（22）−エノライ
ド。 20 Ａ−ホモ−3a−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）−３−オキソ−3a−アザ−14−ヒドロキ
シ−5β，14β−カルド−20（22）−エノライド。 21 Ａ−ホモ−3a−アセチル−３−オキソ−3a
−アザ−14−ヒドロキシ−5β，14β−カルド−
20（22）−エノライド。 結果を第１表に示す。
【表】
【表】 製剤例 １ 実施例37の化合物 0.025mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 50mg 計 約200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ 実施例18の化合物 0.25mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 20mg乳 糖 50mg 計 約200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ 実施例19の化合物 12.5mg ポリエチレングリコール 0.3ｇ （分子量：4000） 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸溜水 1000ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で蒸溜水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、これ
に本発明化合物、ポリエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸溜水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペー
パーを用いて滅菌過することにより滅菌して１
mlずつアンプルに分注し注射剤を調製する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は−NHR3基（R3はヒドロキシ低級ア
    ルキル基、置換基として低級アルコキシ基を１〜
    ２個有する低級アルキル基、カルボキシ低級アル
    キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、低
    級アルキルチオ低級アルキル基、置換基としてモ
    ルホリノ基もしくは１−ピロリジニル基を有する
    低級アルキル基、フエニル環上に置換基として水
    酸基を有することのあるフエニル基又はピリジン
    環上に置換基として低級アルコキシ基を有するこ
    とのあるピリジル基を示す）又は低級アルコキシ
    カルボニル基を示す。R2は−NHR4基（R4はヒ
    ドロキシ低級アルキル基、置換基として低級アル
    コキシ基を１〜２個有する低級アルキル基、カル
    ボキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級
    アルキル基、置換基としてモルホリノ基もしくは
    １−ピロリジニル基を有する低級アルキル基、低
    級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基又は
    置換基としてフエノキシ基を有することのある低
    級アルカノイル基を示す）又は低級アルコキシカ
    ルボニル基を示す。但し、R1が−NHR3基を示
    す場合にはR2は低級アルコキシカルボニル基を
    示すものとし、またR1が低級アルコキシルカル
    ボニル基を示す場合にはR2は−NHR4基を示す
    ものとする。またR1及びR2は互いに結合して
    【式】基又は【式】基（R3及び R4は前記に同じ）を示してもよい。R5は水素原
    子を示す。更にR1及びR2が互いに結合して
    【式】基を示す場合、R5とR3とが互い に結合して−NH−（CH2）2−基を示すこともで
    きる。〕 で表わされるカルデノライド誘導体。
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