JPH0469384A - 光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法 - Google Patents
光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法Info
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- JPH0469384A JPH0469384A JP2177296A JP17729690A JPH0469384A JP H0469384 A JPH0469384 A JP H0469384A JP 2177296 A JP2177296 A JP 2177296A JP 17729690 A JP17729690 A JP 17729690A JP H0469384 A JPH0469384 A JP H0469384A
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- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はヒトレニン阻害活性に基づく高血圧症治療剤の
製造原料として有用な、光学活性な４−モルホリノ−２
−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２′−ヒド
ロキシ−１，１′−ビナフタシン−２−イル及びその製
造法に関する。
製造原料として有用な、光学活性な４−モルホリノ−２
−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２′−ヒド
ロキシ−１，１′−ビナフタシン−２−イル及びその製
造法に関する。
［従来の技術及びその課題］
ヒトレニン阻害活性を持つ高血圧症治療剤（式中、＊は
不斉炭素を示す） て表される化合物等が知られている。
不斉炭素を示す） て表される化合物等が知られている。
この式（ＩＩＩ）の化合物は、Ａ部分のうち＊を付けた
不斉炭素原子が（Ｒ）−配置であるものの方が活性が高
いため、化合物（ＩＩＩ）を製造するための出発原料と
して＊の部分が不斉炭素であるものを使用することが重
要であり、この様な中間体の不斉合成が必要である。
不斉炭素原子が（Ｒ）−配置であるものの方が活性が高
いため、化合物（ＩＩＩ）を製造するための出発原料と
して＊の部分が不斉炭素であるものを使用することが重
要であり、この様な中間体の不斉合成が必要である。
化合物（［１）の合成に使用される、この＊の部分の不
斉が制御された中間体の製造方法としては、光学活性な
オキサゾリジノンのリチウム塩をアシルハロゲン化物で
アシル化し、そのアシル化物をＬＤＡ （リチウムジイ
ソプロピルアミド）の存在下、臭化酢酸ペンシルてジア
ステレオ選択的にアルキル化し、そのアルキル化物をＰ
ｄ−Ｃにより脱ペンシル化を行ない、ＤＥＰＣ（ジエチ
ルホスフォリルシアニド）及びトリエチルアミンの存在
下モルホリンと縮合させることにより次式（ＩＶ）ナフ
チルメチル）コハク酸を合成し、これにモルホリノを導
入して次式（Ｖ） （ｒＶ） て表される化合物を合成する方法が知られている（ Ｃ
ｈｅｗ、 Ｐｈａｒａ＋、 Ｂｕｌｌ、、 ３８
． １０：］（１９９０））。
斉が制御された中間体の製造方法としては、光学活性な
オキサゾリジノンのリチウム塩をアシルハロゲン化物で
アシル化し、そのアシル化物をＬＤＡ （リチウムジイ
ソプロピルアミド）の存在下、臭化酢酸ペンシルてジア
ステレオ選択的にアルキル化し、そのアルキル化物をＰ
ｄ−Ｃにより脱ペンシル化を行ない、ＤＥＰＣ（ジエチ
ルホスフォリルシアニド）及びトリエチルアミンの存在
下モルホリンと縮合させることにより次式（ＩＶ）ナフ
チルメチル）コハク酸を合成し、これにモルホリノを導
入して次式（Ｖ） （ｒＶ） て表される化合物を合成する方法が知られている（ Ｃ
ｈｅｗ、 Ｐｈａｒａ＋、 Ｂｕｌｌ、、 ３８
． １０：］（１９９０））。
しかし、このアルキル化における収率を考慮すると実用
化にあたっては問題が残されていた。
化にあたっては問題が残されていた。
また、特開平２ １５７２４３号公報には、２−（１−
ナフチルメチリデン）コハク酸をロジウム錯体触媒の存
在下、不斉水素添加することにより光学活性な（Ｒ）−
２−（１−（Ｖ） で表される化合物を合成する方法が記載されている。
ナフチルメチリデン）コハク酸をロジウム錯体触媒の存
在下、不斉水素添加することにより光学活性な（Ｒ）−
２−（１−（Ｖ） で表される化合物を合成する方法が記載されている。
しかし、モルホリノを導入するにあたっての反応の工程
が多いことを考慮すると、実用化にあたってはなお課題
が残されていた。
が多いことを考慮すると、実用化にあたってはなお課題
が残されていた。
従って、前記の化合物（ＩＩＩ）の構成部分への車の不
斉部分を簡単に導くことのできる中間体およびこれを容
易に合成するための手段が求められていた。
斉部分を簡単に導くことのできる中間体およびこれを容
易に合成するための手段が求められていた。
［課題を解決するための手段］
このような実情において本発明者らは鋭意研究を行なっ
た結果、次式（ＴＩ） （ＩＩ ） て表される光学活性なビナフトール誘導体である４−モ
ルホリノ−４−オキソ酪酸 ２゛ヒドロキシ−１，１′
−ビナフタシン−２−イルと１−へロメチルナフタレン
とを塩基の存在下反応させ不斉アルキル化を行なうこと
により容易に得られる次式（Ｉ） て上記要求を満たすものであることを見出し、本発明を
完成した。
た結果、次式（ＴＩ） （ＩＩ ） て表される光学活性なビナフトール誘導体である４−モ
ルホリノ−４−オキソ酪酸 ２゛ヒドロキシ−１，１′
−ビナフタシン−２−イルと１−へロメチルナフタレン
とを塩基の存在下反応させ不斉アルキル化を行なうこと
により容易に得られる次式（Ｉ） て上記要求を満たすものであることを見出し、本発明を
完成した。
従って本発明は、医薬製造のための中間体として有用な
、式（Ｉ）で表される光学活性の４−モルホリノ−２−
（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２゛−ヒドロ
キシ−１，１°−ビナフタシン−２−イルおよびその製
造法を提供するものである。
、式（Ｉ）で表される光学活性の４−モルホリノ−２−
（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２゛−ヒドロ
キシ−１，１°−ビナフタシン−２−イルおよびその製
造法を提供するものである。
本発明化合物（Ｉ）は下記の反応式１に従って製造する
ことができる。
ことができる。
（反応式１）
で表される光学活性な４−モルポリノー２−（１−ナフ
チルメチル）−４−オキソ酪酸２′−ヒドロキシ−１，
１°−ピナフタレンー２−イルは、例えば化合？！ （
ＩＩＩ）の中間体としくｌ ［式中ＷＳＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩を示し、ＤＭＡＰは４
−ジメチルアミノピリジンを示し、ＴＨＦはテトラヒド
ロフランを示し、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスフォルア
ミドを示しく以下同じ）、Ｘはハロゲン原子を示す］ すなわち、目的化合物である光学活性な４−モルホリノ
−２−（１−ナフチルメチル）−４−才キソ酪酸２′−
ヒドロキシ−１，ｌ′−ビナフタレン−２−イル（１）
は、光学活性な１．１°−ビー２−ナフトールのエステ
ルを直接不斉アルキル化する方法により簡単に得ること
ができる。
チルメチル）−４−オキソ酪酸２′−ヒドロキシ−１，
１°−ピナフタレンー２−イルは、例えば化合？！ （
ＩＩＩ）の中間体としくｌ ［式中ＷＳＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩を示し、ＤＭＡＰは４
−ジメチルアミノピリジンを示し、ＴＨＦはテトラヒド
ロフランを示し、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスフォルア
ミドを示しく以下同じ）、Ｘはハロゲン原子を示す］ すなわち、目的化合物である光学活性な４−モルホリノ
−２−（１−ナフチルメチル）−４−才キソ酪酸２′−
ヒドロキシ−１，ｌ′−ビナフタレン−２−イル（１）
は、光学活性な１．１°−ビー２−ナフトールのエステ
ルを直接不斉アルキル化する方法により簡単に得ること
ができる。
４−モルホリノ−４−オキソ酪酸（Ｖｌ）は無水コハク
酸とモルホリンとをＴＨＦ中、Ｎ２気流下室温で反応さ
せることにより得られる。
酸とモルホリンとをＴＨＦ中、Ｎ２気流下室温で反応さ
せることにより得られる。
新規化合物である光学活性な４−モルホリノ−４−オキ
ソ酪酸２゛−ヒドロキシ−１゜１゛−ビナフタシン−２
−イル（ＩＩ ）は、化合物（Ｖｌ）と光学活性な１，
１゛−ビー２−ナフトールを塩化メチレン溶媒中、ＷＳ
Ｃ及びＤＭＡＰの存在下、Ｎ２気流中、室温で２０〜２
６Ｒ間撹拌下反応させることにより得られる。
ソ酪酸２゛−ヒドロキシ−１゜１゛−ビナフタシン−２
−イル（ＩＩ ）は、化合物（Ｖｌ）と光学活性な１，
１゛−ビー２−ナフトールを塩化メチレン溶媒中、ＷＳ
Ｃ及びＤＭＡＰの存在下、Ｎ２気流中、室温で２０〜２
６Ｒ間撹拌下反応させることにより得られる。
ここで使用する光学活性な１．１”−ビー２−ナフトー
ルは、例えば、特開昭６１−１７２８４１号公報に示さ
れるように、無水の塩化第２鉄と２−ナフトール誘導体
を反応させ、ることにより得られる１、１゛−ビー２−
ナフトールを特開昭６１−２０４１３８号公報又は特開
昭６３−１４８９９６号公報等に記載の方法により光学
分割することによってもその （Ｒ）体、 （Ｓ）体が
得られるし、また市販のものをそのまま用いることもで
きる。
ルは、例えば、特開昭６１−１７２８４１号公報に示さ
れるように、無水の塩化第２鉄と２−ナフトール誘導体
を反応させ、ることにより得られる１、１゛−ビー２−
ナフトールを特開昭６１−２０４１３８号公報又は特開
昭６３−１４８９９６号公報等に記載の方法により光学
分割することによってもその （Ｒ）体、 （Ｓ）体が
得られるし、また市販のものをそのまま用いることもで
きる。
また、原料として光学活性な１，１″−と−２−ナフト
ールの代わりに１，１′−ビー２−ナフトールのラセミ
体を使用した場合には、４−モルホリノ−４−オキソ酪
酸２′−ヒドロキシ−１，１゛−ビナフタシン−２−イ
ルのラセミ体が得られる。
ールの代わりに１，１′−ビー２−ナフトールのラセミ
体を使用した場合には、４−モルホリノ−４−オキソ酪
酸２′−ヒドロキシ−１，１゛−ビナフタシン−２−イ
ルのラセミ体が得られる。
目的化合物である光学活性な４−モルホリノ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２′−ヒドロキシ
−１，１“−ビナフタシン−２−イル（Ｉ）は、化合物
（ｎ ）と１−ハロメチルナフタレンとをＴＨＦ−ＨＭ
ＰＡ、ジエチルエーテル−ＨＭＰＡ等のエーテル系溶媒
中、塩基の存在下Ｎ２気流中で−７８〜−４５℃で撹拌
下１〜２時間反応させることにより得られる。
−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２′−ヒドロキシ
−１，１“−ビナフタシン−２−イル（Ｉ）は、化合物
（ｎ ）と１−ハロメチルナフタレンとをＴＨＦ−ＨＭ
ＰＡ、ジエチルエーテル−ＨＭＰＡ等のエーテル系溶媒
中、塩基の存在下Ｎ２気流中で−７８〜−４５℃で撹拌
下１〜２時間反応させることにより得られる。
ここで使用する１−ハロメチルナフタレンのハロゲンと
しては特に臭素が好ましく、使用する塩基としてはエス
テルのα−位にエルレートを生成出来るものであれば良
いが、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、リチ
ウム−２，２，６，６、〜テトラメチルビベラジドなど
のいわゆるアミド塩基が特に好ましい。
しては特に臭素が好ましく、使用する塩基としてはエス
テルのα−位にエルレートを生成出来るものであれば良
いが、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、リチ
ウム−２，２，６，６、〜テトラメチルビベラジドなど
のいわゆるアミド塩基が特に好ましい。
以上のようにビナフチルエステルの不斉アルキル化反応
を応用して簡単に光学活性な４−モルホリノ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２′−ヒドロキシ
−１，１’−ビナフタシン−２−イル（Ｉ）を合成する
ことができる。
を応用して簡単に光学活性な４−モルホリノ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２′−ヒドロキシ
−１，１’−ビナフタシン−２−イル（Ｉ）を合成する
ことができる。
［発明の効果］
上記のようにして得られた光学活性な４−モルホリノ−
２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２゛−ヒ
ドロキシ−１，１′ビナフタレン−２−イルは、下記の
式で示すようにこれをＬｉＯＨ，ＫＯＨ等で加水分解す
ることによりカルボン酸とし、アミンと通常のペプチド
結合させることにより、レニン阻害活性にとって重要な
構成単位Ａを簡単に導入することができるので、例えば
前記化合物（ＩＩＩ）をはじめ、種々のレニン阻害剤等
の医薬品の合成に利用できる工業的に優れた物質である
。
２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸２゛−ヒ
ドロキシ−１，１′ビナフタレン−２−イルは、下記の
式で示すようにこれをＬｉＯＨ，ＫＯＨ等で加水分解す
ることによりカルボン酸とし、アミンと通常のペプチド
結合させることにより、レニン阻害活性にとって重要な
構成単位Ａを簡単に導入することができるので、例えば
前記化合物（ＩＩＩ）をはじめ、種々のレニン阻害剤等
の医薬品の合成に利用できる工業的に優れた物質である
。
化合物を挙げることができる。
また、本発明方法は医薬中間体として有用な、上記の光
学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）
−４−オキソ酪酸２゛−ヒドロキシ−１，１゛−ビナフ
タシン−２−イルを少ない工程で収率よく、かつ、光学
純度良く合成することができるので、工業的に有用なも
のである。
学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）
−４−オキソ酪酸２゛−ヒドロキシ−１，１゛−ビナフ
タシン−２−イルを少ない工程で収率よく、かつ、光学
純度良く合成することができるので、工業的に有用なも
のである。
この発明により合成が容易となるレニン阻害剤としては
、上記の化合物（ｍ）の他、ケミカル・アンド・ファー
マシューチカル・プリテン（Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒａ、
Ｂｕｌｌ、（Ｊａｐａｎ））３８ 、１０３（１９９
Ｇ）、ドラッグ・オブ・ザ・ツユ−チャー（Ｄｒｕｇｓ
Ｆｕｔ、）１３ 、１０４２ （１９８８）又は特開
平１−１７２３７４号公報等に記載された［ 実施例
］ 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。 尚、
本実施例において使用するシリカゲルとしてはメルク社
製シリカゲル ９３８５を用いた。
、上記の化合物（ｍ）の他、ケミカル・アンド・ファー
マシューチカル・プリテン（Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒａ、
Ｂｕｌｌ、（Ｊａｐａｎ））３８ 、１０３（１９９
Ｇ）、ドラッグ・オブ・ザ・ツユ−チャー（Ｄｒｕｇｓ
Ｆｕｔ、）１３ 、１０４２ （１９８８）又は特開
平１−１７２３７４号公報等に記載された［ 実施例
］ 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。 尚、
本実施例において使用するシリカゲルとしてはメルク社
製シリカゲル ９３８５を用いた。
実施例 １
４−モルホリノ−４−才キソ酪酸２゛
−ヒドロキシ−１，１°−ビナフタシン−２−イルの合
成： 無水コハク酸 １．８１４ｇ （８１，３ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦｌｏｍｌに溶かし、これにＮ２気涜下室温でモル
ホリン７．０４ｍ’ｌ （８１，３ｍａｏｌ）をシリン
ジから滴下して加えた。１時間撹拌後、生じた結晶を濾
取し、酢酸エチル−ヘキサン（容量比 １：２）の混合
溶液で洗浄し、粗結晶の４−モルホリノ−４−オキソ酪
酸１４．３ｇ（収率９４％）を得た。
成： 無水コハク酸 １．８１４ｇ （８１，３ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦｌｏｍｌに溶かし、これにＮ２気涜下室温でモル
ホリン７．０４ｍ’ｌ （８１，３ｍａｏｌ）をシリン
ジから滴下して加えた。１時間撹拌後、生じた結晶を濾
取し、酢酸エチル−ヘキサン（容量比 １：２）の混合
溶液で洗浄し、粗結晶の４−モルホリノ−４−オキソ酪
酸１４．３ｇ（収率９４％）を得た。
この４−モルホリノ−４−オキソ酪酸
１．５８ｇ （１，２ｅｑ）、（Ｒ）−（＋）−１，１
′−ビー２−ナフトール２．ＯＯｇ（１ｅｑ）およびＤ
ＭＡＰ ９１．Ｏｍｇ（０，１ｅｑ）を塩化メチレン
１５０ｍ１に溶かし、これにＮ２気流下室温でＷＳＣ２
，０４ｇ （１，５ｅｑ）を加えて２５時間撹拌した。
′−ビー２−ナフトール２．ＯＯｇ（１ｅｑ）およびＤ
ＭＡＰ ９１．Ｏｍｇ（０，１ｅｑ）を塩化メチレン
１５０ｍ１に溶かし、これにＮ２気流下室温でＷＳＣ２
，０４ｇ （１，５ｅｑ）を加えて２５時間撹拌した。
この溶液を５％−ＨＣｌ水溶液に加えた後、塩化メチ
レンで抽出を行ない、この抽出液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残漬
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）で精製し、４−モルホリノ−４−オキソ酪＠
２’−ヒドロキシ−１，１′−ビナフタシン−２−イル
を２．４３ｇ（収率７６％）を得た。 これを塩化メチ
レン−ジエチルエーテルの混合溶媒で結晶化し、４−モ
ルホリノ−４−才キソ酪酸２°−ヒドロキシ−１，１”
ビナフタシン−２−イルの結晶を得た。
レンで抽出を行ない、この抽出液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残漬
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）で精製し、４−モルホリノ−４−オキソ酪＠
２’−ヒドロキシ−１，１′−ビナフタシン−２−イル
を２．４３ｇ（収率７６％）を得た。 これを塩化メチ
レン−ジエチルエーテルの混合溶媒で結晶化し、４−モ
ルホリノ−４−才キソ酪酸２°−ヒドロキシ−１，１”
ビナフタシン−２−イルの結晶を得た。
［α］ ０２′”＝ ＋ ７７．５ ”（Ｃ＝ １．０
．ＣＨＣｌ３） ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ ３．δ）：２
．１０ （ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ２）。
．ＣＨＣｌ３） ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ ３．δ）：２
．１０ （ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ２）。
２．３４〜２．６１ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ３．１１
〜３．１６ （ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６４（ｍ、
６Ｈ）、５．４４ （ｓ、ＬＨ）、７．０４〜８．１０
．（ｍ、１２Ｈ） Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１３、ｃ ｍ −’ ） ：３５３０．
３０１０，１７５０．１６４−〇ＭＳ ｍ／ｅ： ４５５．２８６，１７０ Ｈｉ ｇ ｈ ＭＳ Ｃ２５Ｈ２ｓＮＯｓ：計算値
４５５．１７３ 実測値 ４５５．１７２ 実施例２ （２Ｒ）−４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル
）−４−オキソ酪酸 ２゛−ヒドロキシ−１，１“−ピナフタレンー２−イル
の合成： 実１Ｍ例１で得た４−モルホリノ−４−オキソ酪Ｍ ２
°−ヒドロキシ−１，１゛−ビナフタシン−２−イル
４５３．２ｍｇ （０，９９５ｍｅａｌ、１ｅｑ）のＴ
ＨＦ （７，０ｍ１）溶液を、ＬＤＡ （２，０９ｍａ
＋ｏｌ、２．１ｅｑ）のＴＨＦ （５，０ｍｌ）−ＨＭ
ＰＡ（１，６４ｍ１．９．９５ａ＋ｍｏｌ、１０ ｅ
ｑ ）の混合溶液にＮ２気流下、−７８°Ｃで撹拌下滴
加した。１時間撹拌後、この溶液に１−臭化メチルナフ
タレン ４８５．２ｍｇ （２，１９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の
ＴＨＦ （３，０ｍ１）溶液をブリッシテ加工、−７８
°Ｃで１時間、−４５°Ｃで２時間撹拌した。 この溶
液を１％−ＨＣｌ水溶液に加えて、ジエチルエーテルで
抽出を行ない、この抽出液を水及び食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
残漬の一部を分取用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝＝
１：１（容量比））に付し、４−モルホリノ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸 ２′−ヒドロキ
シ−１，１′−ピナフタレンー２−イルのジアステレオ
マー混合物１６．１ｍｇをｆｉた。 ４００ＭＨｚ
’ＨＮＭＲよりこのジアステレオマー比は８５：１５
（ＲＲ： Ｒ５）であった。 残りの残漬をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝３＝ ２→４：１（容量比））に付し、４−
モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ
酪酸２゛−ヒドロキシ−１，１”−ビナフタシン−２−
イルのジアステレオマー混合物４６５．７ｍｇを得、合
計４８１．８ｍｇ（収率８１％）を得た。 これを塩化
メチレンージエチルエーチルの混合溶媒で結晶化し、４
−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキ
ソ酪酸２′−ヒドロキシ−１，１゛−ビナフタシン−２
−イルの（Ｒ、Ｒ）−ジアステレオマーを得た。
〜３．１６ （ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６４（ｍ、
６Ｈ）、５．４４ （ｓ、ＬＨ）、７．０４〜８．１０
．（ｍ、１２Ｈ） Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１３、ｃ ｍ −’ ） ：３５３０．
３０１０，１７５０．１６４−〇ＭＳ ｍ／ｅ： ４５５．２８６，１７０ Ｈｉ ｇ ｈ ＭＳ Ｃ２５Ｈ２ｓＮＯｓ：計算値
４５５．１７３ 実測値 ４５５．１７２ 実施例２ （２Ｒ）−４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル
）−４−オキソ酪酸 ２゛−ヒドロキシ−１，１“−ピナフタレンー２−イル
の合成： 実１Ｍ例１で得た４−モルホリノ−４−オキソ酪Ｍ ２
°−ヒドロキシ−１，１゛−ビナフタシン−２−イル
４５３．２ｍｇ （０，９９５ｍｅａｌ、１ｅｑ）のＴ
ＨＦ （７，０ｍ１）溶液を、ＬＤＡ （２，０９ｍａ
＋ｏｌ、２．１ｅｑ）のＴＨＦ （５，０ｍｌ）−ＨＭ
ＰＡ（１，６４ｍ１．９．９５ａ＋ｍｏｌ、１０ ｅ
ｑ ）の混合溶液にＮ２気流下、−７８°Ｃで撹拌下滴
加した。１時間撹拌後、この溶液に１−臭化メチルナフ
タレン ４８５．２ｍｇ （２，１９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の
ＴＨＦ （３，０ｍ１）溶液をブリッシテ加工、−７８
°Ｃで１時間、−４５°Ｃで２時間撹拌した。 この溶
液を１％−ＨＣｌ水溶液に加えて、ジエチルエーテルで
抽出を行ない、この抽出液を水及び食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
残漬の一部を分取用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝＝
１：１（容量比））に付し、４−モルホリノ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−オキソ酪酸 ２′−ヒドロキ
シ−１，１′−ピナフタレンー２−イルのジアステレオ
マー混合物１６．１ｍｇをｆｉた。 ４００ＭＨｚ
’ＨＮＭＲよりこのジアステレオマー比は８５：１５
（ＲＲ： Ｒ５）であった。 残りの残漬をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝３＝ ２→４：１（容量比））に付し、４−
モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ
酪酸２゛−ヒドロキシ−１，１”−ビナフタシン−２−
イルのジアステレオマー混合物４６５．７ｍｇを得、合
計４８１．８ｍｇ（収率８１％）を得た。 これを塩化
メチレンージエチルエーチルの混合溶媒で結晶化し、４
−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキ
ソ酪酸２′−ヒドロキシ−１，１゛−ビナフタシン−２
−イルの（Ｒ、Ｒ）−ジアステレオマーを得た。
（Ｒ、Ｒ）体
［α］Ｄ２４日＝＋５３．９”
（Ｃ＝１．０．ＣＨＣｌａ）
’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３．δ）：２．０
１ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．０，１６．３Ｈｚ、−ＣＨ
２Ａｒ）、２．１０ （ｄｄ、ＩＨＪ＝７．９，１６．
３Ｈｚ、−ＣＨ２Ａｒ）。
１ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．０，１６．３Ｈｚ、−ＣＨ
２Ａｒ）、２．１０ （ｄｄ、ＩＨＪ＝７．９，１６．
３Ｈｚ、−ＣＨ２Ａｒ）。
２．５６ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．２，１３．９Ｈｚ、
−ＣＨ２ＣＯ−） 、 ２ 、８６ （ｄ ｄ 、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝５．９，１３．９Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＯ−） 、
３．０４ （ｍ、２Ｈ，） 、３．１９ （ｍＩＨ）、
３．３９〜３．５１ （ｍ、６Ｈ，モルホリン−ＣＨ
２−） 、５．４６ （ｓ 、Ｌ Ｈ。
−ＣＨ２ＣＯ−） 、 ２ 、８６ （ｄ ｄ 、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝５．９，１３．９Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＯ−） 、
３．０４ （ｍ、２Ｈ，） 、３．１９ （ｍＩＨ）、
３．３９〜３．５１ （ｍ、６Ｈ，モルホリン−ＣＨ
２−） 、５．４６ （ｓ 、Ｌ Ｈ。
Ｏ旦）、７．０７〜８．０６ （ｍ、１９Ｈ。
Ａｒ旦）
ＩＲ（ＣＨＣｌａ、ｃｍ−’）：
３５４０．３０１０，１７５０．１６４０Ｍ５ ｍ
／ｅ： ５９５．３１０，２８６ Ｈｉ ｇ ｈ ＭＳ Ｃ３９Ｈ３３ＮＯ５：計算
値 ５９５．２３６ 実測値 ５９５．２３５ （Ｒ，Ｓ）体 ’ ＨＮ Ｍ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃ１３，δ）
：２．０４ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．６，１６．３Ｈ
ｚ）、２．３９〜２．５４ （ｍ、３Ｈ）。
／ｅ： ５９５．３１０，２８６ Ｈｉ ｇ ｈ ＭＳ Ｃ３９Ｈ３３ＮＯ５：計算
値 ５９５．２３６ 実測値 ５９５．２３５ （Ｒ，Ｓ）体 ’ ＨＮ Ｍ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃ１３，δ）
：２．０４ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．６，１６．３Ｈ
ｚ）、２．３９〜２．５４ （ｍ、３Ｈ）。
３．０３〜３．１９ （ｍ、３Ｈ）、３．３５〜３．
８１ （ｍ、６Ｈ）、５．２９ （ｓ、ＬＨ）７．
０５〜８．１ １ （ｍ、１９Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣｌｘ
、ａｍ−’）： ３５４０．３０１０，１７５０．１６４０以
上
８１ （ｍ、６Ｈ）、５．２９ （ｓ、ＬＨ）７．
０５〜８．１ １ （ｍ、１９Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣｌｘ
、ａｍ−’）： ３５４０．３０１０，１７５０．１６４０以
上
Claims (3)
- （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、＊は不斉炭素を示す） で表される光学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフ
チルメチル）−４−オキソ酪酸２’−ヒドロキシ−１，
１’−ピナフタレン−２−イル。 - （２）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表される４−モルホリノ−４−オキソ酪酸２’−ヒド
ロキシ−１，１’−ピナフタレン−２−イル。 - （３）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表される光学活性な４−モルホリノ−４−オキソ酪酸
２’−ヒドロキシ−１，１’−ピナフタレン−２−イル
と１−ハロメチルナフタレンとを塩基の存在下反応させ
ることを特徴とする次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、＊は不斉炭素を示す） で表される光学活性な４−モルホリノ−２−（１−ナフ
チルメチル）−４−オキソ酪酸２’−ヒドロキシ−１，
１’−ピナフタレン−２−イルの製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2177296A JP2700943B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法 |
| US07/724,628 US5106970A (en) | 1990-07-06 | 1991-07-02 | Optically active 4-morpholino-2-(1-naphthylmethyl)-4-oxobutyric acid 2'-hydroxy-1,1'binaphthalen-2-yl |
| DE69113365T DE69113365T2 (de) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | Optisch aktives Morpholinooxobutansäure-Hydroxybinaphthalinderivat und seine Herstellung. |
| EP91306108A EP0470702B1 (en) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | An optically active morpholino oxobutyric acid hydroxy binaphthalene derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2177296A JP2700943B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0469384A true JPH0469384A (ja) | 1992-03-04 |
| JP2700943B2 JP2700943B2 (ja) | 1998-01-21 |
Family
ID=16028533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2177296A Expired - Lifetime JP2700943B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 光学活性な４―モルホリノ―２―（１―ナフチルメチル）―４―オキソ酪酸２’―ヒドロキシ―１，１’―ビナフタレン―２―イル及びその製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5106970A (ja) |
| EP (1) | EP0470702B1 (ja) |
| JP (1) | JP2700943B2 (ja) |
| DE (1) | DE69113365T2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6436972B1 (en) | 2000-04-10 | 2002-08-20 | Dalhousie University | Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes |
| WO2010011666A2 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | University Of South Florida | Indoline scaffold shp-2 inhibitors and cancer treatment method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656269A (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
-
1990
- 1990-07-06 JP JP2177296A patent/JP2700943B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-02 US US07/724,628 patent/US5106970A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 EP EP91306108A patent/EP0470702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 DE DE69113365T patent/DE69113365T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2700943B2 (ja) | 1998-01-21 |
| DE69113365T2 (de) | 1996-05-09 |
| EP0470702A1 (en) | 1992-02-12 |
| US5106970A (en) | 1992-04-21 |
| DE69113365D1 (de) | 1995-11-02 |
| EP0470702B1 (en) | 1995-09-27 |
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