JPH0472818B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、第２級アミンの新規な製法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−２−フエニルエチル）−２−フエネチル
アミン、例えば、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（ｐ
−メトキシフエニル）エチル〕−２−（２−ハロ−
３，４−ジメトキシフエニル）エチチルアミンの
製法に関する。該エチルアミンは、高血圧症や腎
機能不全の治療に有用なドーパミン様作用剤であ
る。６−ハロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（ｐ
−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン製造用の化
学的中間体である。

米国特許第4197297号（1980年４月８日発行）
は、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシフ
エニル）エチル〕−２−（２−クロロ−３，４−ジ
メトキシフエニル）エチルアミン製造用の２つの
方法を開示している。第１の方法は、２−クロロ
−３，４−ジメトキシフエネチルアミンとｐ−メ
トキシスチレンオキシドとの反応を包含し、第２
の方法は、２−ブロモ−１−ｔ−ブトキシ−１−
（ｐ−メトキシフエニル）エタンを２−クロロ−
３，４−ジメトキシフエネチルアミンと縮合さ
せ、ついでｔ−ブチル保護基を除去することを包
含している。

本発明の製法は、つぎの反応式によつて示され
る。

式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル、好ま
しくは、メチル、およびR¹はクロロまたはフル
オロを意味する。

本発明の製法は、まず、式〔〕のヘミメルカ
プタールと式〔〕のフエネチルアミンを、該反
応体に不活性で、かつ、該反応体を実質的に溶解
できる有機溶媒中で、カツプリングが完了するま
で反応させられることからなる。出発物質は、通
常、化学量論理で用いるが、所望により、出発物
質のどちらかを過剰に存在させることもできる。
事実、ある種の反応において、過剰の該第１級ア
ミンを用いることにより、式〔〕のチオエーテ
ル中間体を良好な収率で単離することができる。
適当な溶媒は、メタノール、エタノール、プロパ
ノールまたはイソプロパノールのような好ましい
低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミドのようなエーテル、ベンゼン、
トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水
素、酢酸エチルのようなエステル、クロロホル
ム、四塩化炭素、二塩化エチレンまたは塩化メチ
レンのようなハロ炭化水素またはそれらの混合物
から選ばれる。メタノールまたはメタノールの水
性混合物が好ましい。

反応は、完了するまで、通常は１〜12時間、室
温で都合よく行なわれる。該フエネチルアミン
を、塩酸塩または臭化水素酸塩のような酸付加塩
の形で用いる場合には、アルカリ金属低級アルコ
キシド、水酸化物または炭酸塩のような酸結合剤
を当量加えて該塩基を系内で発生させる。

出発物質の溶解性が問題であるような場合に
は、所望により、反応混合物の還流温度までの高
温を用いる。溶媒としてメタノールを用いる場
合、式〔〕の中間体、例えば、Ｎ−〔２−（２−
クロロ−３，４−ジメトキシフエニル）エチル〕
−２−ケト−２−（ｐ−メトキシフエニル）−１−
メチルチオエチルアミンは、反応混合液から容易
に析出し、分離できる。式〔〕のチオエーテル
中間体は、新規な化合物であつて、本発明の重要
な態様の１つである。

所望により、式〔〕のα−チオ中間体を単離
することができ、あるいは単離せずにつぎの反応
をつづけることができる。該α−チオ化合物を、
ケト基をヒドロキシ基に変換できる還元剤に処理
する。意外にも、この反応により、同時にα−ア
ルキルチオ基が低級アルキルメルカプタン副生成
物の形で除去される。還元剤には、ケト基をヒド
ロキシ基に変換させるのに当該分野で通常用いら
れているものが包含される。例えば、亜鉛粉−酢
酸または鉄と酢酸のような金属−酸、エタノール
中の亜鉛−水酸化ナトリウムまたはメールワイン
還元が挙げられる。還元の間の環メトキシ置換基
の開裂は許容できないものではないが、ハロゲン
置換基を攻撃しない還元剤を用いるように注意す
べきである。

さらに適した還元手段、とくにハロゲンが式
〔〕の化合物のフエニル環の１つに存在する場
合の還元手段は、水素化ホウ素還元剤である。か
かる還元手段のうち最も有用な手段は、水素化ホ
ウ素ナトリウムまたはカリウムのような水素化ホ
ウ素アルカリ金属である。他の手段にはトリイソ
アミル水素化ホウ素リチウムまたはカリウムおよ
びトリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウムまた
はカリウムのようなトリアルキル水素化ホウ素ア
ルカリ金属およびトリイソプロポキシ水素化ホウ
素ナトリウムまたはカリウムのようなトリアルコ
キシ水素化ホウ素アルカリ金属が包含される。ま
た、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウムま
たは水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムのような対応する水素化物も
有用である。

水素化物または水素化ホウ素反応に通常用いら
れる有機溶媒がこの反応に適当であり、例えば、
低級アルコール、テトラヒドロフラン、グライ
ム、ジグライム、ジメチルホルムアミドまたはス
ルホランが挙げられる。

最も有利には、該第２の反応は、メタノール中
で少なくとも２当量の水素化ホウ素ナトリウムを
用い、温度をまず20℃以下に維持し、ついで室温
にし、該反応が完了するまで行なう。このワン・
ポツト、２工程反応は、生成物の全収率が50〜80
％で進行し、該生成物は標準的な化学的操作によ
つて単離できる。該反応式の２工程反応を、チオ
エーテルを単離せずに行なう場合には、溶媒は還
元剤と適合するように選択しなければならない。

式〔〕の第２級アミンは、当該分野で知知ら
れた生物学的な活性な目的生成物に変換される。
例えば、該第２級アミンを濃硫酸−トリフルオロ
酢酸またはメタンスルホン酸−塩化メチレンで処
理するとベンズアセピン環が形成される。つい
で、アルキルエーテルのような保護基が存在する
場合には、三臭化ホウ素−塩化メチレンまたは48
％臭化水素酸を用いて該保護基を開裂させて所望
の目的生成物を得る。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。

実施例 １ 22のフラスコに、ｐ−メトキシフエニルグリ
オキサールメチルヘミメルカプタール526.6ｇ
（2.48モル）および２−クロロ−３，４−ジメト
キシフエネチルアミン塩酸塩626.3ｇ（2.48モ
ル）、ついで、メタノール7.4および25％ナトリ
ウムメトキシド／メタノール535.8ｇ（2.48モル）
を入れる。混合液を室温で３時間撹拌し、０℃に
冷却する。水素化ホウ素ナトリウム200ｇ（5.26
モル）を、反応温度を20℃以下に維持するような
速度で加える。反応混合物を室温に温めながら該
混合物を８時間撹拌する。メタノールを真空下、
50℃以下で留去する。10％塩酸約2.5を加えて
PH１にする。塩化メチレン2.25を加える。有機
抽出母液と、２回の洗浄抽出液２を合し、その
容量を半分にし、これに酢酸エチル5.6を加え
る。所望の生成物が完全に分離するまで撹拌した
のち、過し、酢酸エチル１で洗浄し、オーブ
ン乾燥してＮ−〔２−ヒドロキシ−２−（ｐ−メト
キシフエニル）エチル〕−２−（２−クロロ−３，
４−ジメトキシフエニル）エチルアミン505.19ｇ
（50.8％）を回収する。この物質はNMRにより文
献記載のものと一致する。

実施例 ２ (A) ｐ−メトキシフエニルグリオキサールメチル
ヘミメルカプタール3.6ｇ（0.017モル）、２−
クロロ−３，４−ジメトキシフエネチルアミン
4.61ｇ（0.0213モル）およびメタノール70mlの
混合液を室温で３時間撹拌する。沈澱した固体
を取し、プロパノールで洗浄し、風乾してＮ
−〔２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフエ
ニル）エチル〕−２−ケト−２−（ｐ−メトキシ
フエニル）−１−メチルチオエチルアミン5.53
ｇ（79％）を得る。融点75〜78℃。

元素分析値、C₂₀H₂₄NSO₄Clとして、 計算値（％）： Ｃ，58.60；Ｈ，5.90；Ｎ，3.42 Ｓ，7.82；Cl；8.65 実験値（％）： Ｃ，58.47；Ｈ，5.98；Ｎ，3.43 Ｓ，8.01；Cl，9.00 (B) ｐ−メトキシフエニルグリオキサールメチル
ヘミメルカプタール3.40ｇ（16ミリモル）、２
−クロロ−３，４−ジメトキシフエネチルアミ
ン3.46ｇ（16ミリモル）、メタノール90mlの混
合液を室温で72時間撹拌する。メタノールを留
去して油を得る。メタノール20mlを加える。冷
却しても結晶しない。シクロヘキサン２mlを加
える。冷却すると該チオエーテル1.86ｇが分離
する。

メタノール中、チオエーテルの一部0.3ｇ
（0.73ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム
0.06ｇ（1.46ミリモル）と反応させる。１時間
後、反応体は全て溶解する。高圧液体クロマト
グラフイー逆相分析（HPLC）（シリカゲル上、
酢酸およびオクタンスルホン酸で緩衝したメタ
ノール／水（60：40）を移動相として用いる）
は、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシ
フエニル）エチル〕−２−（２−クロロ−３，４
−ジメトキシフエニル）エチルアミンへのほぼ
定量的な変換を示す。

PH３で酸性溶液（前記のHPLC酸相）に溶解
したメチルチオ化合物500mgを24時間放置する
と、この時点で、10分におけるメチルチオの吸
収が消失し、ヘミメルカプタール（34％）およ
び第１級アミン（９％）に対応するピークが現
われる。

実施例 ３ ２−フルオロ−３，４−ジメトキシフネチルア
ミン185ｇ（0.93モル）、ｐ−メトキシグリオキサ
ールメチルヘミメルカプタール340ｇ（0.97モル）
およびメタノール３の混合液を室温で15時間反
応させる。小量の試料を濃縮し、冷却して、Ｎ−
〔２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕２−ケト−２−（ｐ−メトキシフエ
ニル）−１−メチルチオエチルアミンを得る。

反応混合液の主要部分を８℃に冷却し、この時
点で、98％水素化ホウ素ナトリウム72ｇ（1.86モ
ル）を、温度を20℃以下に維持しながら２時間を
要して加える。黄色の懸濁液を、室温で1.5時間
撹拌し、ついで、氷／水（０〜８℃）12で冷却
する。30分撹拌後、固体生成物を分離する。融点
99〜101℃。

生成物をイソプロパノールから再結晶させて白
色固体のＮ−〔２−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキ
シフエニル）エチル〕−２−（２−フルオロ−３，
４−ジメトキシフエニル）エチルアミン225ｇ
（78％）を得る。融点106〜107℃。

元素分析値、C₁₉H₂₄FNO₄として、 計算値（％）： Ｃ，65.92；Ｈ，6.92；Ｎ，4.01 実験値（％）： Ｃ，65.46；Ｈ，7.06；Ｎ，3.98

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R¹は後記と同じ］ で示される化合物をｐ−メトキシフエニルグリオ
   キサール低級アルキルへミメルカプタールと反応
   させて式： ［式中、Ｒは低級アルキル、R¹は後記と同じ］ で示されるチオ化合物を得、ついで、該チオ化合
   物を、ケトンをアルコールに変換させる還元剤と
   反応させることを特徴とする式： ［式中、R¹はクロロまたはフルオロを意味す
   る］ で示される化合物の製法。 ２ Ｒがメチルであつて、該還元剤が水素化ホウ
   素である前記第１項の製法。 ３ 還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用
   い、メタノール中で該反応を行なう前記第１項の
   製法。 ４ 該チオエーテル中間体を単離せずに行なう前
   記第１項の製法。 ５ Ｒがメチルであつて、R¹がフルオロである
   前記第１〜４項のいずれか１つの製法。