JPH0469385A

JPH0469385A - 新規イミダゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH0469385A
Application number: JP17832690A
Authority: JP
Inventors: Sachio Ono; 大野　左千雄; Moroharu Sumida; 隅田　師玄; Eiichi Kato; 栄一加藤; Yoshiki Nakamura; 芳樹中村; Mitsuaki Nagasaka; 長坂　光昭
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-07-05
Filing date: 1990-07-05
Publication date: 1992-03-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野で表わされるイミダプリン誘導体である本発明化合物は、極めて優れた抗糖尿病作用を有しており、糖尿
病および糖尿病合併症などを予防あるいは治療する医薬
品として利用することができる。

Ｂ　　従来の技術イノスリン非依存性糖尿病を治療するための経口糖尿病
薬は、　トルブタマイト、グリベンクラミドに代表され
るスルホニルウレア系およびブホルミン、メトホルミン
に代表されるビグアナイド系に大別される。しかしなが
ら前者は重篤な低血糖を、後者は乳酸ア／ドー／スを引
き起こす危険を有している。さらに前者は、高イノスリ
ン血症を悪化させる。従って、現在イノスリ／非依存性
糖尿病患者の治療においては、食事および運動療法に主
眼がおかれ、スルホニルウレア系経口糖尿病薬は補助的
に使用されているに過ぎない。ビグアナイド系薬剤の使
用はさらに頻度が低い。

トルブタマイトは正常実験動物において、その正常血糖
値あるいは糖負荷後の血糖値を強く低下させる。しかし
ながら遺伝的糖尿病動物、例えばｏｂ１０ｂマウス、Ｋ
Ｋマウスの血糖値にはほとんど影響を及ぼさないことが
知られている［例えば、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　　Ｂ
ｕｌｌ、、３４．４１５０　（１９８６）；　　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｔ、　　　３２，８４
９　（１９８３）；　　Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃ
ｈ、、３６．　１７７０　（１９８６）などを参照。］
。

ある種のイミダ／ツノ誘導体、例えば２−［２−フェニ
ル−２−（２−ピリジル）エチル］−２イミダシリンが
血糖降下作用を有することが知られている［例えば、Ｃ
Ｃ１１ｅ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、　　　２８
．１３９４（１９８０）；　特開昭５２−１５６９３２
などを参照。さらに特開昭５２−１５１１６５も参照。

］。

しかしながら、チエニル基を有することを特徴とする本
発明化合物およびこれらの優れた抗糖尿病作用について
の記載は全く知られていない。

Ｃ０発明が解決しようとする問題点前述したように、従来の糖尿病側薬は低血糖あるいは乳
酸アンドーンスなどの副作用を生じるという問題点を有
している。本発明の目的は、低血糖あるいは乳酸ア／ド
ーシスなどの副作用を生じず、しかも低毒性で安全性に
優れた薬物を提供することにある。

Ｄ、　　問題点を解決するための手段と作用本発明者ら
は、Ｉで表される２−［２−（２−ピリジル）−２−（
２−チエニル）エチルコー２イミグゾリノまたはその酸
付加塩を合成することにより、前記問題点を解決しよう
と試みた。

本発明化合物（１）は、式ミン酸付加塩を作用させることにより、製造する事がで
きる。

原料となる■は、２−ピリジル２−チエニルケトン［米
国特許第３４０８３５８号（１９６８）Ｃｈｅｍ、Ａｂ
Ｓｔｒ、　　７０，４７３１３Ｑ（１９６９）：　　Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１２．　１０９３　（１９６９
）に記載の化合物。コにノアツメチルフォスフオン酸ジ
エチルを用いたＷ　＋　ｔ　ｔＩ　ｇ　−Ｈｏ　ｒ　ｎ
　ｅ　ｒ反応により、式で表わされる化合物を得、さら
に水素化ホウ素ナトリウムなどにより還元することによ
り、容易に合成することができる。

本発明化合物（＋）は、通常の方法にて酸付加塩とする
ことができる。酸付加塩としては、薬学的に許容される
塩、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸
、メタンスルホノ酸、パラトルエンスルホン酸などの塩
が適当である。

本発明化合物（１）は極めて優れた抗糖尿病作用を示す
。この作用は、自然発症糖尿病マウスであるｏｂ１０ｂ
マウスあるいはＫＫマウスにおける糖負荷試験によって
確認することができる。すなわち、本発明化合物（＋）
の、例えば２５あるいは５０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、
ｏｂ１０ｂマウスあるいはＫＫマウスにおいて糖負荷に
よる血糖値の上昇を強く抑制した。

また、本発明化合物（＋）は極めて低毒性であった。す
なわち、ｄｄＹ系マウスに３００　Ｂ／ｋｇを２週間連
続投与した時、化合物による影響は認められなかった。

本発明化合物（＋）は申独で、あるいは他の組成物と共
に、例えば錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤、ア、／プル剤、坐剤などの形態で使用するこ
とができる。他の組成物としては例えば、デ／プン、デ
キストリン、ノコ糖、ケイ酸、カルホキ／メチルセルロ
ース、セルコース、ゼラチン、ポリビニルピロリド／、
グリセリン、寒天、炭酸カル／ラム、炭酸水素ナトリウ
ム、パラフィン、セチルアルコール、ステアリン酸エス
テル、カオリベ　ベットナイト、タルク、ステアリン酸
カル／ウム、ステアリン酸マグネ／ウムポリエチレング
リコール、水、エタノール、イ゛／プロパ／−ル、プロ
ビレ７グリコールなどが挙げられる。

本発明化合物（＋）は、極めて優れた抗糖尿病作用を有
しており、糖尿病および糖尿病合併症などを予防あるい
は治療する医薬品として有用である。

Ｅ、　　実施例（１）　　　２−［２−（２−ピリジル’）−２−（２
−チエニル）エチル］−２−イミダハン３−（２−ピリ
ノル）−３−（２−チエニル）プロピオニトリル（６，
４ｇ）およびエチレンジアミノパラトルエンスルホノ酸
塩（８，４ｇ）の混合物を１８５−１９０°Ｃに２時間
加熱。冷抜水を加え、ＮａＯＨアルカリ性とした後、塩
化メチレンにて抽出。有機層を水洗、硫酸マグ不ノウム
で乾燥。溶媒留去後残さをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、塩化メチレン：　メタノール＝２０＝１）
にて精製。塩化メチレン−酢酸イソプロピルより再結晶
し、無色プリズム品、ｍｐ９０−９２℃、　４．６　ｇ
を得。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　　３．０４　（ＩＨ，ｄｄ
。

Ｊ＝１４．６．　６．８Ｈｚ）、　　３．２０　（ＩＨ
，ｄｄ。

Ｊ＝１４．６．　８．６Ｈｚ）、　　３．４３　（４Ｈ
，Ｓ）。

４．２３　　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　　　４．８１　　（
ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８．６．　　６．８Ｈｚ）、　　　６．７８−６．
９４　　（２Ｈ，ｍ）、　　　６．９６−７．２８　　
（３Ｈ，ｍ）、　　７．５３　　（ＩＨ，ｔｄ、　　　
Ｊ＝７．４．　　２．１Ｈｚ）、　　　８．４４−８．
６２（ＩＨ，ｍ）。

２塩酸塩、無色プリズム晶（メタノ−ルーア七トン）、
ｍｐｌｏｏ−１０３℃。

（２）　　　３−（２−ビリノル）−３−（２−チエニ
ル）アクリロニトリルナトリウム（４，５５ｇ）およびエタノール（２５０ｍ
ｌ）より製したナトリウムエチラートの溶液にンアノメ
チルフォスフオン酸ジエチルを加え２０分攪拌。ついで
２−ピリジル２−チエニルケトン（３２，３ｇ）を添加
した後、１時間還流。冷抜水を加え、酢酸エチルにて抽
出。有機層を水洗、硫酸マグネ／ラムで乾燥。溶媒留去
後残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン：エーテル−３：ｌ）にて精製、Ｚおよび８体１゜
６：　ｌの混合物として無色油状物３３２ｇを得。

ＺおよびＥ体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、エーテル：　へ牛サン＝ｌ：　３）にて分離した。

２体１．無色油状物。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　６１
９　　（ＩＨ，ｓ）、　　　６．９９−７．８９　　（
６Ｈ，ｍ）８．５０−８．７８　　（ＩＨ，ｍ）。

Ｅ体、無色油状物。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：　　５８
８　　（ＩＨ，ｓ）、　　　６．８８−７．９６　　（
６Ｈ，ｍ）８．６０−８．８４　　（ＩＨ，ｍ）。

（３）　　　３−（２−ピリジル）−３−（２−チエニ
ル）プロピオニトリル３−（２−ピリジル）−３−（２−チエニル）アクリロ
ニトリル（３３，２ｇ）、エタノール（１５０ｍｌ）お
よび水（７０ｍｌ）の混合物を還流しながら、数回に分
は水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ）を添加。さらに５
時間還流。冷抜水を加え、酢酸エチルにて抽出。有機層
を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去後残さをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：　エ
ーテル＝３：　　２）にて精製、無色油状物２３５ｇを
得。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　　３．＋　６　（ＩＨ，ｄ
ｄ。

Ｊ＝１６．７．　　６．９Ｈ１）、　　　３．３４　　
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１６．７．　６．９Ｈｚ）、　　　４．７０　　（
ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　　６．９０−７．３３　　（５Ｈ
，ｍ）。

７．４８−７．８０　　（ＩＨ，ｍ）、　　　８．４８
−８．７８（ＩＨ，ｍ）。

Ｆ　　効果本発明化合物（１）は、極めて優れた抗糖尿病作用を示
した。さらに極めて低毒性であった。これらは次の様な
方法で確認することができる。

月齢３−４ケ月のｏｂ１０ｂマウスを１８時時間音し、
検体あるいは精製水を経口投与（０，０２ｍ１／ｇ）３
０分後にグルコース（４ｇ　／’　ｋ　ｇ　）を経口投
与。採血は、検体あるいは精製水投与前、グルコース投
与前、グルコース投与３０．６０．１２０分後に尾静脈
より行い、血糖値はｏ−トルイジンホウ酸性にて測定。

月齢３−４ケ月のＫＫマウスを１８時時間音し、検体あ
るいは精製水を経口投与（０，０２ｍ１／ｇ）、３０分
後にグルコース（４ｇ／ｋ　ｇ）を経口投与。採血は、
検体あるいは精製水投与前、グルコ−ス投与前、グルコ
ース投与３０．６０．１２０分後に尾静脈より行い、血
糖値はｏ−トルイジンホウ酸洗にて測定。

ｄｄＹ系マウスに検体を１日１回２週間経口投与。投与
期間中行動観察、生化学検査を実施。投与終了後直ちに
組織学的、病理学的検査を実施。

本発明化合物（１）は、例えば２５あるいは５Ｑ　ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇの経口投与で糖負荷による血糖値の上昇
を極めて強く抑制した。一方、トルブタマイトの５０ｍ
ｇ／ｋｇ投与は有意な作用を示さなかった。また塩酸ブ
士ルミンの５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　投与は有意な作
用を示さないかあるいは弱かった。

また、本発明化合物（１）は低毒性であった。

すなわち、ｄｄＹ系マウスに３００　ｍ　ｇ　／　ｋ　
ｇを２週間連続投与した時、化合物による影響は認めら
れなかった。

本発明化合物（１）は、血糖値の上昇を強く抑制するに
も関わらず、低血糖を生じにくく、また乳酸ア／ドーン
スなどの副作用を生ぜず、極めて低毒性であり優れた薬
物である。

本発明化合物（１）は、極めて優れた抗糖尿病作用を有
しており、糖尿病および糖尿病合併症などを予防あるい
は治療する医薬品として育用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイミダゾリン誘導体またはその酸付加塩。
（２）特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその酸
付加塩を含有することを特徴とする糖尿病治療薬。