JPH0471919B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はウロン酸構造を有する新規な誘導体及
び該誘導体の合成方法に係る。 本発明は更に、これらの誘導体の用途、特にグ
リコシド合成の中間体、酸素基質、ハプテン及び
実験試薬としての用途に係る。 本発明は特に、Ｄ−グルクロン酸及びＬ−イズ
ロン酸のエピマーの誘導体に係る。 これらのエピマーの各々が、式 により示されることは知られている。 前記の構造を有するウロン核は、極めて重要な
生物活性化合物のグリコシド鎖の構成に関与す
る。 前記の如き核は特に、種々の天然ムコ多糖類、
例えばヘパリン、硫酸ヘパラン（heparane
sulphate）、コンドロイチン等の中に存在する。 出願人は、前記の如きムコ多糖類の断片又は該
断片の誘導体に対応するオリゴ糖類を合成し得る
方法を模策して研究を重ねた。 これらの研究の結果から、ウロン酸構造を有す
る核に関しては、例えばグリコシレーシヨン反応
に参加し得べく十分な反応性を所定の位置に与え
るため及び／又は選択置換基を所定位置に特異的
に導入せしめるために或る種の保護基の使用が必
要であることが判明した。 特にＬ−イズロン酸構造について考察した場
合、誘導体の極く少数の例しか文献に記載されて
いない。このような文献として特に
Tetrahedron，32巻，1399−1402ページ，1976に
収載のKISS及びWYSSの論文及びCarb.Res.60
（1978），315−326に収載のSRIVASTAVA etal
の論文が挙げられる。 更に、これらの誘導体を成分するために選択的
酸化法を使用すると、収率が低く結果の再現性が
ない。 従つて、Ｌ−イズロン酸核を高価な化合物に結
合するために前記の如き方法が使用できないこと
は理解されよう。 現在の処、成分ウロン酸誘導体を活性化しグリ
コシレーシヨン反応に於いてグリコシレート試薬
として反応させることができるとは考えられな
い。 従つて発明者等は適当な核特に前記成分に適し
た核を得るためにＤ−グルクロン酸及びＬ−イズ
ロン酸の構造自体及び所望の誘導体が容易に得ら
れるような方法を研究する必要があつた。 従つて本発明の目的は、グリコシレーシヨン反
応にグリコシレート試薬又はグリコシレートされ
た試薬（この場合、常用の用語で所謂アグリコン
の機能を果す）として参加し得べく十分な反応性
を備えた新規なＤ−グルクロン酸及びＬ−イズロ
ン酸の誘導体を提供することである。 更に本発明の目的は、夫々の保護基の性質によ
つて所定位置に選択置換基を特異的に導入せしめ
る新規な誘導体を提供することである。 更に本発明の目的は、グリコシレーシヨン反応
にグリコシレート試薬又はグリコシレートされた
試薬として参加し得べく十分な反応性を備えてお
り且つ夫々の保護基の性質によつて所定位置に選
択置換基を特異的に導入せしめる新規な誘導体を
提供することである。 更に本発明の１つの目的は、該当する酸の構造
特にＬ−イズロン酸の構造を形成せしめ前記の反
応性誘導体を容易に生成せしめる方法を提供する
ことである。 本発明の目的は更に、グリコシド成分特に生物
試薬特に酸素基質及び／又は実験試薬として有用
なグリコシドの開発のためにこれらの誘導体を使
用することである。 本発明の目的は更に、高分子量物質に結合して
動物体内で抗体形成を誘発する抗原決定基を製造
するためにこれらの誘導体を使用することであ
る。 本発明の目的は更に、前記抗体又は前記抗体に
対して親和力を有する任意の他の物質を精製する
のに特に有用な免疫吸収剤を製造するために前記
の結合体を使用することである。 本発明の誘導体は、 式（）； 〔式中、置換基−OR₁〜−CR₅は、反応基即ち
活性基、又は官能化可能基を示し、前記反応基即
ち活性基は、グリコシレート試薬グリコシレート
された試薬としてグリコシレーシヨン反応を行な
わせしめ得、例えばハライド特にブロマイド若し
くはクロライド、−Ｏ−イミドイル基（−Ｏ−
imidoyl group）、隣接置換基と共に形成するオ
ルトエステル基は、又は水素原子であり、前記官
能化官能基は、共役可能腕部の開始部を構成して
おり、例えば−Ｏ−アルケニル基例えば−Ｏ−ア
リル若しくは−Ｏ−ビニル、又は保護された形態
にある前記共役可能腕部自体であり、−OH官能
基は保護基によつてブロツクされており、同一又
は互いに異なり、互いに且つ１種以上の反応基と
共存し得、必要な場合に行なわれるモノサツカラ
イドが関与する反応に関して不活性であり、前記
保護基は、好ましくは脂肪族若しくは芳香族ラジ
カルから選択され、更に好ましくは炭素原子数１
〜４のアルキルラジカル特にメチル基、置換アル
キルラジカル例えばベンジルラジカル、アシルラ
ジカル例えばアセチル、ベンゾイル及びクロロア
セチル、並びに炭素原子数１〜４のアルケニルラ
ジカル例えばアリル及びビニルから成るグループ
から選択されている。（但し、メチル（ベンジ
ル・２，３−ジ−Ｏ−ベンジルα，β−Ｌ−イド
ビラノシド）ウロネートを除き、前記反応基を有
するＤ−グルクロン化合物中、R₂，R₃及びR₄は
３個とも同じ基であることはなく、R₁及びR₄は
メチル基（この基はは除去することが困難であ
る）ではない）〕を有するウロン酸誘導体又はそ
の塩である。 イズロン酸構造を有する本発明の誘導体がセミ
ーオープン誘導体及びオープン誘導体を含むこと
に注目されたい。 セミーオープン誘導体なる用語は、所与の位置
で活性化されたか又は潜在的に活性化し得る誘導
体を意味する。 右側セミーオープン誘導体は、反応中に１位に
別の化合物が結合し得る誘導体である。 左側セミーオープン誘導体は反応に参加し得る
唯１つの遊離官能基、特に唯１つの−OH基を含
む。 オープン誘導体は左右両側がセミーオープンで
あり従つて場合に応じてグリコシレート試薬又は
グリコシレートされた試薬として使用され得る。 この場合、前記の如き誘導体は、暫定（一時
的）保護基、即ち存在する他の保護基に関わり無
くアルコール再形成により除去され得る保護基を
含有している。 グルクロン酸構造を有する本発明の誘導体はオ
ープンである。 本発明の別の有利な特徴によれば、保護基R₂
とR₃及び任意にR₄とが互いに異なつておりウロ
ン酸構造及びカルボキシル官能基を変化せずに順
次除去され得ることである。この特徴の利点は、
連続反応中の全ての保護基に代えて互いに異なる
置換基を導入し得ること又は１つもしくは複数個
の置換基を導入し残りの位置の−OH基を遊離し
得ることである。 本発明の好ましい誘導体に於いては反応基が１
位に存在する。 別の好ましい誘導体に於いては反応基が４位に
存在する。 本発明の好ましい誘導体は、Ｄ−グルクロン酸
又はその塩に相当しており、前記グルクロン酸が
式（）； 〔式中、−OR₁は反応基であり、(a)グリコシレ
ート試薬として前記グルクロン酸誘導体をグリコ
シレーシヨン反応に関与せしめ得る活性基、例え
ばハライド特にクロライド若しくはブロマイド、
−Ｏ−イミドル基又はR₂と結合したオルトエス
テル基、(b)官能基又は官能化可能基例えば−Ｏ−
アルキルラジカル特にＯ−メチル若しくは−Ｏ−
ベンジル、−Ｏ−アルケニル例えば−Ｏ−アリル
若しくは−Ｏ−ビニル、又は−Ｏ−アシル特に−
Ｏ−アセチル、又は(c)−OH基から選択され、R₂
〜R₄は、同一又は異なり、保護基例えば炭素原
子数１〜３のアルキルラジカル特にメチル、置換
アルキル例えばベンジル、アシル例えばアセチ
ル、ベンジル若しくはクロロアセチル、又はアル
ケニル例えばアリル若しくはビニルを示し、R₅
は脂肪族又は芳香族ラジカル特に炭素原子数１〜
４のアルキルラジカル又は置換アルキル例えばベ
ンジルを示す〕 で示される（但し上記で除いたＤ−グルクロン酸
を除く）。 ウロン酸誘導体の中でR₄が、−OH基と暫定的
にエステル又はエーテルを形成して−OH基を保
護する暫定基であり、モノクロロアセチル、アセ
チル、ベンジル若しくはｐ−メトキシベンジルラ
ジカル、又はアリル若しくはビニルタイプのラジ
カル等から選択されたグループが好ましい。 このグループの好ましい生成物に含まれるR₁
はアリル基又はビニル基を示す。前記の如き生成
物の利点は、１位及び４位に含まれた置換基がが
２，３及び６位の基を変化させること無く選択的
に除去され得ることである。 別の好ましいグループに於いてはR₁が水素原
子を示しており、該水素原子は、所望の場合ハラ
イド又はイミテートの如き反応基を１位に導入す
ることができるか又はグリコシレーシヨン反応を
生起し得る。 別の好ましいグループに於いては、R₁が、例
えばグリコシレーシヨン反応に単糖を参加せしめ
る前記の如き活性基を示す。 別の好ましいグループの生成物は水素原子を示
すR₄を含んでおり、この場合R₁は前記の如き官
能化可能基を示すのが有利である。 これらの種々のグループに於いてR₂とR₃とは
等しい基であつてもよく、例えばアリール基特に
ベンジル基を示す。 又はR₂とR₃とが互いに異なる基でもよい。 本発明の別の誘導体は、式（）； 〔式中、置換基は式（）に関して定義したも
のと同意義である〕で示されるＬ−イズロン酸誘
導体である。 Ｌ−イズロン酸誘導体の好ましいグループに於
いてR₁及びR₂はオルトエステルを示す。 別の好ましいグループに於いてR₁はハライド
の如き活性基を示す。 更に別の好ましいグループに於いてはR₁はア
ルキル基又はアルケニル基を示す。 これらのグループの好ましい生成物は４位に暫
定保護基を含むのが有利である。 これらのグループの特に好ましい別の生成物は
更に、互いに異なる置換基R₂とR₃とを含んでお
り、これらの置換基は連続処理中に種々の作用を
受けることができこれにより構成単位に種々の置
換基を導入し得る。 例えば、R₂がアセチル基の如きアシル基を示
しR₃がベンジル基を示す場合には、２位にアセ
チル基に代えて硫酸塩基を導入し、次に、ベンジ
ル基によりブロツク（遮断）された３位の−OH
基を遊離することが可能である。 従つて、ヘパリン又はヘパラン−硫酸塩鎖の構
成単位が有利に得られる。 本発明の置換基は更に、これらの誘導体の合成
方法を提供することである。 本発明の合成方法によれば、互いに共存し得る
保護基をウロン酸構造を有するモノサツカライド
に導入し、反応基又は必要に応じて所与の保護基
を導入したい位置を選択的に処理することを可能
にする。 合成処理中に使用される場合基は中間保護基と
呼ばれ、この基は、反応基乃至最終保護基、即ち
本発明の単糖類に所望の保護基に相当する基を所
定位置に配置するために除去される。 開始時より１個または複数個の最終保護基を導
入することは可能である。 また、１個または複数個の中間保護基の導入に
よつてまず所与の位置の処理が可能となり、この
位置に所望の基が導入されたなら、上記の１個ま
たは複数個の中間基によつて占められた１個また
は複数個の位置は異なる最終保護基の導入を目的
として、場合によつては連続的に処理される。 一例として、ビニル基を含む単糖類を製造する
には、そのアルコール官能基の総ての−OH基が
最終保護基によつて、または場合によつては中間
保護基によつてブロツクされているアリル誘導体
を形成することが有利である。このアリル単糖類
にアルキル化剤を作用させると、カルボキシル官
能基の−OH基がブロツクされる。次いでこのよ
うにして保護されたアリル基を有する単糖類に例
えば、ジアゾアビシクロオクタンの存在下にロジ
ウム錯体を作用させると、対応するビニルエーテ
ルとなる。 暫定基が所与の位置に導入された場合、後にこ
の暫定基を除去してグリコシレーシヨン反応に有
用なアルコールがこの位置に再形成され、一方ビ
ニル基の方は１回または複数回の反応を経てその
鎖を伸延し得る点に注目されたい。 保護された１−Ｏ−ビニル誘導体からは、例え
ばイミデートなどの反応基が形成され得る。この
ためには、ビニル誘導体に酸化第二水銀及び塩化
第二水銀のような水銀誘導体の作用を施すことが
有利であり、この作用によつてアルコールが再形
成され得、このアルコールはトリクロロアセトニ
トリルなどのイミドイル化剤の作用を受ける。 また、グリコシド、特にメチルグリコシドの酸
加水分解によつて得られた、１−Ｏ−ヒドロキシ
ル化誘導体からもイミデートを得ることが可能で
ある。 通常、ハロゲン化ウロン酸構造を有する単糖類
はハロゲン化剤のアシル基への作用によつて有利
に得られ、該アシル基自体は例えばアルコールの
アシル化によつて得られる。ヴイルスメール
（Vilsmeir）試薬を、１−ヒドロキシ誘導体へ作
用させて上記単糖類を得ることも可能である。 更に、オルトエステル基を含む単糖類を、対応
するハロゲン化誘導体から有利な操作によつて製
造することも可能である。好ましい製造法によれ
ば、ハロゲン化誘導体に、sym−コリジンなどの
プロトン受容体の存在下にアルコールを作用させ
る。 本発明の有利な特徴によれば、Ｌ−イズロン構
造を有する単糖類が、それ自体はＤ−グルコフラ
ノシド型誘導体から下記のような処理によつて形
成される３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−イズロン酸メチ
ルから製造される。 式（）； 〔式中、R₆〜R₈基は同一又は互いに異なるブ
ロツキング基示す〕のα−Ｄ−グルコフラノシド
が利用される。 特にR₆及びR₇はイソプロピリデン基を形成し
ており、R₈はベンジル基である。 式の単糖類を処理し、５位又は６位の−OH
基の１個又は他の基に選択的に作用させ、これに
より５位をＤ−グルコ構造からＬ−イド構造へ変
化させ、６位を第１級アルコール構造からカルボ
ン酸構造へ変化させる。 フラノース形のピラノース形への転位は次のと
おりである。 α−グルコ鎖の−OH基を選択的に処理し、形
成された鎖を用いてグルコフラノシド環からイド
フラノシド環へ変化させ、更にイドピラノシド環
を次のようにして形成する。 ６位及び５位の−CH₃OH基及び−CHOH基
を、各々次のように連続的に変化させる： １ −CH₂OHから−CH₂OTrへの移行。ここで
Trはトリチル基を表わす。 出発物質のα−グルコフラノシドを処理し
て、６位の−OH基を選択的にブロツクする。
このために、塩化トリチル等を用いて処理する
ことが有利である。 ２ −CHOHから−CHOR₉へ移行。ここでR₉は
ブロツク基である。 好ましいブロツク基は、R₃がベンゾイル基
を表わす場合に対応する。ベンゾイル基の導入
のために、塩化ベンゾイル基を使用する。 ３ −CH₂OTrから−CH₂OHへの移行。 ヒドロキシル基をの脱ブロツキングはパラト
ルエンスルホン酸によつて、あるいいはまた三
フツ化ホウ素のメタノール溶液等によつて実施
するのが有利である。 ４ −CH₂OHから−COOHへの移行。 このステツプのために、カルボキシル酸形へ
の移行を可能にする試薬を使用する。 この変換は、酸化第二クロムの硫酸溶液を使
用することによつて実施するのが有利である。 ５ −CHOBzからrCHOHへの移行。 前の段階で得られた生成物をソーダで処理す
る。これを更に、酸の形に変換する。 陽イオンを除去するべく、陽イオン交換樹脂
を使用することが有利である。 ６ −COOHから−COOMeへの移行。ここで
Meはメチル基を表わす。 通常、特にジアゾメタンの作用によつてエス
テル化を行なう。 ７ −CHOHから−CHTfへの移行。ここでTf
はトリフリル基を表わす。 ５位に、トシレート、メシレートまたは好ま
しくはトリフリル基などの非常に反応性を有す
る基を導入する。次いで、無水トリフリルによ
る処理を行なう。 ８ −CHOTfから−CHOTFAへの移行。TFA
は三フツ化アセテート基（５位の炭素が反転し
た形態の）を表わす。 ワルデン反転によつて求核性置換を行なう。
この反応は、三フツ化酢酸ナトリウムを用いて
実施することが有利である。 ９ −CHOTFAから−CHOHへの移行。 生成物をメタノールで処理し、続いて精製の
ためクロマトグラフイーにかけるのが有利であ
る。 10 環の転位。 酸媒体を、特に三フツ化酢酸の存在下に用いる
ことが有利である。 三フツ化酢酸／水（約９／１）の混合物が特に
適している。 本発明はまた中間生成物として、Ｄ−グルコ及
びＬ−イド構造を有するフラノシド並びに上記ス
テツプ１〜８の最後に得られるイドピラノシドを
も目的とする。 特に、R₄がアルキル基、特にメチル表わす、
得られた式のＬ−イズロン酸構造の化合物に関
して、この化合物に鹸化及び接触水素化反応を施
すとＬ−イズロン酸単位が生成される点に注目さ
れたい。 上記化合物はまた、アシル化され、ハロゲン化
物に、更にはオルトエステルへと変換されてもよ
い。４位の保護基は除去され得、従つて４位に別
の暫定保護基が導入され得る。 ４位の保護基を適宜選択することによつて、及
びオルトエステルの性質に従つて、構造のこれ
ら化合物にグリコシレーシヨン反応を行ない、続
いて４位の保護基が選択的に除去され得る。この
位置で別のグリコシレーシヨン反応が行なわれ得
る。 最後に、２位に形成されたエステルまたはアシ
ル基は最初のグリコシレーシヨン反応の間に除去
され、従つて所望であれば、硫酸塩となり得る−
OH官能基が再生され得る。 他の具体例によれば、Ｌ−イドースの単糖類が
１，２，３及び４位に所望な保護基を有して調製
され、該保護基はここでは影響を受けずに、６位
の第一アルコール官能基はカルボン酸へと選択的
に酸化される。 Ｄ−グルクロン構造を有する単糖類は特に、所
望な基を導入する通常の方法を用いることによつ
てグルコースの誘導体から製造される。 これまで用いられてきた方法に関して、上記に
規定された誘導体、特にＬ−イズロン構造を有す
る誘導体を得るべく本発明で用いられる手段は、
実施し易くかつ再生可能な結果をもたらすという
利点を有する。 これらの方法には大きな融通性があるために、
連鎖の反応性に基いて、好ましい立体化学性を有
する各種タイプの連鎖を生ずることのできるウロ
ン構造を有する誘導体を得ることが可能である。
更に、選択された保護基の種類に応じて、所与の
タイプの反応に行つた後に、保護基のあつた場所
に所与の置換基を選択的に導入すること及び／又
は１個又は数個の−OH基を遊離させることが可
能である。 このようにして、例えば上述の生物学的に活性
な分子鎖に於て遭遇するような特別に置換された
ウロン単位を含むオリゴサツカライドを得ること
が可能である。 この点で、２−Ｏ−サルフエート−Ｌ−イズロ
ン酸誘導体を誘導することに対する利用方法が特
に認識される。 又、本発明は、グリコシダーゼ類の酸素基質等
の生物学的に重要なグリコシドの合成に本発明の
ウロン酸誘導体を用いることを目的とする。 そのようなグリコシドは、例えば本発明の誘導
体をパラーニトロフエノール又はメチルベリフエ
ロン又はこれらの誘導体と縮合させることによつ
て得られる。 このために、当該分野で周知のコーエニツヒー
クノール反応（Koenigs−Knorr reaction）等の
反応を用いることができる。この場合、形成され
るハロハイドリツク酸を固定する試薬の存在下
で、オーサイド（oside）を結合することが望ま
れるアグリコン（aglycon）とオーサイドハライ
ド（oside halide）とを接触させる。 イズロン酸については、ウロン酸構造が既に生
成されると同時にグリコシド結合が形成されるこ
とが特に注目される。 この特徴は、生成物、又は蛋白質又は固体担体
等の物質のグリコシル化を容易にすることであ
る。これらの生成物又は物質は、イズロン酸構造
を形成する前にグリコシド結合が形成される上述
の先行技術による方法の合成段階を維持し得な
い。 本発明のモノサツカライドから誘導された酵素
基質は、好都合なことに各種の酵素、特にヘパリ
ンを分解する酵素素の特異性、特にＬ−イズロニ
ダーゼの特異性の検討を可能にする。 例えば、メチルラムベリフエロン上に本発明の
モノサツカライドを固定して得られたグリコシド
は螢光に有効な基質として重な化合物を構成す
る。 別の用途では、本発明のモノサツカライドは放
射性基質の開発に用いられる。これらの基質は、
放射性の出発グリコシドを用いることにより、又
は酵素研究用の上述のニトロ−フエニル−グリコ
シド基をアミン基に還元することによつて得ら
れ、次に例えば、通常の技術を用いてトリチウム
化無水酢酸によりアセチル化反応にかけられ得
る。 ウロン酸構造を既に備える誘導体を得ることの
重要性が再び注目される。実際、放射性化合物が
高価であることを考慮すると、所与のグリコシド
を形成するために放射性化合物が処理されねばな
らないステップ数を出来る限り減少させることが
如何に重要であるかが判る。 極めて重要な本発明の別の態様によれば、アノ
マー性炭素上に官能化可能基（functionalisable
group）を含むモノサツカライドは、各種の生物
学的用途に有用な固定結合手（アンカリングアー
ム）の役割を果し得る鎖を導入する道を与える。 更に別の態様によれば、グリコシドは、可能な
場合には固定結合手に変換され、且つこれらの結
合手を介して蛋白質への固定を容易にし、それに
よつて人工抗原の取得を容易にする。 このために、上述のパラ−ニトロ−グリコシド
のウロン誘導体等のグリコシドを還元反応にか
け、このようにして、相当するパラ−アミノ−フ
エニルグリコシドに導く。次にこのグリコシド
は、通常のジアゾカツプリング反応を介して、蛋
白質の芳香族部分、特にチロシン部分を含む結合
に関与される。 精製することができ、且つ免疫学的試薬として
用いられ得る抗体生成を誘発させるために、その
ような抗原が動物に用いられる。 このようにして、上述のようなグリコシドか
ら、又はウロン酸誘導体の官能化可能置換基か
ら、特に (1) 必要であれば、保護された、もしくは官能基
と結合した−OH基を連鎖末端に含む２〜10個
の炭素原子からなるアルキル基、 (2) ２〜10の炭素原子を含むアルケニル基を含む
各種の固定結合手を形成することが可能であ
る。 タイプ(1)の連鎖は、アルキレン−グリコール
基、α，β−ジヒドロキシ−プロピル基、又はβ
−ヒドロキシエチル基、γ−ヒドロキシプロピル
基に都合よく該当して、生物学的試薬の構成に有
用である。 上述の連鎖(1)及び(2)は、更に１個又は数個のエ
ーテル及び／又は中間挿入アミン及び又はアミン
官能基等の窒素又は末端エーテル基、末端カルボ
キシル基又は末端アルデヒド基等を含む官能性末
端基を含むのが好都合である。 特に好ましいアミノ末端をもつ連鎖は、アルコ
キシ−アルキルアミン形のものである。この場
合、アルコキシ基とアルキル基は、概して、３〜
５個の炭素原子、好ましくは４〜10個、好適には
10個程度の炭素原子を含む。 Agence Nationale de Valorisation de la
Rechercheの名称でJ.A.特許出願第500626／79号
に開示された方法によると、そのような連鎖は本
発明のアリル誘導体から有利に得られる。 この基の反応性は、実際に、多数の反応への適
用を可能にし、それによつて調整可能な長さと性
質とを有し、且つ生物学的用途に重要な親水特性
を有する連鎖の取得を可能にする。 連鎖を長くするためには、有機合成の従来の反
応に頼らねばならない。これらの反応は、当業者
によつて、所望の連鎖を与えるものとして手軽に
使用される。 例えば、アルコール官能基により、特にアリル
基の二重結合をオゾン分解することによつて連鎖
を停止させ、次にトシルを行い、最後にこのトシ
ル化誘導体をアジドと反応させることが可能であ
る。 得られたアジドは二重の重要性をもつている。
このアジドは、一方は安定な化合物であり、他方
では、還元により、通常の方法で、本発明の免疫
吸着剤（immunoadsorbant）の構成に特に重要
な末端アミノ基をもつ置換連鎖の製造を容易にす
る。 上述の如きアンカリングアーム（anchoring
arm）をもつたモノサツカライドは、特に免疫吸
着剤を構成するための固体担体に固定された形態
で有効且つ貴重な生物学的試薬を構成する。 これらの免疫吸着剤は、上で得られたような抗
体、又はこれらの抗体に対して親和力を有する任
意の物質の精製に特に使用されうる。 これらの免疫吸着剤は、この親和力を利用する
投薬過程に於ても使用されうる。 適切な固体担体は、例えば、セルロース、アガ
ロース又は架橋アガロース（特に、Pharmacia
により市販されている商品名セフアロースのも
の）、又はその外にポリアクリルアミド（特に、
IBFによつてウルトロゲル及びマグノゲルの商標
標の下で市販されるもの）等の上述のポリサツカ
ライドポリマーを含有する混合ポリマーによつて
構成される。 又、本発明のモノサツカライドは、多クローン
性又は単クローン性抗体の製造を目的とする
BSA（ウシ血清アルブミン）又はポリーリシン等
の可溶性担体に結しうるハプテン類の構成を可能
にする。 抗原決定の如き用途の外に、本発明の生成物
は、構造研究用の比較生成物としても重要であ
る。 本発明のその他の特徴の利点は、下記実施例と
第１図〜第１６図の添付図面を参照することによ
つて明らかになる。 又、誘導体を示すためにこれらの図に用いた参
照数字は実施例に於ても再度使用される。 実施例１乃至６の化合物の構造式を第１図及び
第２図に示す。 実施例 １ （アリル−４−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロ
ン酸（化合物8a）の製造 次の段階ａ）乃至ｇ）に従つて、グルコースか
らこの合成を行う。 ａ アリルα−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
１）の製造 気体塩化水素酸（18ｇ）をアリルアルコール
（600ml）に溶解した溶液を70℃に加熱する。次に
無水グルコース（300ｇ）を加えて、３時間この
温度に維持する。 反応後メタノール／クロロホルム（１／４，
ｖ／ｖ）溶媒中の薄層クロマトグラフイ（t.l.c.）
を得る。３時間後に得られる褐色溶液を真空中で
乾燥濃縮させ、アンモニア濃縮溶液（50ml）で中
和し、改めて乾燥濃縮させる。得られた残留物に
アセトン（500ml）を加え、沸騰させて全量が溶
解するまでこの状態を維持する。冷却後、この液
体をデカントする。残留物に改めて同じ処理を行
う。抽出物のt.l.c.分析によつて誘導体１の残留物
が無くなるか、又は不純物によつて非常に強度に
汚染された抽出物が確認されるまで前記処理を行
う。 抽出された第一の画分の一部分（12ｇ）をシリ
カクロマトグラフイにかける。アセトン／エーテ
ル混合物中で晶出し得る誘導体１を回収する
（6.5ｇ；M.P.95−99℃）。生成物の残余は同じ過
程で精製し得る。 ｂ） アリル４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ
−グルコピラノシド（化合物２）の製造 化合物１（37ｇ）をジメチルホルムアミド（200
ml）に溶解させる。次にジメトキシトルエン（41
ｇ）を加え、続いて水和したパラトルエンスルホ
ン酸（130mg）を加える。 真空且つ還流下２時間加熱（水浴中）後、反応
が終了する（t.l.c.メタノール／クロロホルム、
２／23，ｖ／ｖ）。溶媒を蒸発させる。シロツプ
をメタノール（最小量）に溶解させる。この溶液
を重炭酸ナトリウム水溶液（水320ml中6.3ｇ）中
に滴下させる。得られた沈澱物をエタノール中で
再結晶させる（21ｇ；M.P.120−121℃）。母液は
更に生成物２を与える。全収率（37ｇ；71.4％）。 ｃ） アリル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド（化合物３）の製造 化合物２（45ｇ）を無水DMF（500ml）中に溶解
させた。水素化ナトリウム（油中50％分散物28
ｇ）を加える。 30分後、混合物を０℃に冷却してから臭化ベン
ジル（52ml）を滴下させて加えた。反応後t.l.c.
（エーテル／ヘキサン、１／１，ｖ／ｖ）にかけ
る。次にメタノール（150ml）をゆつくりと加え、
蒸発乾固させてからクロロホルムで再び取り出
す。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。溶媒の蒸発後、残留物をエー
テル／ヘキサン混合物中で結晶化させる（36.5
ｇ；M.P.83−84℃）。 この生成物はt.l.c.（エーテル／ヘキサン、１／
１，ｖ／ｖ）においてより高く移動する不純物に
よつてわずかに汚染されている。 ｄ） アリル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ
−グルコピラノシド（化合物４）の製造 化合物３（56ｇ）のメタノール（１）溶液に
水（450ml）を加えてから、水和したパラトルエ
ンスルホン酸（17ｇ）を加える。 80℃で２時間経過後、前記混合物を放冷し、溶
液を蒸発させてから残留物をクロロホルム（１
）で再び取り出す。クロロホルム溶液はPHが中
性になるまで水洗洗してから、硫酸ナトリウムで
乾燥させる。 このようにして淡黄色のシロツプ（48ｇ）を得
る。このシロツプを次の段階（化合物５の合成）
に使用する。 ｅ アリル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−
トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
５）及びその４−Ｏ−アセチル化類似体（化合
物6a） 得られた誘導体４（48ｇ）をピリジン（250ml）
に溶解させて、塩化トリチル（38.5ｇ）を加え
る。100℃で１時間後、反応を終了させる（t.l.c.
エーテル／ヘキサン、１／１，ｖ／ｖ）。先の溶
液に無水酢酸（200ml）を加える。翌朝、反応を
完了させる。（t.l.c.，エーテル／ヘキサン、１／
２，ｖ／ｖ）。蒸発乾固させ、残留物をクロロホ
ルム（500ml）で再び取り出し、クロロホルム相
を10％酸性硫酸カリウム溶液で洗浄し、水で洗浄
してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。 クロロホルムを蒸発させる。このようにして化
合物6aを得る。これをそのまま化合物7aの製造
反応に使用する。 ｆ） アリル４−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合
物7a）の製造 得られた誘導体6aをクロロホルム（500ml）に
溶解させる。この溶液を０℃に冷却させて、これ
に三フツ化ホウ素のメタノール溶液（20％、120
ml）を撹拌しながら滴下して加える。この反応後
t.l.c.（トルエン／アセトン、10／２，ｖ／ｖ）を
行なう。 反応混合物をデカント用の小フラスコ（分液ロ
ート）に移し換える。クロロホルム相を水で洗浄
し（100ml、２回）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液
で洗浄し、次にPHが中性になるまで水で洗浄す
る。乾燥及び蒸発後、得られた残留物をトルエン
中で平衡化したシリカゲル（500ｇ）のカラムに
導入する。純粋なトルエンによつて不純物の大部
分を溶離後、生成物をトルエン／アセトン混合物
（10／２，ｖ／ｖ）によつて溶離する。このよう
にして化合物7aを48ｇ得る。これを直接、化合
物8aの合成に使用する。 化合物8aの一部分は純粋な形で得られる。
〔α〕²⁰ _D＝＋11゜（クロロホルム）。このI.R.及びN.
M.R.スペクトルによつて、元素分析によると同
様に、構造を確認する。 ｇ） （アリル−４−Ｏ−アセチル−２，３−ジ
−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド）
ウロン酸（化合物8a）の製造 化合物7a（48ｇ）のアセトン（800ml）溶液を
−５℃に冷却する。次に三酸化クロム（30ｇ）の
硫酸（35M；125ml）溶液を滴下して加える。混
合物を放置して室温に戻す。反応物をt.l.c.（メタ
ノール／クロロホルム、１／10，ｖ／ｖ）で検査
する。反応終了時に反応混合物を水（500ml）中
にあげる。生成物をクロロホルムで抽出する（３
回，250ml）。クロロホルム相はPHが中性になるま
で水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて乾燥
濃縮させる。 得られたシロツプ（83ｇ）はそのまま化合物
9aに製造に使用する。 実施例 ２ （アリル４−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロ
ン酸（化合物8b）及び対応するメチルエステ
ル（化合物9b）の製造 第１段階では、まずアリル４−Ｏ−ベンゾイル
−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリエチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物6b）及
びアリル−４−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
7b）を製造する。 １ 化合物6b及び7bの製造 化合物6bは化合物6aについて述べたのと同様
にして得る。即ち、化合物５のピリジン溶液に、
次に塩化ベンゾイル（1.5当量）を加えて、反応
後t.l.c.（酢酸エチル／ベンゼン、１／20，ｖ／ｖ）
にかける。過剰な塩化ベンゾイルは過剰なメタノ
ールを加えることによつて破壊させる。蒸発乾固
後、残留物はクロロホルムで再び取り出し、10％
KHSO₄の溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥ささ
せて濃縮乾燥させる。得られたシロツプはそのま
ま化合物7bの合成に使用する。このシロツプ
（105ｇ、化合物３を30ｇ使用して得た）をクロロ
ホルム（300ml）に溶解させる。パラトルエンス
ルホン酸（メタノール100ml中の一水化物76ｇ）
を加える。翌朝、反応を終了させる（t.l.c.，酢酸
エチル／クロロホルム、１／20，ｖ／ｖ）。クロ
ロホルム相をPHが中性になるまで水で洗浄し、乾
燥させ、乾燥濃縮させる。得られたシロツプ（98
ｇ）をシリカゲル（1.2Kg）のカラムでクロマト
グラフイにかけ、クロロホルム（0.6）で溶離
し、次に酢酸エチル／クロロホルム（１／20，
ｖ／ｖ）の混合物で溶離する。このようにして純
粋な誘導体7b（30ｇ）を得る。この誘導体7bをそ
のまま化合物8bの製造段階に使用する。 実施例 ３ （アリル−４−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロ
ン酸メチル（化合物9a）の製造 化合物8aの製造段階で得たシロツプをエーテ
ル（300ml）に溶解させる。ジアゾメタンのエー
テル溶液をこのとき化合物8aが消滅するまで加
える（t.l.c.エーテル／ヘキサン、１／１，ｖ／
ｖ）。酢酸による酸性化の後、溶媒を蒸発させる。 得られた残留物（53ｇ）を熱エタノールに溶解
させる。誘導体9aは冷却時に晶出する。再結晶
後、純粋なこの化合物9a（18.4ｇ）M.P.85−86
℃、〔α〕²⁰ _D＝＋12゜（１，２クロロホルム）を得
る。 この生成物をそのIRスペクトル、N.M.R.スペ
クトル及びその元素分析によつて特徴づける。 再結晶液からもまた化合物9aを7.6ｇ得る。 化合物２からの化合物9aの全収率は38％であ
る。 実施例 ４ （プロプ−1′−エニル４−Ｏ−アセチル−２，
３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノ
シド）ウロン酸メチル（化合物10a）の製造 誘導体9a（４ｇ）をエタノール（119ml）とベ
ンゼン（51ml）と水（17ml）との混合物に溶解さ
せる。次にジアザビザイクロ（diazabicyclo）オ
クタン（170mg）を加えて還流させる。沸騰溶液
に塩化トリス（トリフエニルホスフイン）−ロジ
ウム（）（550mg）を加える。沸騰を４時間続行
させる（t.l.c.，エーテル／ヘキサン、１／１，
ｖ／ｖ）。 反応終了時に、溶液を過して溶媒を除去す
る。残留物を酢酸エチル／クロロホルム（１／
50，ｖ／ｖ）混合物中でシリカゲル（150ｇ）に
よるクロマトグラフイによつて分離する。化合物
10aを得る（3.25ｇ；81％）。この化合物10aはエ
タノール中に晶出する。〔α〕²⁰ _D＝＋12゜（１，クロ
ロホルム）。M.P.90℃構造は元素分析並びにN.
M.R.及びIRスペクトルによつて確認する。 実施例 ５ （アリル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ
−グルコピラノシド）ウロン酸及び（アリル−
２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド）ウロン酸メチル（化合物11及び12）
の製造 化合物8b（1.9ｇ）をメタノール（40ml）中に溶
解させる。次にソーダ（5N）をソーダの1Mの濃
度を有するのに十分な量だけ加える。反応後t.l.c.
（メタノール／クロロホルム、１／４，ｖ／ｖ）
にかける。反応を終了させる時、水（100ml）を
加える。エーテルで洗浄し、酸性化させからエー
テルで生成物を抽出する。酸性のエーテル相をPH
が中性になるまで水で洗浄する。誘導体11は単離
されていない。誘導体11をジアゾメタンのエーテ
ル溶液によつてメチル化して化合物12を得る
（900mg；56％）。この化合物12をシリカゲルのカ
ラム（エーテル／ヘキサン、１／１，ｖ／ｖ）で
精製する。〔α〕²⁰ _D＝＋35.2゜（１，３，クロロホル
ム）。そのIR及びN.M.R.スペクトル並びに元素
分析によつて構造を確認する。同様の方法で、化
合物9a乃至化合物9bから誘導体11を、従つて誘
導体12を得ることが可能である。 実施例 ６ プロプ−1′−エニル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル
−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）メチル
（化合物13）の製造 1゜ 化合物12を使用の場合 誘導体12を、化合物9aについて説明した如く、
ロジウムの鎖塩によつて処理する。化合物13を収
率90％で得る。この化合物13はIR及びN.M.R.ス
ペクトルによつて特徴づけられている。更に、無
水酢酸（180mgの化合物9aに対して１ml）で処理
して化合物10aを得る。 2゜ 化合物10a又は10bを使用の場合 方法ａ： 誘導体10a（350mg）をメタノール（５ml）中に
溶解させる。ナトリウムメタノレート（0.2ml、
2M）を加える。周囲温度で１時間後、ダウエツ
クス−50−Ｈ＋樹脂（dowex resine−50−Ｈ＋）
を加えて反応を停止させる。過後、生成物13を
得る。生成物13は1′，αβ−脱離の結果生じる少量
の生成物によつて汚染されている。反応は化合物
10bから同様にして行われる。 方法ｂ： 誘導体13は化合物9a又は9bから化合物12につ
いて説明した方法で化合物10a又は10bから得る
ことが可能である。 実施例 6A（第３図参照） 化合物13を使用した二糖15の合成 単糖13（0.215ｇ、0.5ｍmol）のジクロロメタン
（３ml）溶液に、単糖14（0.49ｇ；１ｍmol）のジ
クロロメタン（３ml）溶液を加え、次に粉末状４
Åスクリーンを加える。混合物を０℃に冷却後
sym−コリジン（0.16ml）を加え、銀トリフレー
ト（0.3ｇ）を加える。１時間後、混合物をジク
ロロメタン（50ml）で希釈する。固体を脱水し、
溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液、水10％硫酸水
素カリウム、水の順で洗浄する。このようにし
て、蒸発後残渣591mgを得る。トルエン／アセト
ン（容量比30／１）混合物中でシリカによつて精
製後、純染な二糖15（211mg）を得る。 実施例 ７（第４図参照） ブロモ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ア
セチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メ
チル（化合物25）の製造 化合物19の合成 化合物16（32ｇ；85.5ｍmol）のピリジン（250
ml）溶液に、塩化トリチル（28.6ｇ；1.2当量）
を加えてから80℃に加熱する。３時間反応後、新
たに塩化トリチル（4.6ｇ；0.2当量）を加える。
化合物17が完全に形成された後（t.l.c.シリカ；メ
タノール／クロロホルム、１／20，ｖ／ｖ）溶液
を０℃まで冷却し、次に塩化ベンゾイル（15ml；
1.5当量）を加える。翌朝、化合物18が定量的に
形成される。次に反応混合物にメタノール（150
ml）を滴下添加後濃縮乾固させる。得られた残渣
を、パラトルエンスルホン酸（95ｇ）を含有する
メタノール（500ml）中に取り出す。２時間反応
後、反応混合物を氷水（２）を含有する分液ロ
ートに移す。生成物19をクロロホルムで抽出して
から、そのまま次の段階に使用する。 この生成物の一部分を精製する赤外スペクトル
の分析により構造が確認される。無色のゴム状で
ある。〔α〕²⁰ _D＝−61゜（クロロホルム）。 化合物23の合成 前段階で得たシロツプ（95ｇ）をアセトン（１
）中に溶解させ、次に溶液を０℃に冷却して、
これに酸化クロム（52ｇ）の硫酸3.5M（220ml）
溶液を滴下させる。反応２時間後、反応混合物を
氷水（１）中に注ぐ。生成物20をクロロホルム
（５×200ml）で抽出する。クロロホルム相をPHが
中性になるまで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させ
る。 上で得た残渣をメタノール（650ml）中に溶解
後、炭酸ナトリウム（20ｇ）水溶液（50ml）を滴
下添加し、混合物を50℃に加熱する。翌朝、得ら
れた溶液を部分的に濃縮し、次に水（1.5）中
に注ぐ。次に水相をエーテルで洗浄し、塩酸で酸
性化後、生成物21をエーテルで抽出する。エーテ
ル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固させる
と、化合物20を含有する黄色の塊（50ｇ）を得
る。 この残渣（50ｇ）を酢酸とトリフルオロ酢酸と
の混合物（15／１，ｖ／ｖ，615ml）中に溶解さ
せる。この溶液を100℃で撹拌し乍ら水（160ml）
を加える。翌朝、蒸発乾固し、微量の酢酸を除去
し、トルエンを蒸発させる。部分的に加水分解さ
れない化合物21，22とから成る残留物をエーテル
（400ml）中に溶解させる。 この溶液に、０℃で、完全にメチル化するまで
ジアゾメタンのエーテル溶液を加える（t.l.c.シリ
カ、エーテル／ヘキサン、２／１，ｖ／ｖ）。過
剰なジアゾメタンを酢酸によつて分解させ、反応
混合物を濃縮乾固させる。 残留物をシリカゲル（200ｇ）カラムで、まず
純粋なクロロホルム、次にクロロホルム／エーテ
ル（３／１，ｖ／ｖ）の混合物によつて溶離させ
精製する。このようにして化合物23（8.6ｇ；22.2
ｍmol、化合物16の26％）を得る。 誘導体23はM.P.122−123℃で晶出する。元素
分析及びN.M.R.スペクトルによつて構造が確認
された。 化合物24の合成 化合物23（3.9ｇ；10ｍmol）のピリジン（50
ml）溶液に無水酢酸（４ml、42ｍmol）を加え
た。２時間後、反応混合物を蒸発乾固させた。こ
のようにして化合物24（4.62ｇ；98％）を得る。 化合物25の合成 化合物24のジクロロメタン（30ml）及び酢酸エ
チル（３ml）溶液（1.4ｇ）に、四臭化チタン
（1.5ｇ）を加える。溶液を室温で一晩撹拌する。
ジクロロメタンで希釈後、反応混合物を氷水中に
注ぐ。有機相を５％重炭酸塩水溶液で洗浄し、乾
燥、濃縮させる。残留物をシリカ（50ｇ）クロマ
トグラフにかける（エーテル／ヘキサン、１／
１，ｖ／ｖ）。 このようにして化合物25（920mg、62％）を得
る。無色のシロツプ状である。〔α〕²⁰ _D＝＋97.5゜
（Ｃ＝１，クロロホルム）。元素分析及びN.M.R.
スペクトルによつて構造が確認される。 実施例 7a（第５図参照） 化合物25を使用する二糖27の合成 この合成は誘導体25及び26から行う。誘導体26
（432mg，３ｍmol）のジクロロメタン（10ml）溶
液を、４Åモレキユラーシーブ（0.5ｇ）と、ド
リエライト（drierite）（１ｇ）と、新しく製造し
た炭酸銀（0.42ｇ）との存在下、０℃で撹拌す
る。０℃で冷却後、化合物25（490mg，１ｍmol）
のジクロロメタン（６ml）溶液を滴下添加する。
２時間反応させた後反応混合物を過する。蒸発
乾固及び残留物をシリカゲルのクロマトグラフに
かけると（溶媒：酢酸エチル／クロロホルム、
１／６，ｖ／ｖ）誘導体27が得られる。 誘導体27の構造が元素分析及びN.M.R.スペク
トルによつて確認される。旋光度：〔α〕²⁰ _D＝
39゜；クロロホルム；M.P.156−159℃。 実施例 ８（第６図参照） （トリクロロアセトイミジル２，３−ジ−Ｏ−
ベンジル−４−Ｏ−アセチル）ウロン酸メチル
（化合物29）の製造 化合物28の合成 誘導体10a（11.4ｇ）アセトン／水混合物（５／
１；ｖ／ｖ；350ml）に溶解させる。この溶液に
酸化水銀（13.5ｇ）を加えた後塩化水銀（17ｇ）
のアセトン／水混合物（116ml）溶液を滴下添加
する。５分後、混合物を過してから溶媒を蒸発
させる。残留物をクロロホルム（300ml）によつ
て抽出し、沃化カリウムの飽和溶液、水の順で洗
浄する。乾燥及び蒸発乾固後、残留物をシリカゲ
ルカラム（200ｇ，ヘキサン／酢酸エチル、１／
１，ｖ／ｖ）で精製する。このようにして化合物
28（６ｇ；57.5％）を得る。固体である。M.P.104
−106℃。〔α〕²⁰ _D＝−4.5゜（１，２クロロホルム）
。
N.M.R.スペクトル及び元素分析により構造が確
認される。 化合物29の合成 化合物28（3.46ｇ；８ｍmol）及びトリクロロ
−アセトニトリル（８ml；10当量）のジクロロメ
タン（80ml）溶液に水素化ナトリウム（135mg）
を加える。反応の進行をt.l.c.（クロロホルム／酢
酸エチル、１／１，ｖ／ｖ）でチエツクする。
過後、溶液を濃縮乾固させ、次に残留物をベンゼ
ンの蒸発によつて乾燥させてから化合物30との反
応に使用する。 実施例 8A（第６図参照） 化合物29を使用する二糖31の合成 以上に得られた生成物29（８ｍmolの化合物28
から）を誘導体30（1.1ｇ；7.6ｍmol）を含有する
ジクロロメタン（40ml）中に溶解させる。この溶
液に、ボロントリフルオロエチレートのジクロロ
メタン（0.6当量）溶液を滴下して加える。反応
の進行をt.l.c.（クロロホルム／酢酸エチル、６／
１，ｖ／ｖ）によつてチエツクする。固体の重炭
酸ナトリウムを中和まで加え、次にジクロロメタ
ン相をPHが中性になるまで水で洗浄する。溶媒の
乾燥及び蒸発後、得られたシロツプをシリカゲル
のクロマトグラフ（200ｇ、クロロホルム／酢酸
エチル、８／１，ｖ／ｖ）にかける。このように
して化合物31（1.56ｇ）を得る。 別のアノマー（α−Ｄ−グルクロノシル
（glucuronosyl））も、少量（250mg）得られる。
化合物29は本出願人のフランス国特許出願第
8200621号中に開示された生成物31とあらゆる点
で類似である。 実施例 ９（第７図参照） （トリクロロアセトイミジル−２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−４−Ｏ−アリル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド）ウロン酸メチル（化合物38）の製
造 誘導体37の合成 化合物32を従来の方法でアリル化（水素化ナト
リウム、臭化アリルのジメチルホルムアミド溶
液）して化合物33を得る。化合物33にはここで、
化合物18について上記説明した反応と同一の一連
の反応を行なう。（脱トリチル、酸化、加水分解、
メチル化）。この段階で、生成物はシリカゲルカ
ラム（200ｇ；クロロホルム／酢酸エチル；10／
１；ｖ／ｖ）で精製する。化合物37をシロツプの
形状で得る。〔α〕²⁰ _D＝＋23.5゜（１，クロロホル
ム）。赤外スペクトル及び元素分析で構造が確認
される。 化合物38の合成 化合物37を（化合物29について説明した如く）
水素素化ナトリウムの存在下でトリクロロアセト
ニトリルにより処理してイミデート38を得、この
イミデート38を化合物40の合成に使用する。 実施例 9A（第７図参照） 化合物38を使用する二糖40の製造 二糖40の合成 化合物38（615mg；1.1ｍmol）及び化合物39
（300mg；１ｍmol）のジクロロメタン（５ml）溶
液に、20℃において、ボロントリフルオロ−エチ
レート（１ｍmol）のジクロロメタン（10ml）溶
液を加える。反応をt.l.c.（アセトン／トルエン；
１／10；ｖ／ｖ）でチエツクする。反応混合物を
ジクロロメタンで希釈してから重炭酸ナトリウム
（500mg）で中和する。得られた溶液を塩化ナトリ
ウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、次に濃縮乾
固させる。残留物をシリカゲルカラム（50ｇ；ト
ルエン／イソプロピルエーテル；４／１；ｖ／
ｖ）のクロマトグラフにかける。このようにして
化合物40（147mg；〔α〕²⁰ _D＝＋11゜，クロロホルム）
及び異性体（162mg；〔α〕²⁰ _D＝＋48゜，１，クロロ
ホルム）を得る。元素分析及びN.M.R.スペクト
ルの分析から生成物の構造が確認される。 実施例10乃至12Aの式を第８図に示す。 実施例 10 プロプ−１−エニル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジ
ル−４−Ｏ−クロロアセチル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシドウロン酸メチル（化合物41）の製造 実施例６の化合物13、プロプ−1′−エチル−
２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドウロン酸メチルから合成される。 化合物13、2.8ｇをピリジン30ml（6.56ｍmol）
中に溶解させる。０℃に冷却後、塩化クロロアセ
チル２mlのジクロロメタン（20ml）溶液を滴下し
て加える。30分後、蒸発乾固し、残留物をクロロ
ホルム200mlで抽出し、KOHSO₄の10％溶液、水
の順で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られたシロ
ツプをシリカゲル（200ｇ；溶離液AcOEt／ヘキ
サン；１／３；ｖ／ｖ）のクロマトグラフにかけ
る。このようにして2.7ｇの純粋な化合物41がシ
ロツプの形状で得られる（収率80％）；〔α〕²⁰ _D＝
＋2゜（Ｃ＝1.5；クロロホルム）。元素分析及びN.
M.R.スペクトルにより所望の構造が確認される。 実施例 11 ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−クロロア
セチル−Ｄ−グルコピラノースウロン酸メチル
（化合物42）の製造 2.7ｇ（5.3ｍmol）の誘導体41をアセトン／水
（５／１；ｖ／ｖ）混合物80ml中に溶解させる。
酸化水銀（3.1ｇ）を加え、続いて塩化水銀（3.9
ｇ）のアセトン（27ml）溶液を加える。５分後、
塩を過により除去する。濃縮乾固後、残留物を
クロロホルムで取り出す。クロロホルム相を10％
のKI溶液、水の順で洗浄する。蒸発後、生成物
を酢酸エチル／ヘキサン混合物中に晶出させる。
M.P.105−107℃；〔α〕²⁰ _D＝−4.7゜（当量、１；クロ
ロホルム）の固体２ｇを得る。元素分析及び
NMRの分析により構造が確認される（収率80
％）。 実施例 12 ブロモ−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−
クロロアセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルウ
ロン酸メチル（化合物43）の製造 ２ｇ（4.30ｍmol）の化合物42をジクロロメタ
ン50mlに溶解させる。sym−コリジン4.8ml（34.4
ｍmol）を０℃で添加後HEPBURN D.R.及び
HUDSON H.R.J.Chem.Soc.Perkin Ｉ（1976）
754−757に従つて製造されたメチレンジメチルア
ンモニウム臭化物（17ｍmol）を加える。４時間
反応後、混合物をジクロロメタン100mlで希釈し、
次に氷水中に注ぐ。氷水で洗浄後、溶媒を蒸発さ
せる。シリカゲル（20ｇ；溶離液ヘキサン／酢酸
エチル、２／１；ｖ／ｖ）のクロマトグラフにか
けると、2.06ｇのシロツプの形状で化合物43が得
られる（収率90％）。〔α〕²⁰ _D＝＋82.5゜（Ｃ＝1.5；
クロロホルム）。元素分析及びN.M.R.分析により
構造が確認される。 実施例 12A 化合物43を使用する、二糖45即ち３，０−アセ
チル−１，６−アンヒドロ−２−アジド−４−
Ｏ−〔（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウ
ロン酸メチル〕β−Ｄ−グルコピラノースの合
成 870mg（3.8ｍmol）の化合物44のジクロロメタ
ン溶液にドリエライト（１ｇ）と、粉末状の４Å
モレキユラーシーブ（0.5ｇ）と、新たたに製造
された炭酸銀（0.525ｇ）を加える。２時間撹拌
後、０℃で、化合物43を670mg（1.3ｍmol）滴下
して加える。６日後、固体を過により除去す
る。濃縮後得られたシロツプをシリカゲル（50
ｇ；溶離液：クロロホルム／酢酸エチル；４／
１，ｖ／ｖ）のクロマトグラフにかける。二糖45
をフオームの形状で得る（421mg；50％）。〔α〕²⁰ _D
＝−17゜（Ｃ＝１；クロロホルム）。元素分析によ
り構造を確認する。N.M.R.分析によりグリコシ
ド間結合のβ配位を確認する。 実施例 13（第９図参照） 式 を有する。 ３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−グルコピラノシド
イズロン酸メチル（化合物56）の製造 化合物46から次の段階に従つてこの合成を行
う。即ち、 １ ５位のベンゾイル基の導入 ２ ６位のカルボキシル官能基のメチル化 ３ ５位のOH基の異性化 ４ ピラン環の形成。 １ ベンゾイル化反応 ３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルコフラノシド（化合物46）63
ｇを無水ピリジン500ml中に溶解させる。塩化ト
リチル85ｇを加えて１時間80℃に加熱する。この
ようにして化合物47を得る。 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝−34.7゜、クロロホルム。この
化合物の構造を赤外及びN.M.R.スペクトル、元
素分析によつて確認した。 混合物を次に０℃に冷却し、塩化ベンゾイル45
mlを加える。翌朝、メタノール300mlを加えて過
剰の反応物質を分解させる。得られた混合物を、
蒸発乾固し、クロロホルムで取り出す。クロロホ
ルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
て濃縮する。このようにして化合物48を得る。 得られたシロツプをクロロホルム400ml中に溶
解させる。5Mパラトルエンスルホン酸のメタノ
ール溶液100mlを加た後、溶液を４℃で翌朝まで
放置する。有機相を水で洗浄後、215ｇの混合物
を得る。この混合物を、シリカゲル（エーテル／
ヘキサン、２／１（ｖ／ｖ）溶媒によるクロマト
グラフにかける。このようにして化合物49を36ｇ
得る。旋光度：〔α〕²⁰ _D＝65.3゜、クロロホルム。化
合物49の構造は赤外及びN.M.R.スペクトルによ
つて確認した。 ２ ６位のカルボニル機能のメチル化 化合物49（1.88ｇ）をアセトン（20ml）中に溶
解させる。CrO₃（13ｇ）の3.5MH₂SO₄（29ml）溶
液3.5mlを−50℃で滴下して加える。放置して温
度を上昇させ、この状態で１時間放置する。次に
反応混合物を氷中に注ぎ、生成物をクロロホルム
で抽出する。水洗、乾燥後、蒸発乾固させると、
化合物50が得られる。 得た混合物をメタノール（20ml）中に溶解さ
せ、次に10mlの1Nソーダを加え、翌朝まで室温
で放置する。反応混合物を、あらかじめメタノー
ルで水洗したH⁺形のダウエツクス50樹脂のカラ
ム（25ml）に通す。生成物を溶出液の濃縮によつ
て得る。このようにしてて化合物51を得る。 この化合物をエーテルに溶解させて、従来の方
法でジアゾメタンによつてメチル化する。蒸発
後、化合物52（1.08ｇ；70.4％）を得る。旋光度
〔α〕²⁰ _D＝−27゜クロロホルム。 元素分析、赤外及びN.M.R.スペクトルによつ
て化合物52の構造を確認する。 ３ ５位の−OH基の異性化 無水トリフル（triflic anhydride）（0.8ml）の
ジクロロメタン（16ml）溶液を−20℃に冷却し
て、これにピリジン（0.8ml）のジクロロメタン
（８ml）溶液を滴下して加える。次に−10℃にお
いて、ジクロロメタン（８ml）に溶解させた化合
物52を800mg滴下して加える。−50℃で１時間後、
反応混合物を、重炭酸ナトリウム160ｇを含有す
る水及び氷の混合物（８ml）中に注ぐ。有機相と
水相とが分離するまで撹拌する。有機相を３％
HClと、H₂Oと、NaCl飽和溶液とによつて洗浄
し、乾燥させ、濃縮させる。このようにして化合
物53を得る。 シロツプをDMF（10ml）で再び取り出す。トリ
フルオロ酢酸ナトリウム（1.6ｇ）を加えて、３
時間80℃に加熱する。このようにして化合物54を
得る。蒸発後、ジクロロメタンで抽出し、水洗
し、乾燥させ、残留物をメタノールで取り出し、
次に溶媒を１時間後蒸発させる。エーテル／ヘキ
サン２／１を溶媒とするカラムクロマトグラフに
かけると、化合物55が得られる（450mg；56.2
％）。旋光度：〔α〕²⁰ _D＝−33゜、クロロホルム。 化合物55の構造が赤外及びN.M.R.スペクトル、
元素分析で確認する。 ４ ピラン環の形成 この合成は化合物55から行う。化合物55（200
mg）をトリフルオロ酢酸／水（９／１）の混合物
に溶解させる。15分後、溶媒を蒸発させる。残留
物を酢酸エチル／ヘキサン中に晶出させる。この
ようにして化合物56を110mg得る。 この誘導体の特徴は次の如くである。 −赤外スペクトル：CHCl₃中cm^-1単位のγ：3450
（OH），3080，3060，3030（CH₂：ベンジル）
及び1740（COOCH₃） −N.M.R.スペクトル：TMSを標準としてppm単
位のδ：3.75（Ｓ，3H⁺，COOMe）4.98（1H⁺），
7.30（Ｓ，5H⁺，C₆H₅） −旋光度〔α〕²⁰ _D＝＋13゜、メタノール −元素分析 C₁₄H₁₈O₇ 理論値 実測値 Ｃ… 56.37 56.17 Ｈ… 6.08 5.85 −M.P. 125−126℃ 実施例 14（第１０図参照） 化合物57，58即ち１，２，４−トリ−０−アセ
チル−３−０−ベンジル−α，β−Ｌ−メチル
イドピラヌロネートの製造 出願人によるフランス特許出願第8200621号に
従つて製造された化合物56（３ｇ）を無水ピリジ
ン（20ml）と無水酢酸（10ml）との混合物に溶解
し、湿気を遮断して０℃で５時間撹拌する。反応
混合物を蒸発乾固しトルエン（４×20ml）で熟蒸
発させ、真空下で乾燥する。残渣をシリカゲルカ
ラム（150ｇ）のクロマトグラフにかける。トル
エン：酢酸エチル（容量比４：１）の混合物で溶
出させると、下記の物質が順次得られる。 −フラン酸誘導体から成る第１画分、 −化合物58（アノマーα），シロツプ（170mg，４
％）、〔α〕_D＝−43゜；（Ｃ：１，クロロホルム），
N.M.R.（CDCl₃）：δ：6.23（ｓ，1H，Ｈ−１）． −化合物57（アノマ−β），エーテル−ヘキサン化
合物に晶出、（2.688ｇ，63％），M.P.：112−
113℃，〔α〕_D＝＋9゜（ｃ：１，クロロホルム），
N.M.R.（CDCl₃）：δ：6.08（ｄ，1H，Ｈ−１，
J_1,2：1.5Hz）． 上記の合成プロセスで処理するとアノマーα化
合物58とアノマーβ化合物57とは分離しない。 混合物をそのままシロツプの形状で以後の反応
に使用する。 実施例 15（第10図参照） ２，４−ジ−０−アセチル−３−０−ベンジル
−β−Ｌ−メチルイドピラヌロニルプロミド
（化合物59）の製造 化合物57と58との酢酸塩混合物（212mg，0.5ｍ
Ｍ）を無水ジクロロメタン（５ml）と無水酢酸エ
チル（0.5ml）とに溶解させる。四臭化チタン
（250mg，0.7ｍＭ）を一度に添加し、反応混合物
を湿気を遮断して室温で24時間撹拌する。０℃に
冷却しジクロロメタンで希釈後、有機相を氷水で
（３回）洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、
過し蒸発して、淡色シロツプ状の化合物59（217
mg，96％）を得る。N.M.R.（CDCl₃）：δ：6.41
（ｓ，1H，Ｈ−１）である。この化合物は極めて
不安定であり、以後の反応に直ちに使用する。 実施例16乃至19Aの化合物の構造式は第１０図
乃至第１１図に示される。 実施例 16 ４−０−アセチル−３−０−ベンジル−１，２
−０−メトキシエチリデン−β−Ｌ−メチルイ
ドピラヌロネート（化合物60）の製造 （0.425ｇ，１ｍＭの酢酸塩混合物57＋58から
新しく製造した）臭化物59の無水ジクロロメタン
（10ml）溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下で室温で
撹拌する。sym−コリジン（0.66ml，５ｍＭ）及
び無水メタノール（0.4ml，10ｍＭ）を順次添加
し、前記条件下で反応混合物を20時間撹拌する。
ジクロロメタン（50ml）で希釈後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び水を順次用いて有機相を洗
浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過及び蒸
発する。残渣をシリカゲルカラム（20ｇ）のクロ
マトグラフにかける。（0.5％のトリエチルアミン
を含む容量比３：２の）ヘキサン：酢酸エチル混
合物で溶出させると、化合物60が純シロツプ
（302mg，化合物57＋58の76％）の形状で得られ
る。 〔α〕_D＝−21゜（ｃ：１，クロロホルム），N.M.
R.（CDCl₃）：δ：5.52（ｄ，1H，Ｈ−１，J_1,2：３
Hz）． 実施例 17 ４−０−アセチル−３−０−ベンジル−１，２
−０−tert−ブトキシエチリデン−α−Ｌ−メ
チルイドピラヌロネート（化合物61）の製造 （2.122ｇ，５ｍＭの酢酸塩混合物57＋58から
新しく製造した）臭化物59の無水ジクロロメタン
（20ml）溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下で室温で
撹拌する。sym−コリジン（2.65ml，20ｍＭ）及
び無水tert−ブタノール（３ml，30ｍＭ）を順次
添加し、前記条件下で反応混合物を15時間撹拌す
る。化合物60と同様に処理し、残渣をシリカゲル
カラム（120ｇ）のクロマトグラフにかける。
（0.5％のトリエチルアミンを含む容量比２：１
の）ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出させると
化合物61が純シロツプ（1.542mg，化合物57＋58
の70％）の形状で得られる。〔α〕_D＝−23゜（ｃ：
１，クロロホルム），N.M.R.（CDCl₃）：δ：5.48
（ｄ，1H，Ｈ−１，J_1,2：2.5Hz）． 実施例 18 ３−０−ベンジル−１，２−tert−ブトキシエ
チリデン−α−Ｌ−メチルイドピラヌロネート
（化合物62）の製造 オルトエステル61（484mg，1.1ｍＭ）の無水メ
タノール（15ml）溶液を乾燥アルゴン雰囲気中撹
拌下で−20℃に冷却する。無水炭酸カリウム（60
mg）を添加し、前記条件下で反応混合物を５時間
撹拌する。固体を脱水し、液を蒸発させ残渣を
クロロホルム（50ml）に入れる。有機相を氷水で
（３回）洗浄し、（硫酸ナトリウム）で乾燥し、
過し蒸発させる。残渣を速やかにシリカゲルカラ
ム（25ｇ）のクロマトグラフにかける。（0.5％の
トリエチルアミンを含む容量比２：１の）ヘキサ
ン：酢酸エチル混合物で溶出させると、以下の物
質が順次得られる。 −不飽和化合物64（31mg，７％）シロツプ，〔α〕_D
＝＋103゜（ｃ：１，クロロホルム），N.M.R.
（CDCl₃）：δ：6.27（d.d.，1H，Ｈ−４，J_3,4：
５Hz，J_2,4：１Hz），5.67（ｄ，1H，Ｈ−１，
J_1,2：４Hz）． −主画分（271mg，62％）。この画分はエーテル−
ヘキサン混合物に晶出し化合物62を生成する
（123mg，28％），M.P.：68−69℃；〔α〕_D＝−
19゜（ｃ：１，クロロホルム），N.M.R.
（CDCl₃）：δ：5.41（d.1H，Ｈ−１，J_1,2：２
Hz），2.85（ｄ，1H，CH−４，Ｊ：12Hz，D₂O
交換）。 シリカゲルカラムによるクロマトグラフ処理中
及び化合物62の晶出処理中に、化合物13よりやや
高いRfを有する新しい化合物が生成される。化
合物62の晶出母液をシリカゲルクロマトグラフに
かけると、この新しい化合物65の純粋な画分がい
くつか単離され得る。（41mg，11％），シロツプ，
〔α〕_D＝＋21゜（ｃ：１，クロロホルム），N.M.R.
（CDCl₃）：δ：5.83（d.1H，Ｈ−１，J_1,2：4.5Hz）。 本発明の合成プロセスに於いては化合物65の形
成を阻止するために、粗シロツプ62をクロマトグ
ラフにかけずに直接に以後の反応に使用する。 実施例 19 ３−０−ベンジル−４−０−クロロアセチル−
１，２−０−tert−ブトキシエチリデン−α−
Ｌ−メチルイドピラヌロネート（化合物63）の
製造 オルトエステル62（220mg，0.5ｍＭ）の無水メ
タノール（10ml）溶液を乾燥アルゴン雰囲気中撹
拌下で−20℃に冷却する。無水炭酸カリウム（40
mg）を添加し前記条件下で反応混合物を５時間撹
拌する。固体を脱水し、液を蒸発させ、残渣を
クロロホルム（50ml）に入れる。有機相を速やか
に氷水で（３回）洗浄し、（硫酸ナトリウム）で
乾燥し、過し蒸発させる。残渣を直ちに無水ピ
リジン（４ml）と無水ジクロロメタン（２ml）と
に溶解させる。乾燥アルゴン雰囲気下でで−20℃
に冷却後、（新しく蒸留した0.1ml，1.25ｍＭの）
塩化クロロアセチルの無水ジクロロメタン（１
ml）溶液を滴下する。前記条件下で反応混合物を
30分間撹拌し、次に水−氷混合物（100ml）に注
ぐ。15分間撹拌後、混合物をクロロホルム（３×
20ml）で抽出する。氷水、２％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び水を順次用いて有機相を洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し蒸発させる。
残渣を速やかにシリカゲルカラム（12ｇ）のクロ
マトグラフにかける。（0.2％のトリエチルアミン
を含む容量比５：２の）ヘキサン：酢酸エチル混
合物で溶出させると以下の物質が順次得られる。 −不飽和化合物64（15mg，８％）， −オルトエステル63シロツプ（145mg，化合物62
の61％）〔α〕_D＝＋19゜（ｃ：１，クロロホル
ム），N.M.R.（CDCl₃）：δ：5.45（d.1H，Ｈ−
１，J_1.2：2.5Hz），5.24（d.d.，1H，Ｈ−４，
J_3.4：2.5Hz，J_4.5：1.5Hz），4.00（ｓ，2H，Cl−
CH₂−COO−）。 実施例 19A（第１２図参照） 化合物63を使用した二糖67の合成 二糖67は化合物： メチル−６−０−ベンゾイル−３−０−ベンジ
ル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
デオキシ−４−０−（２，４−ジ−０−アセチル
−３−０−ベンジル−α−Ｌ−メチルイドピラヌ
ロニル）−α−Ｄ−グルコピラノシド である。 オルトエステル63（80mg，0.2ｍＭ）とアルコー
ル66（52mg，0.1ｍＭ）との無水クロロベンゼン
（８ml）溶液を、若干の乾燥アルゴン流の存在下
で撹拌しつつ140℃に加熱する。６mlの溶媒がゆ
つくりと蒸留した後に、（N.K.KOCHETKOV，
A.F.BOCHKOV，T.A.SOKOLCVSKAIA et
V.J.SNIATKOVA，Carbonhdr.Res.，16（1971）
17−27，に従つて新しく製造された0.002ｍＭの）
２，６−ジメチルピリジウム過塩素酸塩のクロロ
ベンゼン（２ml）溶液を15分間に亘つて滴下す
る。滴下と同時に（２ml）の溶媒を蒸留する。次
に前記条件下で、２mlに等しい一定の反応容量が
維持されるように新しい溶媒（10ml）の添加と蒸
留とを同時に行ないつつ反応混合物を１時間撹拌
する。冷却しクロロホルムで希釈後、有機相を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し蒸発させる。
残渣をシリカゲルカラム（15ｇ）のクロマトグラ
フにかける。（容量比４：３の）ヘキサン：酢酸
エチル混合物で溶出させると、下記の物質が順次
得られる。 −出発物質66（20mg，38％） −薄層クロマトグラフイで均質な画分（54mg）。
NMRスペクトルによればこの画分は、複数個
の０−メチルシグナル（δ：3.35−3.50）を有
しており、これらのシグナルは、オルトエステ
ル63の転位によつて生じたメチルグリコシドに
由るものである。この画分はエタノール−水混
合物に晶出し、酢酸エチル−ヘキサン混合物に
再晶出して化合物67（44mg，50％）を生成する。
M.P.：120−121℃，〔α〕_D＝＋17゜（ｃ：１，ク
ロロホルム），N.M.R.（CDCl₃）：所望の構造に
一致。 実施例20 （第１３図参照） メチル−（メチル−２，３−ジ−０−ベンジル
−α−Ｌ−グルコピラノシド）スズロネート
（化合物79）の製造 この化合物の合成は以下の７段階で行なわれ
る。 ステツプ１：単糖69の合成 化合物69は、カナデイアン・ジヤーナル・オ
ブ・ケミストリCanadian Journal of
Chemistry，51（1973），3357ページに収載のN.L.
Holder及びB.Fraser−Reidの方法により得られ
た化合物68から製造される。化合物68（１ｇ，
12.67ｍＭ）のジクロロメタン（20ml）溶液に、
塩化トシル（0.55ｇ），ジメチルアミノピリジン
（16mg）及びトリエチルアミン（0.7ml）を順次添
加する。湿気を遮断して窒素流下で約14時間撹拌
後、氷及び水を添加して反応を停止させる。反応
混合物をジクロロメタン（50ml）で希釈し、ジク
ロロメタン相を2M塩酸及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で順次洗浄し、最後にHzが中性になる迄
水洗する。乾燥及び蒸発後に残渣即ち誘導体69
（1.4ｇ，97％）を得る。この誘導体をそのまま使
用して誘導体70を合成する。 ステツプ２：誘導体70の合成 単糖69（31.8ｇ）とヨウ化ナトリウム（39ｇ）
とをアセトニトリル（250ml）に溶解させ、溶液
を３時間還流させる。反応混合物の冷却後、形成
された白色沈殿物物を過する。液を濃縮し、
残渣をクロロホルムに入れ、次にクロロホルム相
を水洗して中性Hzにし、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固する。シリカゲルカラム（200ｇ，
エーテル−ヘキサン容量比１：１）のクロマトグ
ラフにかけてシロツプを得る。これによりヨウ素
化誘導体70（24.7ｇ，71.5％）が得られる。〔α〕^D ₂₀
＝24゜（１，クロロホルム）。 赤外スペクトル，NMRスペクトル及び元素分
析により化合物70の構造が確認される。 ステツプ３：誘導体71の合成 誘導体70の無水ピリジン（200ml）溶液に無水
酢酸（43ml）を添加する。約14時間の撹拌後に反
応が終了する。反応混合物を濃縮乾固し、残渣
を、酢酸エチル−ヘキサン（容量比１：６）を溶
媒として用いた圧力下のシリカゲルカラムで精製
する。複数の純粋な画分を１つに集める。これに
よる生成物71（16.4ｇ，70％）を得る。この生成
物はシロツプ状である。〔α〕^D ₂₀＝＋4.5゜（１，３，
クロロホルム）、元素分析及び赤外スペクトル分
析によつて構造が確認される。 ステツプ４：誘導体72の合成 ０℃に冷却した誘導体71（４ｇ）のピリジン
（100ml）溶液にフツ化銀（AgF，6.9ｇ）を添加
する。２時間半経過後、（容量比１：４の）クロ
ロホルム−エーテル混合物（１）に反応混合物
を注ぐ。得られた懸濁液をヒダ付きフイルタに通
す。液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルム
（500ml）に入れる。クロロホルム相を10％硫酸カ
リウム水溶液で洗浄し、次に中性PHになるまで水
洗する。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮乾固して得
られた残渣（2.7ｇ）をシリカゲルカラム（200
ｇ）のクロマトグラフにかける（溶出剤：容量比
１：４の酢酸エチル−ヘキサン）。生成物72を含
有する複数の画分を１つに集め、溶媒を蒸発させ
ると結晶性物質（1.62ｇ，54％）が得られるM.
P.：81−82℃，〔α〕^D ₂₅＝−20゜（１，クロロホル
ム）。赤外スペクトルの分析、元素分析及び
NMRスペクトルの分析により化合物72の構造が
確認される。 ステツプ５：誘導体73の合成 生成物72（２ｇ）をメタノール（20ml）とクロ
ロホルム（20ml）とに溶解する。この溶液にナト
リウムメタノラート（2M，２ml）を添加する。
1.5時間経過後、脱アセチル反応が終了する。反
応混合物をクロロホルムで希釈する。クロロホル
ム相を中性Hzになるまで水洗し、乾燥し、蒸発乾
固する。これにより、残渣として化合物73（1.8
ｇ，100％）を得る。この残渣を直ちにテトラヒ
ドロフラン（50ml）に溶解し、次に水素化ホウ素
（BH₃，1M）のテトラヒドロフラン溶液10mlを
添加する。１時間の反応後、余剰の水素化ホウ素
をエタノール添加により分解する。ガス発生の終
了後、テトラヒドロフラン（100ml）を添加して
反応混合物を希釈する。次に、3M水酸化ナトリ
ウム（ソーダ、12ml）及び（120倍容の）過酸化
水素（８ml）を順次添加する。50℃で２時間加熱
後反応を停止する。溶液をクロロホルム（5000
ml）に注ぎ、得られた有機相を水洗し、次に2M
塩酸で洗浄し、最後に中性Hzになるまで水洗す
る。この結果、極度に白濁したクロロホルム相が
得られる。この相は硫酸ナトリウムで乾燥するう
ちに透明になる。過後にクロロホルムを蒸発さ
せ、得られた残渣をシリカゲル（200ｇ）クロマ
トグラフにかける（クロロホルム−メタノール容
量比30：１）。 前記のプロセスでイドース誘導体73（1.05ｇ，
55％）を得る。この生成物はシロツプ状である。
〔α〕^D ₂₀＝＋85.5゜（１，クロロホルム）。元素分析
及
びNMR分析により所望の構造が確認される。 ステツプ６：誘導体76の合成 この合成は、（中間体74及び75を単離しないで）
誘導体73から１つのステツプで行なわれる。誘導
体73（2.25ｇ，６ｍＭ）のジクロロメタン（50ml）
溶液に、ジメチルアミノピリジン（60mg，0.24ｍ
Ｍ），トリエチルアミン（1.7ml，12ｍＭ）及び塩
化トリチル（2.5ｇ，９ｍＭ）を順次添加する。
約14時間後に反応が終了する。これにより誘導体
74の溶液が得られる。ここで反応混合物に、ジメ
チルアミノピリジン（150mg）、トリエチルアミン
（1.7ml）及び塩化ベンゾイル（1.05ml）を添加す
る。６日後、窒素流を通してジクロロメタンを除
去し、ジメチルホルムアミド（40ml）と入れ換え
る。反応混合物を70℃に加熱して一晩維持する。
ここで塩化ベンゾイル（１ml）とトリエチルアミ
ン（1.7ml）とを再度添加し、70℃に加熱して２
日間維持する。次にジメチルホルムアミドを蒸発
させ、残渣をクロロホルムに入れ、クロロホルム
相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩
酸溶液で順次洗浄し、最後に中性Hzになるまで水
洗する。乾燥後、クロロホルムを蒸発させると化
合物75が得られる。 この化合物からトリチル基を除去すべく直ちに
反応させて誘導体76を得る。誘導体76を含む残渣
を25mlのクロロホルムに溶解し、該溶液にパラト
ルエンスルホン酸−水和物のメタノール（1M）
溶液10mlを添加する。室温で４時間反応後に反応
が終了する。ここで反応混合物をクロロホルムで
希釈し、水洗、乾燥し蒸発乾固させる。得られた
残渣をシリカゲル（200ｇ，エーテル−ヘキサン
容量比３：１）のクロマトグラフにかける。この
プロセスで純粋な状態の誘導体76（1.5ｇ：52％）
が得られる。この誘導体はシロツプ状である。
〔α〕^D ₂₀＝−8゜（１，クロロホルム）。 赤外スペクトル及びNMRスペクトルの分析に
より所望生成物の構造が確認される。 ステツプ７：化合物79の合成 この合成は、中間体77及び78を単離しないで誘
導体76から直接行なわれる。化合物76（1.2ｇ）の
アセトン（20ml）溶液を０℃に冷却後、酸化クロ
ム（CrO₃：1.17ｇ）の3.5M硫酸（５ml）溶液
（2.9ml）を滴下する。０℃で30分間撹拌後、室温
にす。反応が３時間持続する。次に、氷水（100
ml）を入れた分液ロートに反応混合物を注ぐ。形
成された生成物をクロロホルム（３×50ml）で抽
出する。クロロホルム相を中性Hzになるまで水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過して濃縮乾固
する。得られた残渣（化合物77）をメタノール
（130ml）に溶解する。この溶液に3M水酸化ナト
リウム（ソーダ）溶液（17ml）を添加し混合物を
撹拌下で約14時間維持する。硫酸により酸性に
し、化合物78をエーテルで抽出し、次いで従来の
方法によりジアゾメタンで直ちにメチル化して化
合物79を得る。 エーテルの蒸発後、シリカゲル（50ｇ，エーテ
ル−ヘキサン；容量比４：１）のクロマトグラフ
にかけて純粋な化合物79を得る。誘導体79を含有
する複数の純粋画分を１つに集めて溶媒を除去す
る。このプロセスでイズロン酸誘導体79（587mg，
誘導体76の59％）が得られる。この生成物はシロ
ツプ状である。〔α〕^D ₂₅＝＋98゜（2.65，クロロホル
ム）。 NMR分析、赤外分析及び元素分析により所望
の構造が確認される。 実施例 20A（第１４図参照） 化合物79を使用した二糖81の合成 この合成は、前記の如く製造された単糖79と
chemische Berichte 111（1978）2234−2247に収
載のH.Paulsen及びW.Stenzelの方法により製造
された単糖80とを用いて行なわれる。 化合物79（220mg，0.5ｍＭ）のジクロロメタン
（10ml）溶液に、化合物80（0.450ｇ），sym−コリ
ジン（150μ）及び銀トリフラート（tflflate
d′argent）（260mg）を順次添加する。 湿気及び光を遮断し窒素流下で反応混合物を撹
拌下０℃で３時間維持する。 次に反応混合物をジクロロメタン（100ml）で
希釈し、ヒダ付きフイルタで過して固体を除去
する。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、水及び2M硫酸で順次洗浄し、最後に中性
Hzになるまで再度水洗する。 硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを蒸
発させて得られた残渣をシリカゲル（50ｇ，クロ
ロホルム／酢酸エチル；容量比15：１）のクロマ
トグラフにかける。 このプロセスで純粋な誘導体81（327mg，82％）
が得られる。生成物はシロツプ状である。〔α〕^D ₂₀
＝＋57゜（１，クロロホルム）。 NMR分析及び元素分析により二糖81の構造及
びアノマー形（anome′rie）が確認される。 実施例 21 式 の三糖86の合成 この合成は３つのステツプで行なわれる（第１
５図参照）。先ず、Ｌ−イズロン酸誘導体のオル
トエステルのグリコシレーシヨンを行なう。次に
モノクロロアセチル基基を選択的に除去する。最
後に、形成されたアルコールの１つを二糖と反応
させる。 １ ベンジルアルコールによるオルトエステル63
のグリコシレーシヨン 前記の如く得られたオルトエステル63（118mg，
0.25ｍＭ）と（新しく蒸留した）ベンジルアルコ
ール（0.15ml，1.5ｍＭ）との無水クロロベンゼ
ン（10ml）溶液に、湿気を遮断して140℃に加熱
する。溶媒（８ml）をゆつくりと蒸発させ、次に
2.6−ジメチルピリジウムの過塩素酸塩（2.5μM）
のクロロベンゼン（２ml）溶液を、溶媒（２ml）
を同時に蒸留し乍ら30分に亘つて滴下する。前記
の条件を維持し約２mlに等しい一定の反応容量が
維持されるように新しい溶媒の滴下と溶媒の蒸留
とを同時に行ないつつ反応混合物を30分間撹拌す
る。冷却しクロロホルム（50ml）で希釈してから
有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過
し蒸発させる。 残渣をシリカゲルカラム（８ｇ）のクロマトグ
ラフにかける。ヘキサン−酢酸エチル（容量比
２：１）の混合物で溶出させると、グリコシドα
とβとの混合物82を含有する画分（102mg，81％）
を得る。この段階でグリコシドαとβとは分離し
ていない。N.M.R（90MHz，CDCl₃）：δ：7.30
（ｍ，10H，2Ph），3.98（ｓ，2H，Cl−CH₂−
CO），3.74（ｓ，3H，CCOMe），2.08及び2.03
（2s，合計3H、ＯAcがβ及びαを形成；β：α
とβ２：１）。 ２ 選択的０−デモノクロロアセチル化 前記の混合物82（102mg）を含むピリジン（５
ml）と無水エタノール（１ml）との溶液を、チオ
ウレア（25mg）の存在中で100℃で20分間加熱す
る。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水
−クロロホルム混合物（50ml，容量比１：１）に
入れる。有機相を水洗し（硫酸ナトリウム）で乾
燥し、過し蒸発させる。 残渣をシリカゲルカラム（10ｇ）のクロマトグ
ラフにかける。酢酸エチル−ヘキサン混合物（容
量比４：３）で溶出させると下記の物質が順次単
離される。 −グリコシドβ83（26mg，25％），無色シロツプ，
〔α〕_D＋70゜（Ｃ１，クロロホルム），N.M.R.
（90MPH，CDCl₃）：δ：7.30（ｍ，10H，２
Ph）；5.05（ｍ，1H，Ｈ ₂）；4.90（ｄ，1H，Ｈ ₁，
1.2J＝２Hz）；3.78（ｓ，3H，COOMe）；3.12
（1H，ＯＨ，D₂O交換）；2.05（ｓ，3H，Ｏ
Ac）。 −グリコシドα84（54mg，オルトエステル63の50
％），無色シロツプ，〔α〕_D−65゜（ｃ１，クロロ
ホルム），N.M.R.（90MPH，CDCl₃）：δ：7.30
（ｍ，10H，２Ph）；5.05（2H，Ｈ ₁及びＨ ₂，J_1,2
に対する結合定数は極めて小さい１Hz），3.78
（s3H，COOMe）；2.80（1H，ＯＨ，D₂O交
換），2.06（ｓ，3H，ＯAc）。 ３ 二糖85によるアルコール84のグリコシレーシ
ヨン アルコール84（22mg，50μM）と臭化物85（57
mg，70μM）とを含む無水ジクロロメタン（1.5
ml）溶液を、湿気及び光を遮断してモレキユラー
シーブ４Å（粉末，50mg）の存在中で撹拌する。
反応混合物を−20℃に冷却し、sym−コリジン
（110μ）及び銀トリフラート（26mg，100μM）
を順次添加する。前記条件下で反応混合物を２時
間撹拌しジクロロメタン（50ml）で希釈し固体を
脱水し液を0.1MのHCl冷水溶液、水、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、（硫
酸ナトリウムで）乾燥し過し蒸発させる。 残渣をシリカゲルカラム（８ｇ，230−400メツ
シユのゲル）のクロマトグラフにかける。トルエ
ン−酢酸エチル混合物（容量比５：１）で溶出さ
せると三糖86を無色シロツプ（50mg，86％）の形
状で単離し得る。 NMRスペクトル（270MHz，CDCl₃）は所望構
造に一致する。 実施例 22（第１６図参照） 式 で示されるＬ−イズロン酸誘導体87を使用し
た、酵素の基質として有用な式 及び で示されるグリコシドの合成 化合物89の合成 化合物87（フランス特許出願第8201575号：900
mg：２ｍＭ）をジクロロメタン（20ml）に溶解す
る。ここでトリブチルスタンニルフエノール
Stannyl Phenol（化合物88，2.5μM）及び四塩化
スズ（2.5ｍＭ）を順次添加する。５時間後、反
応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナ
トリウム溶液及び水で順次洗浄する。乾燥及び溶
媒蒸発後に得られた残渣（1.03ｇ）を直接に水素
添加処理する。このために残渣をメタノールに溶
解し、次に水素雰囲気下でPd／Ｃ（５％；0.5ｇ）
を存在させて溶液を３時間撹拌する。ここで過
して触媒を除去し溶液を濃縮乾固する。ピリジン
を存在させて無水酢酸で残渣をアセチル化して化
合物89（420mg）を得る。得られた化合物89をシリ
カゲルカラム（100ｇ，エステル／ヘキサン；容
量比３：１）で精製する。NMRスペクトル及び
元素分析により化合物89の構造が確認される。 化合物93及び95の合成 化合物89（400mg）の氷酢酸（2.5ml）溶液に、
無水酢酸と硝酸との混合物（１ml，容量比16：
５）を撹拌下０℃で滴下する。35℃で２時間維持
し、反応混合物氷水に注ぎ、形成された生成物
（90及び91）をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム相を５％炭酸水素水で洗浄し、乾燥し、濃
縮乾固する。生成物90と91とが約２：１の割合で
形成される。これらの生成物をシリカゲル（25
ｇ，エーテル／ヘキサン；容量比１：１）のクロ
マトグラフにかける。このプロセスにより、純粋
な化合物90（23mg）と純粋な化合物91（19mg）と未
分離の化合物90，91の双方を含有する画分とが得
られる。 化合物92，94を０℃のメタノールに溶解させ
る。4Nの水酸化ナトリウム（ソーダ）を塩基性
PHになるまで滴下する。加水分解が終了すると樹
脂Dowex50H＋を添加して溶液の脱イオン化を
行なう。凍結乾燥後に化合物93（11mg）及び95（10
mg）を得る。NMRスペクトルによりこれらの化
合物の構造が確認される。 濃縮ステツプ後種々の置換基がグリコシド89に
導入され得ることが知見される。 保護基は例えば２及び／又は３及び／又は４位
から全て一緒に又は連続的に除去され、特殊な置
換基、例えば種々のグリコシドを製造し得る−
SO₃基が導入され得る。 他のグリコシドも誘導体89の置換基とは異なる
置換基を有するＬ−イズロン酸及びＤ−グルクロ
ン酸を用いて製造された。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第１６図は本発明化合物の製造工程
図である。 Ａはアリル基（−C₆H₅基を介するものも含
む）、Bnはベンジル基、Trはトリチル基、R₆は
−OAc又は−OBz基（但しAcはアセチル基、Bz
はベンゾイル基）、Meはメチル基、Ｐはビニル
基、MCAはモノクロロアセチル基、Tfはトリフ
リル基、ｔ−Buは第４級ブチル基及びSnBu₃は
トリブチルスタニル基を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ウロン酸構造を有する誘導体であつて、式
   （）： ［式中、 R₁はハライド、Ｏ−イミドイル基、隣接する
   OR₂置換基と共に形成するオルトエステル基、Ｏ
   −アルケニル基、ならびに、置換もしくは非置換
   のアルキル基もしくはアシル基およびアルケニル
   基から選択された保護基によつてブロツクされて
   いるかまたは遊離のOH基の中から選択される反
   応性の残基を表わし（ただし、R₁がメトキシ基
   を表わす場合、OR₄はアルコキシ基ではない）、 OR₂、OR₃およびOR₄は、Ｏ−アルケニル基、
   または、R₁に対して定義した保護基によつてブ
   ロツクされているかもしくは遊離のOH基を表わ
   し（ただし、グルクロン酸誘導体の場合OR₂、
   OR₃およびOR₄の全部が同一であることはなく、
   R₁およびOR₂が一緒になつてオルトエステルを
   形成している場合OR₃およびOR₄はアセチル基と
   は異なり、R₁がハロゲン原子を表わしかつOR₄
   がメトキシ基を表わす場合またはR₁がＯ−アル
   キル基を表わしかつOR₄がOH基である場合OR₂
   およびOR₃はベンジル基とは異なる）、 R₅は、水素原子、または上記定義の保護基を
   表わす］ に相当する誘導体、またはこれら誘導体の塩（た
   だし、R₁、OR₂およびOR₃が全てＯ−ベンジル基
   を表わしかつR₅がメチル基を表わす場合のイズ
   ロン酸誘導体を除く）。 ２ 式（）： （式中、置換基は式（）に対して定義した意
   味を有する。ただし、R₅が水素原子を表わすこ
   とはない）に相当することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に記載の誘導体。 ３ 式（）： （式中、置換基は全て式（）に対して定義し
   たものと同義である）に相当することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。 ４ R₁およびOR₂がオルトエステルを表わすか、
   または、R₁がハライド、アルコキシ基もしくは
   Ｏ−アルケニル基であることを特徴とする特許請
   求の範囲第３項に記載の誘導体。 ５ ウロン酸構造を有し、式（）： ［式中、 R₁はハライド、Ｏ−イミドイル基、隣接する
   OR₂置換基と共に形成するオルトエステル基、Ｏ
   −アルケニル基、ならびに、置換もしくは非置換
   のアルキル基もしくはアシル基およびアルケニル
   基から選択された保護基によつてブロツクされて
   いるかまたは遊離のOH基の中から選択される反
   応性の残基を表わし（ただし、R₁がメトキシ基
   を表わす場合、OR₄はアルコキシ基ではない）、 OR₂、OR₃およびOR₄は、Ｏ−アルケニル基、
   またはR₁に対して定義した保護基によつてブロ
   ツクされているかもしくは遊離のOH基を表わし
   （ただし、グルクロン酸誘導体の場合OR₂、OR₃
   およびOR₄の全部が同一であることはなく、R₁
   およびOR₂が一緒になつてオルトエステルを形成
   している場合OR₃およびOR₄はアセチル基とは異
   なり、R₁がハロゲン原子を表わしかつOR₄がメ
   トキシ基を表わす場合またはR₁がＯ−アルキル
   基を表わしかつOR₄がOH基である場合OR₂およ
   びOR₃はベンジル基とは異なる）、 R₅は水素原子、または上記定義の保護基を表
   わす］ に相当する誘導体、またはこれら誘導体の塩（た
   だし、R₁、OR₂およびOR₃が全てＯ−ベンジル基
   を表わしかつR₅がメチル基を表わす場合のイズ
   ロン酸誘導体を除く）の製造方法であつて、 式（）： ［式中、R₇〜R₉は同一でもまたは互いに異な
   つていてもよく、ヒドロキシル基をブロツクする
   ための前記保護基を示す］に相当するα−Ｄ−グ
   ルコフラノシドの誘導体を、 ６位の−OH基を選択的にブロツクし、 ５位の−CHOHの−OH基を選択的にブロツク
   し、 ６位の−OH基を選択的に脱ブロツクして−
   CH₂OH基を得、 −CH₂OH基を−COOH基に酸化し、５位の−
   OH基を脱ブロツクし、かつ所望により６位の−
   COOH基をエステル基に変換し、 ５位に反応性残基を導入し、 ５位の炭素原子を立体配置を変化させ、 ５位の反応性残基を除去し、 ノドフラノシド環を再配列させてイドピラノシ
   ド環にする ことによつて処理することからなることを特徴と
   する方法。 ６ 特許請求の範囲第５項に記載の式（）に相
   当する相当するα−Ｄ−グルコフラノシドの誘導
   体を、トリチルクロライドを用いて６位の−OH
   基を選択的にブロツクし、５位の−CHOHの−
   OH基をベンゾイル基によつて選択的にブロツク
   し、６位の−OH基を選択的に脱ブロツクして−
   CH₂OH基を得、酸化剤として酸化第二クロムを
   用いて−CH₂OH基を−COOH基に酸化し、５位
   の−OH基をソーダで処理して脱ブロツクし、か
   つ所望により、エステル化剤としてジアゾメタン
   を用いて６位の−COOH基を−COOMe基に変換
   し、トシレート、メシレート、トリフリル基から
   選択される反応性残基を５位に導入し、５位の炭
   素の立体配置を求核試薬を用いて変化させ、メタ
   ノールを用いて５位の官能基を除去した後クロマ
   トグラフイーによつて精製し、酸性媒体中で環を
   再配列してイドフラノシド環からイドピラノシド
   環へ変化させることによつて、処理することを特
   徴とする特許請求の範囲第５項に記載の方法。