JPH0470932B2

JPH0470932B2 -

Info

Publication number: JPH0470932B2
Application number: JP17083881A
Authority: JP
Inventors: Takashi Nomi
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1981-10-27
Filing date: 1981-10-27
Publication date: 1992-11-12
Also published as: JPS5873371A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、パイロジエン汚染膜の洗浄方法に関
するものである。

医薬品の過などに使用する膜は、その性質上
無菌状態である必要があるのみならず、膜自体が
生体内で発熱する物質を含んでいてはならない。

特に輪液など人間の体内に注入される注射液
は、無菌であるばかりでなく、体内に入ると発熱
する物質（以下パイロジエンと呼ぶ）を含んでは
ならない。最近微生物由来のパイロジエンは、大
きさが10⁵以上の分子量のポリリポサツカロイド
を主成分とした物質からなる事が明らかにされ、
分画分子量10⁵以下の限外ロ過膜を使用して、輪
液などの注射液からパイロジエンを除去する事が
一般化されて来た。

しかし、分画分子量10⁵程度の膜は、非常に微
細な、かつ複雑な構造を持つために、この中にと
り込まれるパイロジエン物質を完全に除去するの
はきわめて困難であつた。

それ故、パイロジエンの主成分であるポリリポ
サツカロイドをアルカリにより加熱分解したり、
界面活性剤や、デオキシコール酸を加えてポリリ
ポサツカロイドの分子量を小さくしたり或いは
250℃以上に加熱したりすることによつて、パイ
ロジエンの発熱特性を死滅させる事が試みられて
来た。

しかしこれらの方法はいずれも、極度に厳しい
条件であるために、パイロジエンの発熱特性を死
滅させるのみならず、膜自体をも劣化させてしま
うので実際に適用するのは困難であつた。

例えば、笠岡シンポジウム（カブトガニの医学
への貢献、記録、応用）1976「ゲル化反応の特異
性について」（丹波充）には、95％エタノール中
で0.03N NaOH37℃で１時間程度の処理では
Salmonellaminnesta114W株の内毒素E.coli0113
株内毒素の発熱特性は低下せしめることができる
が、Salmonella minnesota R595株の発熱特性
を変えることはできないと記載されている。

本発明者らは、膜は劣化させないが全てのパイ
ロジエンの発熱特性が短時間で失われる条件を鋭
意検討した結果、アルカリの濃度を0.01％以上と
し、かつアルコール濃度を、このアルカリを安定
した条件下で溶解するために必要な濃度とするこ
とにより、この溶液による約１時間の処理で、全
てのパイロジエンの発熱特性を低下させた後に、
パイロジエンフリー水を用いて、発熱特性が低下
したパイロジエンを水洗除去することにより、完
全にパイロジエンのない膜が得られ、更にこの
際、膜の機械的物性の少ない事が明らかとなり、
本発明に至つた。

すなわち、本発明は、膜をアルコールと水酸化
ナトリウム水溶液の混合溶液で、アルコールの割
合が10〜90wt％で、上記水酸化ナトリウム水溶
液の濃度が0.01〜20wt％に浸漬した後、パイロジ
エンフリー水でアルカリが検出できなくなるまで
水洗するパイロジエン汚染膜の洗浄方法である。

本発明に用いられるアルコールとは、水に比べ
て表面張力の小さい（40dyn／cm以下）のものが
よく、水に任意に混和するもので、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロピルアルコールな
ど殺菌性を合せ持つものがよい。

これらのアルコールに混和する水酸化ナトリウ
ム水溶液の濃度は、パイロジエンを発熱不活性に
することのできる濃度であればよく、0.01wt％〜
20wt％の各種溶液が用いられる。水酸化ナトリ
ウム濃度が0.01wtu未満では、パイロジエンを全
て不活性にすることができず好ましくなく、ま
た、20wt％以上では、水酸化ナトリウムが強塩
基性であるために、モジユールを構成する膜部
材、接着材パツキングなどを著しく変質させるの
で好ましくない。好ましくは、0.1〜10％である。
又、該水酸化ナトリウム水溶液と混合するアルコ
ール類の割合は全体の10〜90wt％が良く、10wt
％以下であると、膜素材中への浸透力がおちるば
かりか、アルコール水溶液としての殺菌力も低下
するので好ましくない。又90wt％以上の場合、
水の分率が低下するため、水酸化ナトリウムの溶
解安定性が低下し、空気中に放置することにより
析出したりするので好ましくない。

本発明において膜とは、ポリアクリロニトリ
ル、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビニ
ル、フツ化ビニル、フツ化ビニリデン、テフロン
などのビニル系樹脂、ポリアミド、ポリエステ
ル、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリアミド
イミド、ポリスルホンなどの耐熱性樹脂、セルロ
ース系高分子などからできた膜であつて、除菌用
フイルターなどのミクロフイルター、限外ロ渦
膜、逆浸透膜などがこれにあたる。しかし本発明
方法は、特にパイロジエン除去用に用いられる分
画分子量10⁵以下の表面にスキン構造を持ち、内
部に支持構造を持つような、複雑な構造を持つ膜
に含まれるパイロジエンを除去するのに良く、微
細構造内に深くとり込まれたパイロジエンを低分
子化することによつて容易に多孔膜表面から離脱
させ、発熱不活性にすることができる。

一般にこれらパイロジエンは、大腸菌などの外
皮にあるポリリポサツカロイドを主成分とするも
のが多く、ポリリポサツカロイドは高分子素材よ
りなる膜表面や微細構造中に吸着されやすい性質
を持つ。

本発明においては、上記、水酸化ナトリウム水
溶液のアルコール溶液に膜を完全に含浸させる
が、例えば25℃においては含浸後約0.5時間以上
放置することにより、膜中に含まれるパイロジエ
ンの発熱特性は減少する。

本発明は、膜素材を構成する高分子が撥水性高
分子であつて、水にぬれない、換言すれば水をは
じき膜中に浸透させない性質を持つ高分子からな
る場合にも良好である。

本発明で言う水洗とは、アルコールと水酸化ナ
トリウムよりなる溶液に含浸した膜を、パイロジ
エンのない水で洗うことを言う。パイロジエンの
ない水とは、分画分子量10⁵以下の膜により過
された水であつて、パイロジエンを完全にとり
去つた水（以下パイロジエンフリー水と言う）を
示す。

水洗の際、水側のモジユールの出口は、パイ
ロジエンに汚染されている事が多いので、水側
出口がパイロジエン汚染していないモジユールの
水をとるよう注意しなければならない。

パイロジエンフリー水による水洗時間は、10分
以上であればよく、又、激しく洗浄した方がよ
い。

又、パイロジエン除去したい膜の分画分子量が
10⁵以下である時には、パイロジエンフリー水は
膜自体から得る事ができるので、パイロジエンを
除去したい膜面と反対側の面から水圧をかけて、
精製水（パイロジエンを含んでもよい）を圧入す
れば、膜の反対の面の水側はパイロジエンの完
全にない膜が得られる。この方法によれば他にパ
イロジエンフリー化したモジユールを用意するこ
となく、簡単にパイロジエンフリー化されたモジ
ユールを得ることができる。

さらに好ましくは、膜面１cm²当り、0.1cm²以上
のパイロジエンフリー水でまんべんなく洗浄する
のがよく、長い時間洗浄しても、洗浄水量が少な
いと、発熱性のあるパイロジエンがモジユール内
に残ることになる。

実施例１膜としてポリアクリロニトリル系樹脂膜、分画
分子量13000、（旭化成(株)製商品明：ACL1011中
空糸モジユール）を用い、パイロジエンとして、
エンドトキシンE.coli0111B4及びSalmonella
minnesotaR595各々100mgを100c.c.の水溶液とし
たものを、モジユール濃縮側入口及び水側出口
よりそそぎ、膜によく浸透させた。

該水溶液はパイロジエン検出試薬プレゲルに
て、毒性を有する事を確認した。次に該モジユー
ルよりエンドトキシン水溶液をぬきとり、エタノ
ール70重量部、１％NaOH水溶液30重量部をよ
く混合した液をそそぎこみ、ふたをした。

本モジユールを６時間、振とう機上で25℃にて
振とうした。

その後本モジユールの出入口より１Kg／cm²の水
圧をかけ、全過方式で精製水を送り水出口よ
り水を出して、モジユール内部のアルコール溶液
を１時間洗浄した。次いで水側の出口より、ア
ルコール及びNaOHが出て来ない事を電気伝導
度により確認した後、水側出口をエタノールで
ふき殺菌した上で、１日放置した。その後、水
側の水をとり発熱性物質を検出した所、発熱性物
質は検出されなかつた。

比較例１実施例１と同様にして発熱性物質を汚染させた
モジユールに、エタノール95重量部、0.15％
NaOH水溶液５重量部の混合溶液、及びエタノ
ール５重量部、１％NaOH水溶液95重量部の混
合溶液を調製して、それぞれそそぎ込んだ。その
後、それぞれ振とう機で６時間振とう後、本モジ
ユール濃縮側入口より１Kg／cm²の水圧をかけ全
過方式で精製水を送り水出口より水を出して、
アルコール及びNaOHを洗浄した。水出口を
よくエタノールでふきとり殺菌した後、１日放置
した。１日後それぞれ液側の水をとり、共に発
熱性物質があることを確認した。

実施例２膜として、ポリスルホン系樹脂膜（商品名：
SIP1013、分画分子量：6000）を用い発熱性物質
としてエンドトキシンE.coli0111B4 100mg／100
c.c.水溶液を調製し、モジユール中にそそぎ込み、
モジユールを汚染させた。該溶液が発熱性物質検
出用試薬プレゲルにより明らかに毒性を有する事
を確認した後に、本モジユールのエンドトキシ溶
液をぬきとり、本モジユール中にエタノール70重
量部、10％NaOH水溶液30重量部をよく混合し
た溶液をそそぎ込み振とう機で６時間振とうし
た。本モジユール濃縮側入口より１Kg／cm²の水圧
をかけ、全過方式で１時間水を出し、アルコ
ール及びNaOHを１時間洗浄した。アルコール
及びNaOHを電気伝導度計にて検出できない事
を確認した後、水側出口をよくエタノールでふ
きとり、パイロジエンフリーにしてふたをした上
で、１週間放置した。１週間後に水側より水を
とり、発熱性物質が検出されない事を確認した。

実施例３実施例２でアルコール、NaOH溶液をぬいた
後に、パイロジエンフリー化した水をモジユール
の濃縮側入口より１Kg／cm²でいれ、全過方式で
水を出し、アルコール及びNaOHを６時間水
洗した。アルコール及びNaOHを電気伝導度に
て検出できない事を確認した後、水側出口及び
濃縮側入口をよくエタノールでふきとり、パイロ
ジエンフリーにしてふたをした上で、１週間放置
した。１週間後に水側及び濃縮側より水をと
り、発熱性物質が検出できない事を確認した。

比較例２水洗時間を５分としたほかは実施例３と同一条
件で実験を行い、発熱性物質を検出した所、発熱
性物質が検出された。

実施例４実施例１と同様なモジユールを用い、種々のパ
イロジエンとして、(1)S.abortusequi(2)S.
typhimurium(3)S.minnesota9700(4)S.
typhosa0901(5)S.entritidis(6)S.marcescens(7)E.
coli0128B12(8)E.coli055B5(9)E.cli0127B8の９種
の2.5μｇ／ml溶液をそれぞれ調製し、モジユール
の濃縮側及び過側をそれぞれのパイロジエン溶
液で汚染させ、実施例１と同様な方法でそれぞれ
パイロジエンをのぞき、何れもパイロジエンフリ
ーとすることができた。

Claims

【特許請求の範囲】１膜をアルコールと水酸化ナトリウム水溶液の
混合溶液で、アルコールの割合が10〜90wt％で、
上記水酸化ナトリウム水溶液の濃度が0.01〜20wt
％に浸漬した後、パイロジエンフリー水でアルカ
リが検出できなくなるまで水洗することを特徴と
するパイロジエン汚染膜の洗浄方法。２膜が、分画分子量10⁵以下であることを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載のパイロジエン
汚染膜の洗浄方法。