JPH0473435B2 - - Google Patents
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- JPH0473435B2 JPH0473435B2 JP59182551A JP18255184A JPH0473435B2 JP H0473435 B2 JPH0473435 B2 JP H0473435B2 JP 59182551 A JP59182551 A JP 59182551A JP 18255184 A JP18255184 A JP 18255184A JP H0473435 B2 JPH0473435 B2 JP H0473435B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
なる新規11−ピペラジニル−5H−イミダゾ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼ−ピンならびに
その酸付加塩に関する。 式（）において、 R1は水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、メチルまたはメトキシを表わし、 R2は水素を表わし、 R3は水素を表わし、 R4は水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシア
ルキル、C1-2アルコキシ−C2-4アルキル、C3-6ア
ルケニル、C3-6アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル、C3-7シクロアルキル−C1-3アルキルまたはフ
エニル−C1-3アルキルを表わし、そして ｎは１を表わす。 本発明はさらに一般式およびなる中間生成
物、終末生成物の製造方法ならびにそれらを含む
薬剤組成物に関する。 一般式なる化合物は有用な薬剤特性を有す
る。第一に、これらは強力な抗・アレルギー成分
を有する。本新規化合物のあるものはさらに鎮
痛、抗ヒスタミン又は神経弛緩作用を有する。 R1が分子の７位置または８位置に存在し、水
素またはハロゲン原子を表わし、R2およびR3は
水素を表わし、そしてR4が上記置換基のいずれ
か１つ、好ましくは水素又はメチル基、を表わす
式なる化合物が好ましい。 本新規化合物は次の如く知られている方法にて
製造することができる。 (a) 一般式 （式中R1、R2およびR3は上記の定義と同じで
あり、そしてＸは切り離され得る基を表わす）
なる化合物を、一般式 （式中R4およびｎは上記の定義と同じである）
なるピペラジンと反応させる方法。切り離し得
る基は１−４個の炭素原子を有するアルコキシ
もしくはアルキルメルカプト基、塩素もしくは
臭素原子および＝Ｏ又は＝Ｓでよい。 (b) 一般式 （式中R1、R2およびR3は上記の定義と同じで
あり、R′は低級アルキル基、好ましくはメチ
ルもしくはエチル基を表わす） なる化合物を一般式なるピペラジンと反応さ
せる方法。又は (c) 一般式 （式中R1、R2、R3およびｎは上記の定義と同
じである） なる化合物を、一般式 R4−Ｚ （） 〔式中R4は上記の意味（但し水素を除く）を
有し、Ｚは容易に切り離すことができる基、た
とえばハロゲン原子、トシルオキシ基又はメシ
ルオキシ基を表わす〕 なる化合物と反応させる方法。 一般式ととの間の反応は、Ｘが塩素、臭
素、もしくはヨウ素である場合には酸結合剤とし
て第三アミン、たとえばトリエチルアミン、の存
在下に行うのが好ましい。しかし、いかなる他の
溶媒をも用いずに式なるアミンを過剰に用いる
こともできる。もしもＸがアルコキシもしくはア
ルキルメルカプト基を表わすならば、補助塩基は
必須のものではない。適当な溶媒としてはトルエ
ン又はクロロベンゼンが含まれる。反応は100−
150℃の温度で行われるのが好ましいが、より低
い温度で、それに応じてより長い反応時間にて首
尾よく行うこともできる。 Ｘが酸素原子を表わす式なる化合物と式な
るアミンとの反応は、上記の条件下に四塩化チタ
ニウムの存在下に行われる。溶媒又は補助溶媒と
してアニソールを用いること特に有利であること
が証明されたが、これはこのアニソールが四塩化
チタニウムと可溶性成分を形成するためである。 式なる化合物と一般式なるピペラジンとの
反応は、四塩化チタニウムの存在下に上記反応条
件下にて首尾よく行うこともできる。一般式な
る化合物の一般式なる化合物でのアルキル化は
適当な不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、ア
ルコール又はケトン中にて、反応混合物の還流温
度で、場合によつては有機もしくは無機塩基の存
在下にて、行う。 用いられる出発化合物により、上記変法のある
ものがある終末生成物の製造には特に好ましいと
される。 出発物質として用いられる一般式なるアミノ
エステルは、次の反応計画によつて製造してもよ
い。 式なる化合物は知られているか又は文献〔た
とえばケー・エル・カーク（K.L.Kirk）、ジエ
ー・オーグ・ケム、（J.Org.Chem.）、43／22、
4381−4383（1978）〕に記載されている方法と同様
にして製造してもよい。 式なる化合物のアルキル化は知られている方
法にて式（Ｘはたとえばハロゲン原子、好まし
くは塩素もしくは臭素原子又はトシルオキシもし
くはメシルオキシ基である）なる化合物と反応さ
せることによつて行う。本反応はジメチルホルム
アミド中にて、無水炭酸カリウムの存在下に、80
−120℃の反応温度にて行うのが好ましい。 式なるニトロ化合物を次に式なる相当する
アミノ化合物に還元、たとえば適当な触媒たとえ
ばラネーニツケルの存在下に水性アルコールもし
くは多硫化アンモニウム中の塩化スズ（）およ
び塩酸での接触水素添加、によつて変換してもよ
い。 式（Ｘ＝Ｏ）なる化合物はそれ自体知られて
いる方法にて、式（R′＝C1-4アルキル）なるア
ミノエステルを、たとえばジメチルスルフイニル
−ナトリウムの存在下に適当な溶媒、たとえばジ
メチルスルホキシド、中にて、アルカリ金属アル
コキシド、たとえばカリウムtert.ブトキシド、の
存在下に、不活性溶媒たとえばキシレン、中にて
環化することによつて製造してもよい。式（Ｘ
＝Ｏ）なる化合物は、しかし、酸性反応溶液中に
て、たとえば式なる化合物を氷酢酸中にて、場
合によつては触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を
添加してもよく、加熱することによつて製造して
もよい。式（Ｘ＝Ｏ）なる化合物のもう一つ別
の製造法は、遊離カルボキシル基を有する式な
るアミノ酸を、たとえば適当な溶媒たとえばテト
ラヒドロフラン中のシクロヘキシル−カルボジイ
ミドで、環化することからなる。 式（Ｙ＝Ｓ）なるチオアミドは相当するアミ
ド（Ｙ＝Ｏ）を、たとえば五硫化リンと、無水
塩基溶媒たとえばピリジン中にて、反応させるこ
とによつて製造する。 式（Ｘ＝−SR、−OR又はハロゲン）なる化
合物は式（Ｘ＝Ｏ又はＳ）なる化合物を一般的
な試薬と反応させることによつて製造してもよ
い。 遊離カルボキシル基を有する式なる化合物は
式（R′＝アルキル）なるカルボン酸エステル
を、たとえばエタノール中の水酸化ナトリウム溶
液で、加水分解することによつて得てもよい。 これらの変法によつて得られる反応生成物を知
られている実験室手法によつて単離する。所望な
らば、こうして得られた粗生成物を特殊な方法、
たとえばカラムクロマトグラフイー、によつて精
製し、その後塩基又は適当な塩の形態に晶出させ
る。酸付加塩は、詳細には、治療上有用な塩を生
成するのに適している酸、たとえばハロゲン化水
素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シクロヘキシルスル
フアミン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ギ酸、サリチル酸又はメタン−
もしくはトルエンスルホン酸等、を用いて製造す
る。 本発明による化合物は種々の薬剤組成物中に用
いられる。 本新規化合物は強力な抗アレルギー剤であり、
知られている市販品ケトチフエンおよびプロメタ
ジンよりもPCA試験にて100倍から300倍以上の
活性を有する〔グース（GOOSE）等、免疫学
16、749（1969）〕。知られている市販品インタール
と異り、それらは経口投与でも有効である。 適当な投与形態としては、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、坐剤、液剤、シロツプ剤、乳剤、エア
ゾール剤および分散しうる散剤が含まれる。錠剤
は、たとえば、活性物質を知られている賦形剤た
とえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムもしくは乳糖、崩壊剤たとえば
コーンスターチもしくはアルギン酸、結合剤たと
えばデンプンもしくはゼラチン、潤滑剤たとえば
ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、なら
びに（又は）特効性を得る薬剤、たとえばカルボ
キシポリメチレン、カルボキシルメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレートもしくはポ
リビニルアセテート、と混合することによつて製
造すればよい。錠剤は数層からなつてもよい。 被覆錠剤は錠剤と同じ方法でつくつた錠剤コア
を錠剤の被覆に一般的に用いられる薬剤、たとえ
ばコリドンもしくはセラツク、アラビアゴム、タ
ルク、二酸化チタニウムもしくは糖、で被覆する
ことによつて適宜に製造してもよい。特効性を得
るため又は薬物禁忌を避けるために、コアは数層
からなつていてもよい。同様に、錠剤の外皮は特
効性を得るために数層からなつていてもよく、ま
た錠剤のための上記賦形剤を用いてもよい。 本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせか
らなるシロツプ剤は、さらに甘味剤たとえばサツ
カリン、シクラメート、グリセロールもしくは糖
および芳香改良剤、たとえば芳香剤たとえばバニ
ラもしくはオレンジエキスを含有してもよい。そ
れらはさらに懸濁液補助薬もしくはシツクナーた
とえばナトリウムカルボキシ−メチルセルロー
ス、湿潤剤、たとえば脂肪アルコールとエチレン
オキシドとの縮合生成物、又は保存剤たとえばｐ
−ヒドロキシ−安息香酸、を含有してもよい。 注射剤は常法、たとえば保存剤たとえばｐ−ヒ
ドロキシ−安息香酸又は安定剤たとえばエチレン
ジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加する
ことによつて製造し、この液を注射用バイアル又
はアンプル中に充填する。 １種もしくは２種以上の活性物質又は活性物質
の組み合わせを含有するカプセル剤は、たとえ
ば、活性物質を不活性担体たとえば乳糖もしくは
ソルビトールと混合し、そしてこの混合物をゼラ
チンカプセル内に充填することによつて製造すれ
ばよい。 適当な坐剤は、たとえば、このために提供され
た担体、たとえば中性脂肪もしくはポリエチレン
グリコール又はその誘導体、と混合することによ
つて製造すればよい。 本製法で要求される出発物質は、たとえば、次
のようにして得てもよい。 11−メチルチオ−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン (a) エチル１−（２−ニトロベンジル）−イミダゾ
ール−２−カルボキシレート 14ｇ（0.1モル）のエチルイミダゾール−２
−カルボキシレート、18.9ｇ（0.11モル）のｏ
−ニトロベンジルクロリド、13.8ｇ（0.1モル）
の無水炭酸カリウムおよび100mlのジメチルホ
ルムアミドを100℃まで２時間撹拌しながら加
熱する。次に溶媒を減圧下に実質上留去し、残
留物を100mlの水と混合し、そして酢酸エチル
で抽出する。有機層を水でさらに２度洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発濃
縮する。結晶性残渣をエーテル中に懸濁させ、
そして吸引ろ取する。23.5ｇ（理論値の85.4
％）のエチル１−（２−ニトロベンジル）−イミ
ダゾール−２−カルボキシレート、m.p.107−
111℃、を得る。 同様に、次の化合物を相当する。−ニトロベ
ンジルハロゲン化物およびエチルイミダゾール
−２−カルボキシレートから得る： エチル１−（２−ニトロ−４−クロロ−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、 エチル１−（２−ニトロ−５−メチル−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、
m.p.105−107℃（酢酸エチル／ペトロール
（petrol）） エチル１−（２−ニトロ−５−クロロ−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、 エチル１−（２−ニトロ−５−メトキシ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレー
ト、 エチル１−（２−ニトロ−４−フルオロ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレー
ト。 (b) エチル１−（２−アミノベンジル）−イミダゾ
ール−２−カルボキシレート 49.6ｇ（0.18モル）のエチル１−（２−ニト
ロベンジル）−イミダゾール−２−カルボキシ
レートを、500mlのテトラヒドロフラン中にて、
環境温度で、５バール圧にて、ラネーニツケル
上で水素添加する。理論量の水が吸収された
後、触媒を吸収ろ取し、溶液を蒸発によつて濃
縮する。37.7ｇ（理論値の85.4％）のエチル１
−（２−アミノベンジル）−イミダゾール−２−
カルボキシレート、m.p.104−106℃（m.p.トル
エンから105−107℃）、を得る。 次のアミノ化合物は相当するニトロ化合物か
ら同様にして製造できる。 エチル１−（２−アミノ−４−クロロ−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、 エチル１−（２−アミノ−５−メチル−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、
m.p.94−96℃（トルエン／ペトロール
（petrol）） エチル１−（２−アミノ−５−クロロ−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、 エチル１−（２−アミノ−５−メトキシ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシ−レ
ート、 エチル１−（２−アミノ−４−フルオロ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレー
ト。 (c) 10，11−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−11−オン (α) 70mlの氷酢酸中に10ｇ（0.04モル）のエ
チル１−（２−アミノベンジル）−イミダゾー
ル−２−カルボキシレートを含む溶液を、３
時間還流する。蒸発後、残留物を40mlのメタ
ノール中に溶かし、メタノール性溶液をエー
テル性塩酸と酸性反応が得られるまで混合す
る。得られた結晶を吸引ろ取し、エーテルで
洗浄し、そして乾燥させる。8.6ｇ（理論値
の89.4％）の10，11−ジヒドロ−5H−イミ
ダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ−ジア
ゼピン−11−オン塩酸塩、m.p.315℃（分
解）、を得る。 次の化合物が同様にして得られる： ８−クロロ−10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジア
ゼピン−11−オン塩酸塩。 ７−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジア
ゼピン−11−オン塩酸塩、m.p.314℃（分解）
７−メトキシ−10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジア
ゼピン−11−オン塩酸塩。 (β) 500mgのエチル１−（２−アミノベンジル）
−イミダゾール−２−カルボキシレート、 80mgのカリウムtert.ブトキシドおよび３ml
のジメチルホルムアミドを150℃まで15分間、
撹拌しながら加熱する。次に溶媒を減圧下に
留去し、残留物を少量の水とシクロヘキサン
で処理する。こうして得られた結晶を吸引ろ
取し、アセトンで水洗し、乾燥後メタノール
中に溶かす。メタノール性溶液をエーテル性
塩酸で酸性とし、285mg（理論値の62.6％）
の10，11−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−11−
オン塩酸塩、m.p.312℃（分解）、を得る。 (d) 10，11−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−11−チオ
ン 2.35ｇ（0.01モル）の10，11−ジヒドロ−5H
−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−11−オン塩酸塩、0.89ｇ（0.004モ
ル）の五硫化リンおよび25mlの無水ピリジンか
らなる混合物を、４時間撹拌しながら還流す
る。次にピリジンを蒸発除去し、残留物を25ml
の５％ナトリウム溶液と１mlのメタノールで処
理する。混合物をしらばく撹拌し続けると徐々
に結晶があらわれる。薄褐色結晶を吸引ろ取
し、水洗し、そして乾燥させる。 収量：1.95ｇ（理論値の90.7％）、m.p.222−
227℃。 アセトニトリルから再結晶後の本化合物は
227−231℃で融解する。 次の化合物は同様にして得られる： ７−メトキシ−10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼ
ピン−11−オン (e) 11−メチルチオ−5H−イミダゾ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 120mlのエタノール中1.1ｇ（0.048モル）の
ナトリウムを含む溶液を、撹拌しながら、10.3
ｇ（0.048モル）の10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−11−チオンと合併する。１時間後に4.8
mlのヨウ化メチルを環境温度で添加する。沈殿
物が徐々に生成する。懸濁液を４時間後に室温
で撹拌し、次に溶媒を減圧下に留去する。残留
物をクロロホルム中に溶かし、そして希水性炭
酸カリウム溶液で抽出する。 有機層をとり出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、そして減圧下に蒸発させる。本残留物
〔10ｇ（理論値の91％）、m.p.144−150℃〕は精
製することなくそのままの状態で反応させるこ
とができる。 次の化合物は同様にして得られる： ７−メトキシ−11−メチルチオ−5H−イミ
ダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン。 次例は本発明を例証するものであるが、これ
によつて本発明を限定するものではない。 例 １ 方法(a)による11−〔４−メチル−ピペラジン(1)
イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
−ベンゾジアゼピン ５ｇ（0.22モル）の11−メチルチオ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン〔m.p.144−150℃）、17.5ｇ（0.175モル）の１
−メチル−ピペラジン、10滴の氷酢酸および45ml
のキシレンからなる混合物を24時間還流する。次
に反応混合物を減圧蒸発によつて濃縮し、残留物
をクロロホルムと希水性炭酸カリウム溶液間に分
配する。有機層をとり出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去する。残留物（5.3ｇ）
を次にシリカゲル上メタノールでクロマトグラフ
イーにかける。精製分画を集め、蒸発によつて濃
縮する。残留物をトルエン／ペトロール
（petrol）から再結晶させる。2.5ｇ（理論値の
40.8％）の精製11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンを得る（m.p.121−124℃）。 次の化合物を同様にして得る： 11−（１−ピペラジニル）−5H−イミダゾ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン、m.p.175
−177℃（トルエン）、は11−メチルチオ−5H−
イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピンをピペラジンと反応させることによつて得
る； ７−メトキシ−11−〔４−メチル−ピペラジン
−(1)−イル〕−5H−イミダゾ−〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンは、７−メトキシ−
11−メチルチオ−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンを１−メチル−ピペ
ラジンと反応させることによつて得る。 例 ２ 方法(b)による11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン 12mlのアニソール中に３mlの四塩化チタニウム
を含む溶液を、撹拌しながら、窒素雰囲気下に、
12mlの１−メチル−ピペラジンと50mlのアニソー
ル中に2.5ｇ（0.01モル）のエチル１−（２−アミ
ノベンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレ
ートを含む溶液へ、ゆつくりと滴下添加する。反
応混合物を１時間還流する。冷却後、不溶性成分
をとり出し、こうして得られた溶液を40％炭酸カ
リウム溶液で抽出する。有機層を水洗し、そして
無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下に蒸
発濃縮させる。一部結晶性の残留物（4.2ｇ）を
ペトロール（petrol）で洗浄し、そして乾燥させ
る。精製11−〔４−メチル−ピペラジン−(1)−イ
ル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピンの収量は2.4ｇ（理論値の83.7％）
である；m.p.123−125℃。 次の化合物は同じ方法によつて製造される。 ８−クロロ−11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン；m.p.177−179℃（酢酸エ
チル／ペトロール（petrol）） ８−クロロ−11−（１−ピペラジニル）−5H−
イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン；m.p.120−123℃（酢酸エチル） ７−メチル−11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ−〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン；m.p.170−172℃。 11−〔４−ベンジル−ピペラジン−(1)−イル〕−
5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾ
ジアゼピン、m.p.158−159℃（酢酸エチル／ペト
ロール） 11−〔４−メチル−ホモピペラジン−(1)−イル〕
−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン ７−クロロ−11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン ８−フルオロ−11−〔４−メチル−ピペラジン
−(1)−イル〕−5H−イミダゾ−〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン 11−〔４−エチル−ピペラジン−(1)−イル〕−
5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾ
ジアゼピン；m.p.129−130℃。 例 ３ 方法(a)による11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン 30mlのアニソール中に6.3mlの四塩化チタニウ
ムを含む溶液を、撹拌しながら窒素雰囲気下に、
70mlのアニソールと20mlの１−メチル−ピペラジ
ン中に５ｇ（0.02モル）の10，11−ジヒドロ−
5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−11−オン塩酸塩を含む懸濁液へ、滴下
添加する。反応混合物を１時間還流してからおよ
そ60℃まで冷却する。いずれの不溶性物質をも除
去した後、冷却反応溶液を50mlのトルエンで希釈
し、そして40mlの飽和炭酸カリウム溶液で抽出す
る。有機層をとり出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後にそれを減圧濃縮する。結晶性残留物をペト
ロール（petrol）で洗浄する。4.7ｇ（理論値の
78.7％）の11−〔４−メチル−ピペラジン−(1)−
イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−
ベンゾジアゼピンを得る、m.p.121−123℃。 例 ４ 方法(c)による11−〔４−アリル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 50mlのメタノール中に2.9ｇ（0.011モル）の11
−（１−ピペラジニル）−5H−イミダゾ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを含む溶液を、
1.5ｇ（0.011モル）の無水炭酸カリウムおよび
1.44ｇ（0.012モル）の臭化アリルと混合する、
反応混合物を60℃まで１時間撹拌しながら加熱す
る。次に溶媒を留去し、残留物をクロロホルムと
水とに分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
有機層を蒸発濃縮する。残留物をカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル／メタノール）により精
製し、続いてアセトニトリルで再結晶させる。
1.9ｇ（理論値の57％）の11−〔４−アリル−ピペ
ラジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ−〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、m.p.168−170
℃、を得る。 次の化合物を同様にして製造する。 ８−クロロ−11−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ピペラジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン ８−クロロ−11−〔４−シクロプロピルメチル
−ピペラジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン ８−クロロ−11−〔４−プロパルギル−ピペラ
ジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、 11−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラ
ジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン。 薬剤例 (a) 被覆錠剤 １錠剤コアの内容量： 本発明の活性物質 50.0mg 乳 糖 28.5mg コーンスターチ 17.0mg ゼラチン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 98.0mg 製 造 活性物質、乳糖およびコーンスターチの混合
物を、１mmメツシユ大のフルイを10％水性ゼラ
チン溶液と一緒に通し、次に40℃で乾燥させ、
そして再びフルイを通す。こうして得られた顆
粒物をステアリン酸マグネシウムと混合し、そ
して圧縮する。得られたコアを常法にて、糖、
二酸化チタニウム、タルクおよびアラビアゴム
の水性懸濁液を用いた外皮で被覆する。完成し
た被覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の終末重量：100mg (b) 錠剤 本発明の活性物質 20.0mg 乳 糖 55.0mg コーンスターチ 38.0mg 可溶性デンプン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 118.0mg 製造： 活性物質およびステアリン酸マグネシウムを
可溶性デンプンの水性溶液で顆粒状とし、この
顆粒を乾燥させ、そして乳糖およびコーンスタ
ーチとよく混合する。次に混合物を圧縮して
各々２mgの活性物質を含有する100mg重量の錠
剤とする。 (c) 坐剤 １坐剤の内容量： 本発明の活性物質 5.0mg 坐剤塊 1695.0mg 製造： 細かい粉末状物質を液浸ホモジエナイザーを
用いて、融解させ、かつ40℃まで冷却しておい
た坐剤塊の中で撹拌する。35℃で塊をわずかに
冷却した鋳型中へ注ぐ。 (d) アンプル剤 本発明の活性 2.0mg 塩化ナトリウム 18.0mg 蒸留水 全量2.0mg 製造： 活性物質および塩化ナトリウムを水中に溶か
し、この溶液をろ過していずれの懸濁粒子をも
除去し、次に２c.c.のアンプル中へ無菌状態下に
移す。最後に、アンプルを殺菌して密封する。 各アンプルは２mgの活性物質を含有する。 (e) 吸入用エアゾール剤 エアゾール剤は次の成分からなる： 本発明の活性物質 1.00部 大豆レシチン 0.20部 抛射ガス混合物 （フリゲン（Frigen）11、12および14）全量
100.00部製造： 構成化合物をそれ自体知られている方法にて
混合し、一回の動作で５と20mgとの間の活性物
質が出る計量バルブを有するエアゾール容器中
へこの混合物を入れる。
１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼ−ピンならびに
その酸付加塩に関する。 式（）において、 R1は水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、メチルまたはメトキシを表わし、 R2は水素を表わし、 R3は水素を表わし、 R4は水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシア
ルキル、C1-2アルコキシ−C2-4アルキル、C3-6ア
ルケニル、C3-6アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル、C3-7シクロアルキル−C1-3アルキルまたはフ
エニル−C1-3アルキルを表わし、そして ｎは１を表わす。 本発明はさらに一般式およびなる中間生成
物、終末生成物の製造方法ならびにそれらを含む
薬剤組成物に関する。 一般式なる化合物は有用な薬剤特性を有す
る。第一に、これらは強力な抗・アレルギー成分
を有する。本新規化合物のあるものはさらに鎮
痛、抗ヒスタミン又は神経弛緩作用を有する。 R1が分子の７位置または８位置に存在し、水
素またはハロゲン原子を表わし、R2およびR3は
水素を表わし、そしてR4が上記置換基のいずれ
か１つ、好ましくは水素又はメチル基、を表わす
式なる化合物が好ましい。 本新規化合物は次の如く知られている方法にて
製造することができる。 (a) 一般式 （式中R1、R2およびR3は上記の定義と同じで
あり、そしてＸは切り離され得る基を表わす）
なる化合物を、一般式 （式中R4およびｎは上記の定義と同じである）
なるピペラジンと反応させる方法。切り離し得
る基は１−４個の炭素原子を有するアルコキシ
もしくはアルキルメルカプト基、塩素もしくは
臭素原子および＝Ｏ又は＝Ｓでよい。 (b) 一般式 （式中R1、R2およびR3は上記の定義と同じで
あり、R′は低級アルキル基、好ましくはメチ
ルもしくはエチル基を表わす） なる化合物を一般式なるピペラジンと反応さ
せる方法。又は (c) 一般式 （式中R1、R2、R3およびｎは上記の定義と同
じである） なる化合物を、一般式 R4−Ｚ （） 〔式中R4は上記の意味（但し水素を除く）を
有し、Ｚは容易に切り離すことができる基、た
とえばハロゲン原子、トシルオキシ基又はメシ
ルオキシ基を表わす〕 なる化合物と反応させる方法。 一般式ととの間の反応は、Ｘが塩素、臭
素、もしくはヨウ素である場合には酸結合剤とし
て第三アミン、たとえばトリエチルアミン、の存
在下に行うのが好ましい。しかし、いかなる他の
溶媒をも用いずに式なるアミンを過剰に用いる
こともできる。もしもＸがアルコキシもしくはア
ルキルメルカプト基を表わすならば、補助塩基は
必須のものではない。適当な溶媒としてはトルエ
ン又はクロロベンゼンが含まれる。反応は100−
150℃の温度で行われるのが好ましいが、より低
い温度で、それに応じてより長い反応時間にて首
尾よく行うこともできる。 Ｘが酸素原子を表わす式なる化合物と式な
るアミンとの反応は、上記の条件下に四塩化チタ
ニウムの存在下に行われる。溶媒又は補助溶媒と
してアニソールを用いること特に有利であること
が証明されたが、これはこのアニソールが四塩化
チタニウムと可溶性成分を形成するためである。 式なる化合物と一般式なるピペラジンとの
反応は、四塩化チタニウムの存在下に上記反応条
件下にて首尾よく行うこともできる。一般式な
る化合物の一般式なる化合物でのアルキル化は
適当な不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、ア
ルコール又はケトン中にて、反応混合物の還流温
度で、場合によつては有機もしくは無機塩基の存
在下にて、行う。 用いられる出発化合物により、上記変法のある
ものがある終末生成物の製造には特に好ましいと
される。 出発物質として用いられる一般式なるアミノ
エステルは、次の反応計画によつて製造してもよ
い。 式なる化合物は知られているか又は文献〔た
とえばケー・エル・カーク（K.L.Kirk）、ジエ
ー・オーグ・ケム、（J.Org.Chem.）、43／22、
4381−4383（1978）〕に記載されている方法と同様
にして製造してもよい。 式なる化合物のアルキル化は知られている方
法にて式（Ｘはたとえばハロゲン原子、好まし
くは塩素もしくは臭素原子又はトシルオキシもし
くはメシルオキシ基である）なる化合物と反応さ
せることによつて行う。本反応はジメチルホルム
アミド中にて、無水炭酸カリウムの存在下に、80
−120℃の反応温度にて行うのが好ましい。 式なるニトロ化合物を次に式なる相当する
アミノ化合物に還元、たとえば適当な触媒たとえ
ばラネーニツケルの存在下に水性アルコールもし
くは多硫化アンモニウム中の塩化スズ（）およ
び塩酸での接触水素添加、によつて変換してもよ
い。 式（Ｘ＝Ｏ）なる化合物はそれ自体知られて
いる方法にて、式（R′＝C1-4アルキル）なるア
ミノエステルを、たとえばジメチルスルフイニル
−ナトリウムの存在下に適当な溶媒、たとえばジ
メチルスルホキシド、中にて、アルカリ金属アル
コキシド、たとえばカリウムtert.ブトキシド、の
存在下に、不活性溶媒たとえばキシレン、中にて
環化することによつて製造してもよい。式（Ｘ
＝Ｏ）なる化合物は、しかし、酸性反応溶液中に
て、たとえば式なる化合物を氷酢酸中にて、場
合によつては触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を
添加してもよく、加熱することによつて製造して
もよい。式（Ｘ＝Ｏ）なる化合物のもう一つ別
の製造法は、遊離カルボキシル基を有する式な
るアミノ酸を、たとえば適当な溶媒たとえばテト
ラヒドロフラン中のシクロヘキシル−カルボジイ
ミドで、環化することからなる。 式（Ｙ＝Ｓ）なるチオアミドは相当するアミ
ド（Ｙ＝Ｏ）を、たとえば五硫化リンと、無水
塩基溶媒たとえばピリジン中にて、反応させるこ
とによつて製造する。 式（Ｘ＝−SR、−OR又はハロゲン）なる化
合物は式（Ｘ＝Ｏ又はＳ）なる化合物を一般的
な試薬と反応させることによつて製造してもよ
い。 遊離カルボキシル基を有する式なる化合物は
式（R′＝アルキル）なるカルボン酸エステル
を、たとえばエタノール中の水酸化ナトリウム溶
液で、加水分解することによつて得てもよい。 これらの変法によつて得られる反応生成物を知
られている実験室手法によつて単離する。所望な
らば、こうして得られた粗生成物を特殊な方法、
たとえばカラムクロマトグラフイー、によつて精
製し、その後塩基又は適当な塩の形態に晶出させ
る。酸付加塩は、詳細には、治療上有用な塩を生
成するのに適している酸、たとえばハロゲン化水
素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シクロヘキシルスル
フアミン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ギ酸、サリチル酸又はメタン−
もしくはトルエンスルホン酸等、を用いて製造す
る。 本発明による化合物は種々の薬剤組成物中に用
いられる。 本新規化合物は強力な抗アレルギー剤であり、
知られている市販品ケトチフエンおよびプロメタ
ジンよりもPCA試験にて100倍から300倍以上の
活性を有する〔グース（GOOSE）等、免疫学
16、749（1969）〕。知られている市販品インタール
と異り、それらは経口投与でも有効である。 適当な投与形態としては、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、坐剤、液剤、シロツプ剤、乳剤、エア
ゾール剤および分散しうる散剤が含まれる。錠剤
は、たとえば、活性物質を知られている賦形剤た
とえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムもしくは乳糖、崩壊剤たとえば
コーンスターチもしくはアルギン酸、結合剤たと
えばデンプンもしくはゼラチン、潤滑剤たとえば
ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、なら
びに（又は）特効性を得る薬剤、たとえばカルボ
キシポリメチレン、カルボキシルメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレートもしくはポ
リビニルアセテート、と混合することによつて製
造すればよい。錠剤は数層からなつてもよい。 被覆錠剤は錠剤と同じ方法でつくつた錠剤コア
を錠剤の被覆に一般的に用いられる薬剤、たとえ
ばコリドンもしくはセラツク、アラビアゴム、タ
ルク、二酸化チタニウムもしくは糖、で被覆する
ことによつて適宜に製造してもよい。特効性を得
るため又は薬物禁忌を避けるために、コアは数層
からなつていてもよい。同様に、錠剤の外皮は特
効性を得るために数層からなつていてもよく、ま
た錠剤のための上記賦形剤を用いてもよい。 本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせか
らなるシロツプ剤は、さらに甘味剤たとえばサツ
カリン、シクラメート、グリセロールもしくは糖
および芳香改良剤、たとえば芳香剤たとえばバニ
ラもしくはオレンジエキスを含有してもよい。そ
れらはさらに懸濁液補助薬もしくはシツクナーた
とえばナトリウムカルボキシ−メチルセルロー
ス、湿潤剤、たとえば脂肪アルコールとエチレン
オキシドとの縮合生成物、又は保存剤たとえばｐ
−ヒドロキシ−安息香酸、を含有してもよい。 注射剤は常法、たとえば保存剤たとえばｐ−ヒ
ドロキシ−安息香酸又は安定剤たとえばエチレン
ジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加する
ことによつて製造し、この液を注射用バイアル又
はアンプル中に充填する。 １種もしくは２種以上の活性物質又は活性物質
の組み合わせを含有するカプセル剤は、たとえ
ば、活性物質を不活性担体たとえば乳糖もしくは
ソルビトールと混合し、そしてこの混合物をゼラ
チンカプセル内に充填することによつて製造すれ
ばよい。 適当な坐剤は、たとえば、このために提供され
た担体、たとえば中性脂肪もしくはポリエチレン
グリコール又はその誘導体、と混合することによ
つて製造すればよい。 本製法で要求される出発物質は、たとえば、次
のようにして得てもよい。 11−メチルチオ−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン (a) エチル１−（２−ニトロベンジル）−イミダゾ
ール−２−カルボキシレート 14ｇ（0.1モル）のエチルイミダゾール−２
−カルボキシレート、18.9ｇ（0.11モル）のｏ
−ニトロベンジルクロリド、13.8ｇ（0.1モル）
の無水炭酸カリウムおよび100mlのジメチルホ
ルムアミドを100℃まで２時間撹拌しながら加
熱する。次に溶媒を減圧下に実質上留去し、残
留物を100mlの水と混合し、そして酢酸エチル
で抽出する。有機層を水でさらに２度洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発濃
縮する。結晶性残渣をエーテル中に懸濁させ、
そして吸引ろ取する。23.5ｇ（理論値の85.4
％）のエチル１−（２−ニトロベンジル）−イミ
ダゾール−２−カルボキシレート、m.p.107−
111℃、を得る。 同様に、次の化合物を相当する。−ニトロベ
ンジルハロゲン化物およびエチルイミダゾール
−２−カルボキシレートから得る： エチル１−（２−ニトロ−４−クロロ−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、 エチル１−（２−ニトロ−５−メチル−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、
m.p.105−107℃（酢酸エチル／ペトロール
（petrol）） エチル１−（２−ニトロ−５−クロロ−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、 エチル１−（２−ニトロ−５−メトキシ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレー
ト、 エチル１−（２−ニトロ−４−フルオロ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレー
ト。 (b) エチル１−（２−アミノベンジル）−イミダゾ
ール−２−カルボキシレート 49.6ｇ（0.18モル）のエチル１−（２−ニト
ロベンジル）−イミダゾール−２−カルボキシ
レートを、500mlのテトラヒドロフラン中にて、
環境温度で、５バール圧にて、ラネーニツケル
上で水素添加する。理論量の水が吸収された
後、触媒を吸収ろ取し、溶液を蒸発によつて濃
縮する。37.7ｇ（理論値の85.4％）のエチル１
−（２−アミノベンジル）−イミダゾール−２−
カルボキシレート、m.p.104−106℃（m.p.トル
エンから105−107℃）、を得る。 次のアミノ化合物は相当するニトロ化合物か
ら同様にして製造できる。 エチル１−（２−アミノ−４−クロロ−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、 エチル１−（２−アミノ−５−メチル−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、
m.p.94−96℃（トルエン／ペトロール
（petrol）） エチル１−（２−アミノ−５−クロロ−ベン
ジル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、 エチル１−（２−アミノ−５−メトキシ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシ−レ
ート、 エチル１−（２−アミノ−４−フルオロ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレー
ト。 (c) 10，11−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−11−オン (α) 70mlの氷酢酸中に10ｇ（0.04モル）のエ
チル１−（２−アミノベンジル）−イミダゾー
ル−２−カルボキシレートを含む溶液を、３
時間還流する。蒸発後、残留物を40mlのメタ
ノール中に溶かし、メタノール性溶液をエー
テル性塩酸と酸性反応が得られるまで混合す
る。得られた結晶を吸引ろ取し、エーテルで
洗浄し、そして乾燥させる。8.6ｇ（理論値
の89.4％）の10，11−ジヒドロ−5H−イミ
ダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ−ジア
ゼピン−11−オン塩酸塩、m.p.315℃（分
解）、を得る。 次の化合物が同様にして得られる： ８−クロロ−10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジア
ゼピン−11−オン塩酸塩。 ７−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジア
ゼピン−11−オン塩酸塩、m.p.314℃（分解）
７−メトキシ−10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジア
ゼピン−11−オン塩酸塩。 (β) 500mgのエチル１−（２−アミノベンジル）
−イミダゾール−２−カルボキシレート、 80mgのカリウムtert.ブトキシドおよび３ml
のジメチルホルムアミドを150℃まで15分間、
撹拌しながら加熱する。次に溶媒を減圧下に
留去し、残留物を少量の水とシクロヘキサン
で処理する。こうして得られた結晶を吸引ろ
取し、アセトンで水洗し、乾燥後メタノール
中に溶かす。メタノール性溶液をエーテル性
塩酸で酸性とし、285mg（理論値の62.6％）
の10，11−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−11−
オン塩酸塩、m.p.312℃（分解）、を得る。 (d) 10，11−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−11−チオ
ン 2.35ｇ（0.01モル）の10，11−ジヒドロ−5H
−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−11−オン塩酸塩、0.89ｇ（0.004モ
ル）の五硫化リンおよび25mlの無水ピリジンか
らなる混合物を、４時間撹拌しながら還流す
る。次にピリジンを蒸発除去し、残留物を25ml
の５％ナトリウム溶液と１mlのメタノールで処
理する。混合物をしらばく撹拌し続けると徐々
に結晶があらわれる。薄褐色結晶を吸引ろ取
し、水洗し、そして乾燥させる。 収量：1.95ｇ（理論値の90.7％）、m.p.222−
227℃。 アセトニトリルから再結晶後の本化合物は
227−231℃で融解する。 次の化合物は同様にして得られる： ７−メトキシ−10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼ
ピン−11−オン (e) 11−メチルチオ−5H−イミダゾ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 120mlのエタノール中1.1ｇ（0.048モル）の
ナトリウムを含む溶液を、撹拌しながら、10.3
ｇ（0.048モル）の10，11−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−11−チオンと合併する。１時間後に4.8
mlのヨウ化メチルを環境温度で添加する。沈殿
物が徐々に生成する。懸濁液を４時間後に室温
で撹拌し、次に溶媒を減圧下に留去する。残留
物をクロロホルム中に溶かし、そして希水性炭
酸カリウム溶液で抽出する。 有機層をとり出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、そして減圧下に蒸発させる。本残留物
〔10ｇ（理論値の91％）、m.p.144−150℃〕は精
製することなくそのままの状態で反応させるこ
とができる。 次の化合物は同様にして得られる： ７−メトキシ−11−メチルチオ−5H−イミ
ダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン。 次例は本発明を例証するものであるが、これ
によつて本発明を限定するものではない。 例 １ 方法(a)による11−〔４−メチル−ピペラジン(1)
イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
−ベンゾジアゼピン ５ｇ（0.22モル）の11−メチルチオ−5H−イ
ミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン〔m.p.144−150℃）、17.5ｇ（0.175モル）の１
−メチル−ピペラジン、10滴の氷酢酸および45ml
のキシレンからなる混合物を24時間還流する。次
に反応混合物を減圧蒸発によつて濃縮し、残留物
をクロロホルムと希水性炭酸カリウム溶液間に分
配する。有機層をとり出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去する。残留物（5.3ｇ）
を次にシリカゲル上メタノールでクロマトグラフ
イーにかける。精製分画を集め、蒸発によつて濃
縮する。残留物をトルエン／ペトロール
（petrol）から再結晶させる。2.5ｇ（理論値の
40.8％）の精製11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンを得る（m.p.121−124℃）。 次の化合物を同様にして得る： 11−（１−ピペラジニル）−5H−イミダゾ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン、m.p.175
−177℃（トルエン）、は11−メチルチオ−5H−
イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピンをピペラジンと反応させることによつて得
る； ７−メトキシ−11−〔４−メチル−ピペラジン
−(1)−イル〕−5H−イミダゾ−〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンは、７−メトキシ−
11−メチルチオ−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンを１−メチル−ピペ
ラジンと反応させることによつて得る。 例 ２ 方法(b)による11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン 12mlのアニソール中に３mlの四塩化チタニウム
を含む溶液を、撹拌しながら、窒素雰囲気下に、
12mlの１−メチル−ピペラジンと50mlのアニソー
ル中に2.5ｇ（0.01モル）のエチル１−（２−アミ
ノベンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレ
ートを含む溶液へ、ゆつくりと滴下添加する。反
応混合物を１時間還流する。冷却後、不溶性成分
をとり出し、こうして得られた溶液を40％炭酸カ
リウム溶液で抽出する。有機層を水洗し、そして
無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下に蒸
発濃縮させる。一部結晶性の残留物（4.2ｇ）を
ペトロール（petrol）で洗浄し、そして乾燥させ
る。精製11−〔４−メチル−ピペラジン−(1)−イ
ル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピンの収量は2.4ｇ（理論値の83.7％）
である；m.p.123−125℃。 次の化合物は同じ方法によつて製造される。 ８−クロロ−11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン；m.p.177−179℃（酢酸エ
チル／ペトロール（petrol）） ８−クロロ−11−（１−ピペラジニル）−5H−
イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン；m.p.120−123℃（酢酸エチル） ７−メチル−11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ−〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン；m.p.170−172℃。 11−〔４−ベンジル−ピペラジン−(1)−イル〕−
5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾ
ジアゼピン、m.p.158−159℃（酢酸エチル／ペト
ロール） 11−〔４−メチル−ホモピペラジン−(1)−イル〕
−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン ７−クロロ−11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン ８−フルオロ−11−〔４−メチル−ピペラジン
−(1)−イル〕−5H−イミダゾ−〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン 11−〔４−エチル−ピペラジン−(1)−イル〕−
5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾ
ジアゼピン；m.p.129−130℃。 例 ３ 方法(a)による11−〔４−メチル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン 30mlのアニソール中に6.3mlの四塩化チタニウ
ムを含む溶液を、撹拌しながら窒素雰囲気下に、
70mlのアニソールと20mlの１−メチル−ピペラジ
ン中に５ｇ（0.02モル）の10，11−ジヒドロ−
5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−11−オン塩酸塩を含む懸濁液へ、滴下
添加する。反応混合物を１時間還流してからおよ
そ60℃まで冷却する。いずれの不溶性物質をも除
去した後、冷却反応溶液を50mlのトルエンで希釈
し、そして40mlの飽和炭酸カリウム溶液で抽出す
る。有機層をとり出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後にそれを減圧濃縮する。結晶性残留物をペト
ロール（petrol）で洗浄する。4.7ｇ（理論値の
78.7％）の11−〔４−メチル−ピペラジン−(1)−
イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−
ベンゾジアゼピンを得る、m.p.121−123℃。 例 ４ 方法(c)による11−〔４−アリル−ピペラジン−
(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 50mlのメタノール中に2.9ｇ（0.011モル）の11
−（１−ピペラジニル）−5H−イミダゾ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを含む溶液を、
1.5ｇ（0.011モル）の無水炭酸カリウムおよび
1.44ｇ（0.012モル）の臭化アリルと混合する、
反応混合物を60℃まで１時間撹拌しながら加熱す
る。次に溶媒を留去し、残留物をクロロホルムと
水とに分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
有機層を蒸発濃縮する。残留物をカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル／メタノール）により精
製し、続いてアセトニトリルで再結晶させる。
1.9ｇ（理論値の57％）の11−〔４−アリル−ピペ
ラジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ−〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、m.p.168−170
℃、を得る。 次の化合物を同様にして製造する。 ８−クロロ−11−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ピペラジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン ８−クロロ−11−〔４−シクロプロピルメチル
−ピペラジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン ８−クロロ−11−〔４−プロパルギル−ピペラ
ジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、 11−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラ
ジン−(1)−イル〕−5H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン。 薬剤例 (a) 被覆錠剤 １錠剤コアの内容量： 本発明の活性物質 50.0mg 乳 糖 28.5mg コーンスターチ 17.0mg ゼラチン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 98.0mg 製 造 活性物質、乳糖およびコーンスターチの混合
物を、１mmメツシユ大のフルイを10％水性ゼラ
チン溶液と一緒に通し、次に40℃で乾燥させ、
そして再びフルイを通す。こうして得られた顆
粒物をステアリン酸マグネシウムと混合し、そ
して圧縮する。得られたコアを常法にて、糖、
二酸化チタニウム、タルクおよびアラビアゴム
の水性懸濁液を用いた外皮で被覆する。完成し
た被覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の終末重量：100mg (b) 錠剤 本発明の活性物質 20.0mg 乳 糖 55.0mg コーンスターチ 38.0mg 可溶性デンプン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 118.0mg 製造： 活性物質およびステアリン酸マグネシウムを
可溶性デンプンの水性溶液で顆粒状とし、この
顆粒を乾燥させ、そして乳糖およびコーンスタ
ーチとよく混合する。次に混合物を圧縮して
各々２mgの活性物質を含有する100mg重量の錠
剤とする。 (c) 坐剤 １坐剤の内容量： 本発明の活性物質 5.0mg 坐剤塊 1695.0mg 製造： 細かい粉末状物質を液浸ホモジエナイザーを
用いて、融解させ、かつ40℃まで冷却しておい
た坐剤塊の中で撹拌する。35℃で塊をわずかに
冷却した鋳型中へ注ぐ。 (d) アンプル剤 本発明の活性 2.0mg 塩化ナトリウム 18.0mg 蒸留水 全量2.0mg 製造： 活性物質および塩化ナトリウムを水中に溶か
し、この溶液をろ過していずれの懸濁粒子をも
除去し、次に２c.c.のアンプル中へ無菌状態下に
移す。最後に、アンプルを殺菌して密封する。 各アンプルは２mgの活性物質を含有する。 (e) 吸入用エアゾール剤 エアゾール剤は次の成分からなる： 本発明の活性物質 1.00部 大豆レシチン 0.20部 抛射ガス混合物 （フリゲン（Frigen）11、12および14）全量
100.00部製造： 構成化合物をそれ自体知られている方法にて
混合し、一回の動作で５と20mgとの間の活性物
質が出る計量バルブを有するエアゾール容器中
へこの混合物を入れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素、フツ素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、メチルまたはメトキシを表わ
し、 R2は水素を表わし、 R3は水素を表わし、 R4は水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシア
ルキル、C1-2アルコキシ−C2-4アルキル、C3-6ア
ルケニル、C3-6アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル、C3-7シクロアルキル−C1-3アルキル又はフエ
ニル−C1-3アルキルを表わし、そしてｎは１を表
わす） で示される新規11−ピペラジニル−5H−イミダ
ゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピンな
らびにその生理学上相容れる酸付加塩。 ２ 一般式において、R1が分子の７位置又は
８位置に存在し、水素、フツ素、塩素または臭素
原子を表わし、R2およびR3が水素を表わし、そ
してR4が上記の意味のうちのいずれか１つを表
わすことを特徴とする化合物ならびにその生理学
上相容れる酸付加塩である特許請求の範囲第１項
の化合物。 ３ 一般式において、R1が分子の７位置もし
くは８位置に存在し、水素、フツ素、塩素または
臭素原子を表わし、R2およびR3が水素を表わし、
そしてR4が水素もしくはメチル基を表わすこと
を特徴とする化合物およびその生理学上相容れる
酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ 11−〔４−メチル−ピペラジン(1)イル〕−5H
−イミダゾ〔２，１−ｃ〕−〔１，４〕ベンゾジア
ゼピンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ 11−（１−ピペラジニル）−5H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピンであ
る特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ 活性成分として、一般式 （式中、R1は水素、フツ素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、メチルまたはメトキシを表わ
し、 R2は水素を表わし、 R3は水素を表わし、 R4は水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシア
ルキル、C1-2アルコキシ−C2-4アルキル、C3-6ア
ルケニル、C3-6アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル、C3-7シクロアルキル−C1-3アルキル又はフエ
ニル−C1-3アルキルを表わし、そしてｎは１を表
わす） で示される11−ピペラジニル−5H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン化合
物またはその生理学上相容れる酸付加塩を、慣用
の賦形剤および（又は）担体と一緒に含有する抗
アレルギー剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3331858.1 | 1983-09-03 | ||
| DE19833331858 DE3331858A1 (de) | 1983-09-03 | 1983-09-03 | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60155178A JPS60155178A (ja) | 1985-08-15 |
| JPH0473435B2 true JPH0473435B2 (ja) | 1992-11-20 |
Family
ID=6208184
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP59182551A Granted JPS60155178A (ja) | 1983-09-03 | 1984-08-31 | 新規ベンゾジアゼピン化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0137993B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60155178A (ja) |
| AT (1) | ATE49601T1 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2375400A2 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-12 | Hitachi Consumer Electronics Co. Ltd. | Image display device |
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|---|---|---|---|---|
| DE3331858A1 (de) * | 1983-09-03 | 1985-03-21 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
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| US4460508A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4495101A (en) * | 1983-04-28 | 1985-01-22 | American Home Products Corporation | Antiinflammatory 5H-tetrazolo (5,1-c)(1,4)benzodiazepine derivatives |
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-
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- 1984-08-31 JP JP59182551A patent/JPS60155178A/ja active Granted
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-
1985
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-
1986
- 1986-02-07 US US06/827,849 patent/US4686219A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2375400A2 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-12 | Hitachi Consumer Electronics Co. Ltd. | Image display device |
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| DE3331858A1 (de) | 1985-03-21 |
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