JPH0473437B2 - - Google Patents
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- JPH0473437B2 JPH0473437B2 JP59195642A JP19564284A JPH0473437B2 JP H0473437 B2 JPH0473437 B2 JP H0473437B2 JP 59195642 A JP59195642 A JP 59195642A JP 19564284 A JP19564284 A JP 19564284A JP H0473437 B2 JPH0473437 B2 JP H0473437B2
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Description
産業上の利用分野
本発明はホスフイン酸中間体の製造法、更に詳
しくは、例えばUS特許第4168267および4337201
号に記載のホスフイン酸アンジオテンシン変換酵
素抑制剤の製造に有用な中間体の製造法に関す
る。 発明の構成と効果 本発明によつて得られる中間体は下記式〔〕
で示される。 （式中、ＲはＨまたは低級アルキル、R1は低級
アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキルまたはシクロアルキルアルキル、R2、
R3およびR4は同一もしくは異なつてそれぞれ独
立してＨ、低級アルキルまたはアリール、および
Ｚは低級アルキル、−CO2R5（R5はＨまたは低級
アルキル）、
しくは、例えばUS特許第4168267および4337201
号に記載のホスフイン酸アンジオテンシン変換酵
素抑制剤の製造に有用な中間体の製造法に関す
る。 発明の構成と効果 本発明によつて得られる中間体は下記式〔〕
で示される。 （式中、ＲはＨまたは低級アルキル、R1は低級
アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキルまたはシクロアルキルアルキル、R2、
R3およびR4は同一もしくは異なつてそれぞれ独
立してＨ、低級アルキルまたはアリール、および
Ｚは低級アルキル、−CO2R5（R5はＨまたは低級
アルキル）、
【式】（R6はＨ、低級アルキル、
アリールまたはアリールアルキル）、−CNまたは
【式】（R7およびR8は同一もしくは異
なつてＨ、低級アルキル、アリール、アリール−
低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアル
キルアルキルで、且つR7とR8の少なくとも一方
はＨ以外、またはR7およびR8はＮ原子と結合し
て５、６もしくは７員複素環
低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアル
キルアルキルで、且つR7とR8の少なくとも一方
はＨ以外、またはR7およびR8はＮ原子と結合し
て５、６もしくは７員複素環
【式】を形
成し、該複素環はカルボキシル基（−CO2R5）を
含有しあるいは含有しなくてよく、また５もしく
は６員窒素含有環は縮合アリール環（例えばフエ
ニル環）を含有して窒素含有環
含有しあるいは含有しなくてよく、また５もしく
は６員窒素含有環は縮合アリール環（例えばフエ
ニル環）を含有して窒素含有環
【式】が
その縮合アリール環と合しインドールまたはテト
ラヒドロイソキノリン系、例えば
ラヒドロイソキノリン系、例えば
【式】または
【式】
（n′は０または１）
を形成し、あるいは形成しなくてよい）である〕
上記式〔〕のホスフイン酸中間体を製造する
本発明の方法は、式： 〔式中、ＲはＨまたは低級アルキル、およびR1
は低級アルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
ある〕 の亜ホスホン酸またはそのエステルを、式： 〔式中、R2、R3およびR4は同一もしくは異なつ
てそれぞれＨ、低級アルキルまたはアリール、お
よびＺは低級アルキル、−CO2R5（R5はＨまたは
低級アルキル）、
本発明の方法は、式： 〔式中、ＲはＨまたは低級アルキル、およびR1
は低級アルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
ある〕 の亜ホスホン酸またはそのエステルを、式： 〔式中、R2、R3およびR4は同一もしくは異なつ
てそれぞれＨ、低級アルキルまたはアリール、お
よびＺは低級アルキル、−CO2R5（R5はＨまたは
低級アルキル）、
【式】（R6はＨ、低級アル
キル、アリールまたはアリールアルキル）、−CN
または
または
【式】（R7およびR8は同一もしくは異
なつて水素、低級アルキル、アリール、アリール
−低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロア
ルキルアルキルで、且つR7とR8の少なくとも一
方は水素以外、またはR7およびR8は窒素原子と
結合して５、６もしくは７員複素環
−低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロア
ルキルアルキルで、且つR7とR8の少なくとも一
方は水素以外、またはR7およびR8は窒素原子と
結合して５、６もしくは７員複素環
【式】を形成し、該環はカルボキシル基
（−CO2R5）を含有しあるいは含有しなくてよく
また５もしくは６員Ｎ含有環は縮合アリール環
（例えばフエニル環）を含有（なお、かかる縮合
系の例は上記の通り）しあるいは含有しなくてよ
い）である〕 の共役化合物と、シリル化剤および不活性有機溶
媒の存在下で反応させてホスフイン酸中間体
〔〕を形成する工程を包含し、該中間体を反応
混合物から分離し、例えばU.S.特許第4168267お
よび4337201号に記載のホスフイン酸アンジオテ
ンシン変換酵素抑制剤の製造に用いることができ
る。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アリール」とは、フエニ
ルまたは置換フエニル（置換基としてハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキ
シ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキル
アミノまたはトリフルオロメチル）を指称する。
フエニルおよびモノ置換フエニルが好ましく、フ
エニルが最も好ましい。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルキル」または「低級
アルキル」とは、炭素数１〜10の基を指称する。
炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「シクロアルキル」とは、
炭素数３〜７の基を指称する。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルコキシ」または「ア
ルキルチオ」とは、炭素数１〜８の基を指称す
る。炭素数１〜３のアルコキシまたはアルキルチ
オ基が好ましい。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アリールアルキル」また
は「シクロアルキルアルキル」とは、アリールま
たはシクロアルキル置換基を有する上述のアルキ
ル基を指称する。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルカノイル」とは、上
述のアルキル基がカルボニル基
また５もしくは６員Ｎ含有環は縮合アリール環
（例えばフエニル環）を含有（なお、かかる縮合
系の例は上記の通り）しあるいは含有しなくてよ
い）である〕 の共役化合物と、シリル化剤および不活性有機溶
媒の存在下で反応させてホスフイン酸中間体
〔〕を形成する工程を包含し、該中間体を反応
混合物から分離し、例えばU.S.特許第4168267お
よび4337201号に記載のホスフイン酸アンジオテ
ンシン変換酵素抑制剤の製造に用いることができ
る。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アリール」とは、フエニ
ルまたは置換フエニル（置換基としてハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキ
シ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキル
アミノまたはトリフルオロメチル）を指称する。
フエニルおよびモノ置換フエニルが好ましく、フ
エニルが最も好ましい。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルキル」または「低級
アルキル」とは、炭素数１〜10の基を指称する。
炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「シクロアルキル」とは、
炭素数３〜７の基を指称する。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルコキシ」または「ア
ルキルチオ」とは、炭素数１〜８の基を指称す
る。炭素数１〜３のアルコキシまたはアルキルチ
オ基が好ましい。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アリールアルキル」また
は「シクロアルキルアルキル」とは、アリールま
たはシクロアルキル置換基を有する上述のアルキ
ル基を指称する。 本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルカノイル」とは、上
述のアルキル基がカルボニル基
【式】に結合
したものを指称する。
本発明方法を実施して式〔〕の化合物を製造
するに際し、出発物質の亜ホスホン酸またはその
エステル〔〕をシリル化剤の存在下、約０℃〜
環流温度（約120℃）、好ましくは約10〜50℃の範
囲内の温度で共役化合物と反応させる。反応は、
不活性有機溶媒（例えばクロロホルム、アセトニ
トリル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テト
ラヒドロフランまたはジオキサン）の存在下、お
よび必要に応じて有機塩基（例えばトリエチルア
ミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミン）
の存在下約２〜10時間、好ましくは約５〜８時間
で行う。 本発明の実施に際し出発物質として用いる亜ホ
スホン酸またはそのエステル〔〕の具体例とし
ては、
するに際し、出発物質の亜ホスホン酸またはその
エステル〔〕をシリル化剤の存在下、約０℃〜
環流温度（約120℃）、好ましくは約10〜50℃の範
囲内の温度で共役化合物と反応させる。反応は、
不活性有機溶媒（例えばクロロホルム、アセトニ
トリル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テト
ラヒドロフランまたはジオキサン）の存在下、お
よび必要に応じて有機塩基（例えばトリエチルア
ミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミン）
の存在下約２〜10時間、好ましくは約５〜８時間
で行う。 本発明の実施に際し出発物質として用いる亜ホ
スホン酸またはそのエステル〔〕の具体例とし
ては、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】
が包含されるが、これらに限定されるものでな
い。
い。
【式】またはそのエステルが好
ましい。
本発明の実施に際し用いる共役化合物〔〕の
具体例としては、 H2C＝H Ｃ CN、Ｈ（C6H5）Ｃ ＝CHCOOH、CH2＝CHCO2H、 CH2＝CHCOOCH3、Ｈ（C6H5−CH2）Ｃ ＝CHCOC6H5、
具体例としては、 H2C＝H Ｃ CN、Ｈ（C6H5）Ｃ ＝CHCOOH、CH2＝CHCO2H、 CH2＝CHCOOCH3、Ｈ（C6H5−CH2）Ｃ ＝CHCOC6H5、
【式】
【式】
【式】Ｈ（C6H5）Ｃ＝CHCN、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】が包含されるが、
これらに限定されるものでない。H2C＝CHCN
が好ましい。 本発明方法の実施に際し、使用に好適なシリル
化剤の具体例としては、トリメチルシリルクロリ
ドおよびトリエチルアミン、モノシリルアセトア
ミド、ビスシリルアセトアミド、モノシリルトリ
フルオロアセトアミドおよびビスシリルトリフル
オロアセトアミドが包含されるが、これらに限定
されるものでない。 上述の本発明方法の実施に際し、共役化合物
〔〕およびシリル化剤に対する亜ホスホン酸ま
たはそのエステル〔〕の使用量は、出発亜ホス
ホン酸またはそのエステル〔〕中のＲ置換基と
共役化合物〔〕中のＺ置換基に依存する。即
ち、Ｒが低級アルキルおよびＺが−CO2・アルキ
ル、低級アルキル、
が好ましい。 本発明方法の実施に際し、使用に好適なシリル
化剤の具体例としては、トリメチルシリルクロリ
ドおよびトリエチルアミン、モノシリルアセトア
ミド、ビスシリルアセトアミド、モノシリルトリ
フルオロアセトアミドおよびビスシリルトリフル
オロアセトアミドが包含されるが、これらに限定
されるものでない。 上述の本発明方法の実施に際し、共役化合物
〔〕およびシリル化剤に対する亜ホスホン酸ま
たはそのエステル〔〕の使用量は、出発亜ホス
ホン酸またはそのエステル〔〕中のＲ置換基と
共役化合物〔〕中のＺ置換基に依存する。即
ち、Ｒが低級アルキルおよびＺが−CO2・アルキ
ル、低級アルキル、
【式】−CNまたは
【式】である場合、亜ホスホン酸または
そのエステル〔〕と共役化合物〔〕とのモル
比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、また
亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕とシリル
化剤とのモル比を約0.5：１〜１：10の範囲内で
設定する。 亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕のＲが
Ｈで、共役化合物〔〕のＺが低級アルキル、−
CO2R5（R5は低級アルキル）、
比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、また
亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕とシリル
化剤とのモル比を約0.5：１〜１：10の範囲内で
設定する。 亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕のＲが
Ｈで、共役化合物〔〕のＺが低級アルキル、−
CO2R5（R5は低級アルキル）、
【式】−CN
または
【式】である場合、亜ホスホン酸
またはそのエステル〔〕と共役化合物〔〕と
のモル比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、
また亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕とシ
リル化剤とのモル比を約0.2：１〜１：10の範囲
内で設定する。 亜ホスホン酸出発物質を用いる、即ち式〔〕
中のＲがＨで、共役化合物〔〕中のＺが−
CO2Hまたは
のモル比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、
また亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕とシ
リル化剤とのモル比を約0.2：１〜１：10の範囲
内で設定する。 亜ホスホン酸出発物質を用いる、即ち式〔〕
中のＲがＨで、共役化合物〔〕中のＺが−
CO2Hまたは
【式】である場合、
亜ホスホン酸〔〕と共役化合物〔〕とのモル
比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホ
スホン酸〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.1：１〜１：15の範囲内で設定する。 式〔〕の亜ホスホン酸エステル（即ち、Ｒが
アルキル）を用い、使用する共役化合物が酸、即
ち式〔〕中のＺが−CO2Hまたは
比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホ
スホン酸〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.1：１〜１：15の範囲内で設定する。 式〔〕の亜ホスホン酸エステル（即ち、Ｒが
アルキル）を用い、使用する共役化合物が酸、即
ち式〔〕中のＺが−CO2Hまたは
【式】である場合、亜ホスホン酸
エステル〔〕と共役化合物とのモル比を約
0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホスホン
酸エステル〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.1：１〜１：15の範囲内で設定する。 式〔〕の亜ホスホン酸エステル（即ち、Ｒが
アルキル）を用い、使用する共役化合物が酸、即
ち式〔〕中のＺが−CO2Hまたは
0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホスホン
酸エステル〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.1：１〜１：15の範囲内で設定する。 式〔〕の亜ホスホン酸エステル（即ち、Ｒが
アルキル）を用い、使用する共役化合物が酸、即
ち式〔〕中のＺが−CO2Hまたは
【式】である場合、亜ホスホン酸
エステル〔〕と共役化合物とのモル比を約
0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホスホン
酸エステル〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.2：１〜１：10の範囲内で設定する。 ホスフイン酸中間体〔〕をエステルの形状で
得る場合、かかるエステルを通常の方法で例えば
該エステルを水酸化ナトリウムと反応させ、遊離
酸に変換することができる。 Ｒが低級アルキルである式〔〕のエステル
は、ＲがＨであるカルボン酸化合物から通常のエ
ステル化法で、例えばジアゾメタンによるエステ
ル化または沃化メチル（または他のアルキルハラ
イド）および塩基（例えばトリエチルアミン、炭
酸カリウム等）との反応によつて得ることができ
る。 次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例で
ある。他に特別指示がなければ、温度単位は℃で
表示する。 実施例 １ ３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオニトリルの製造：− クロロホルム（15ml）中の４−フエニルブチル
亜ホスホン酸（0.44ｇ、0.0022モル）の溶液に、
トリエチルアミン（0.68ml）、トリメチルシリル
クロリド（0.61ml）およびアクリロニトリル
（0.17ml）を加え、反応混合物を室温で18時間撹
拌する。混合物を粉砕氷（15ｇ）を含む10mlの10
％HClに注ぐ。これを分液漏斗にて振盪し、クロ
ロホルム層を蒸発し、水性層をクロロホルム20ml
で１回抽出する。集めた有機相を水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機溶媒を回転蒸発
器（rotavap）にて除去し、標記化合物を高結晶
固体で得る（収率99％）。 実施例 ２ ３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオン酸の製造：− アクリロニトリルの代わりにアクリル酸を用い
る以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。 実施例 ３ ３−〔ヒドロキシ（フエニル）ホスフイニル〕−
３−フエニルプロピオン酸メチルエステルの製
造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにフ
エニル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりにメチルシンナメートを用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。 実施例 ４ ３−〔エトキシ（プロピルホスフイニル）〕−３
−フエニル−２−メチル−プロピオン酸の製
造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにプ
ロピル亜ホスホン酸エチルエステルを用い、アク
リロニトリルの代わりに２−メチル−３−フエニ
ルアクリル酸を用いる以外は、実施例１と同様に
して標記化合物を得る。 実施例 ５ ３−〔エトキシ（シクロヘキシルホスフイニ
ル）〕−３−メチル−２−フエニル−プロピオン
酸メチルエステルの製造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにシ
クロヘキシル亜ホスホン酸を用い、アクリロニト
リルの代わりに２−フエニル−３−メチル−アク
リル酸メチルエステルを用いる以外は、実施例１
と同様にして標記化合物を得る。 実施例 ６ ３−〔ヒドロキシ（シクロペンチルホスフイニ
ル）〕−３，３−ジエチルプロピオン酸メチルエ
ステルの製造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにシ
クロペンチル亜ホスホン酸を用い、アクリロニト
リルの代わりに３，３−ジエチル−アクリル酸メ
チルエステルを用いる以外は、実施例１と同様に
して標記化合物を得る。 実施例 ７ ３−〔ヒドロキシ（フエニルホスフイニル）〕−
３−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製
造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにフ
エニル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりに３−メチル−アクリル酸メチルエステル
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合
物を得る。 実施例 ８ ３−〔ヒドロキシ（ベンジルホスフイニル）〕プ
ロピオン酸ベンジルエステルの製造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにベ
ンジル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりにアクリル酸ベンジルを用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。 実施例 ９ ３−〔ヒドロキシ（プロピルホスフイニル）〕−
３，３−ジメチルプロピオノニトリルの製造：
− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにプ
ロピル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりに３，３−ジメチルアクリロニトリルを用
いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を
得る。 実施例 10 ３−〔メトキシ（ブチルホスフイニル）〕−３−
エチル−プロピオン酸ベンジルエステルの製
造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにブ
チル亜ホスホン酸メチルエステルを用い、アクリ
ロニトリルの代わりに３−エチル−アクリル酸ベ
ンジルエステルを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。 実施例 11 ３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ドの製造：− アクリロニトリルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル
アクリルアミドを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。 実施例 12 ３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオニル−Ｌ−プロリン・メチ
ルエステルの製造：− アクリロニトリルの代わりにＮ−アクリロイル
−Ｌ−プロリン・メチルエステルを用いる以外
は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。 実施例 13 １−〔３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕インドリン−３
−カルボン酸の製造：− アクリロニトリルの代わりに１−アクリロイル
インドリン−３−カルボン酸を用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。 実施例 14 ２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン
酸の製造：− アクリロニトリルの代わりに２−アクリロイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸を用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。 実施例 15 ２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンの製造：− アクリロニトリルの代わりに２−アクリロイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを
用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物
を得る。 実施例 16 １−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕インドリンの製
造：− アクリロニトリルの代わりに１−アクリロイル
インドリンを用いる以外は、実施例１と同様にし
て標記化合物を得る。 実施例 17 ２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕−３−メチルプロピオニル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸の製造：− アクリロニトリルの代わりに２−クロトノイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸を用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。
0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホスホン
酸エステル〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.2：１〜１：10の範囲内で設定する。 ホスフイン酸中間体〔〕をエステルの形状で
得る場合、かかるエステルを通常の方法で例えば
該エステルを水酸化ナトリウムと反応させ、遊離
酸に変換することができる。 Ｒが低級アルキルである式〔〕のエステル
は、ＲがＨであるカルボン酸化合物から通常のエ
ステル化法で、例えばジアゾメタンによるエステ
ル化または沃化メチル（または他のアルキルハラ
イド）および塩基（例えばトリエチルアミン、炭
酸カリウム等）との反応によつて得ることができ
る。 次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例で
ある。他に特別指示がなければ、温度単位は℃で
表示する。 実施例 １ ３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオニトリルの製造：− クロロホルム（15ml）中の４−フエニルブチル
亜ホスホン酸（0.44ｇ、0.0022モル）の溶液に、
トリエチルアミン（0.68ml）、トリメチルシリル
クロリド（0.61ml）およびアクリロニトリル
（0.17ml）を加え、反応混合物を室温で18時間撹
拌する。混合物を粉砕氷（15ｇ）を含む10mlの10
％HClに注ぐ。これを分液漏斗にて振盪し、クロ
ロホルム層を蒸発し、水性層をクロロホルム20ml
で１回抽出する。集めた有機相を水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機溶媒を回転蒸発
器（rotavap）にて除去し、標記化合物を高結晶
固体で得る（収率99％）。 実施例 ２ ３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオン酸の製造：− アクリロニトリルの代わりにアクリル酸を用い
る以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。 実施例 ３ ３−〔ヒドロキシ（フエニル）ホスフイニル〕−
３−フエニルプロピオン酸メチルエステルの製
造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにフ
エニル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりにメチルシンナメートを用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。 実施例 ４ ３−〔エトキシ（プロピルホスフイニル）〕−３
−フエニル−２−メチル−プロピオン酸の製
造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにプ
ロピル亜ホスホン酸エチルエステルを用い、アク
リロニトリルの代わりに２−メチル−３−フエニ
ルアクリル酸を用いる以外は、実施例１と同様に
して標記化合物を得る。 実施例 ５ ３−〔エトキシ（シクロヘキシルホスフイニ
ル）〕−３−メチル−２−フエニル−プロピオン
酸メチルエステルの製造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにシ
クロヘキシル亜ホスホン酸を用い、アクリロニト
リルの代わりに２−フエニル−３−メチル−アク
リル酸メチルエステルを用いる以外は、実施例１
と同様にして標記化合物を得る。 実施例 ６ ３−〔ヒドロキシ（シクロペンチルホスフイニ
ル）〕−３，３−ジエチルプロピオン酸メチルエ
ステルの製造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにシ
クロペンチル亜ホスホン酸を用い、アクリロニト
リルの代わりに３，３−ジエチル−アクリル酸メ
チルエステルを用いる以外は、実施例１と同様に
して標記化合物を得る。 実施例 ７ ３−〔ヒドロキシ（フエニルホスフイニル）〕−
３−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製
造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにフ
エニル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりに３−メチル−アクリル酸メチルエステル
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合
物を得る。 実施例 ８ ３−〔ヒドロキシ（ベンジルホスフイニル）〕プ
ロピオン酸ベンジルエステルの製造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにベ
ンジル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりにアクリル酸ベンジルを用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。 実施例 ９ ３−〔ヒドロキシ（プロピルホスフイニル）〕−
３，３−ジメチルプロピオノニトリルの製造：
− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにプ
ロピル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりに３，３−ジメチルアクリロニトリルを用
いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を
得る。 実施例 10 ３−〔メトキシ（ブチルホスフイニル）〕−３−
エチル−プロピオン酸ベンジルエステルの製
造：− ４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにブ
チル亜ホスホン酸メチルエステルを用い、アクリ
ロニトリルの代わりに３−エチル−アクリル酸ベ
ンジルエステルを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。 実施例 11 ３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ドの製造：− アクリロニトリルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル
アクリルアミドを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。 実施例 12 ３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオニル−Ｌ−プロリン・メチ
ルエステルの製造：− アクリロニトリルの代わりにＮ−アクリロイル
−Ｌ−プロリン・メチルエステルを用いる以外
は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。 実施例 13 １−〔３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕インドリン−３
−カルボン酸の製造：− アクリロニトリルの代わりに１−アクリロイル
インドリン−３−カルボン酸を用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。 実施例 14 ２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン
酸の製造：− アクリロニトリルの代わりに２−アクリロイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸を用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。 実施例 15 ２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンの製造：− アクリロニトリルの代わりに２−アクリロイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを
用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物
を得る。 実施例 16 １−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕インドリンの製
造：− アクリロニトリルの代わりに１−アクリロイル
インドリンを用いる以外は、実施例１と同様にし
て標記化合物を得る。 実施例 17 ２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕−３−メチルプロピオニル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸の製造：− アクリロニトリルの代わりに２−クロトノイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸を用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、ＲはＨまたは低級アルキル、およびR1
は低級アルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
ある〕 で示される亜ホスホン酸またはそのエステルを、 式、 〔式中、R2、R3およびR4は同一もしくは異なつ
てそれぞれ独立してＨ、低級アルキルまたはアリ
ール、および Ｚは低級アルキル、−CO2R5（R5はＨまたは低
級アルキル）、【式】（R6はＨ、低級アルキ ル、アリールまたはアリールアルキル）、−CNま
たは【式】（R7およびR8は同一もしく は異なつてＨ、低級アルキル、アリール、アリー
ル−低級アルキル、シクロアルキルおよびシクロ
アルキルアルキルからなる群から選ばれ、且つ
R7とR8の少なくとも一方はＨ以外、またはR7お
よびR8はＮ原子と結合して５、６もしくは７員
複素環【式】を形成し、該複素環は− COOR5基を含有しあるいは含有しなくてよく、
また５もしくは６員Ｎ含有環はアリール環に縮合
しあるいは縮合しなくてよい）である〕 で示される共役化合物と、シリル化剤および不活
性有機溶媒の存在下で反応させ、式、 〔式中、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびＺは前記と
同意義〕 で示されるホスフイン酸中間体を形成することを
特徴とするホスフイン酸中間体の製造法。 ２ 反応を塩基の存在下で行う前記第１項記載の
方法。 ３ 塩基がトリエチルアミン、ピリジンまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンである前記第２項記載の
方法。 ４ 不活性有機溶媒がクロロホルム、アセトニト
リル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンである前記第１項
記載の方法。 ５ シリル化剤がトリメチルシリルクロリドおよ
びトリエチルアミン、モノシリルアセトアミド、
ビスシリルアセトアミド、モノシリルトリフルオ
ロアセトアミドもしくはビスシリルトリフルオロ
アセトアミドである前記第１項記載の方法。 ６ シリル化剤がトリメチルシリルクロリドおよ
びトリエチルアミンである前記第１項記載の方
法。 ７ 亜ホスホン酸またはそのエステルにおけるＲ
が低級アルキルで、共役化合物におけるＺがエス
テル（−CO2・低級アルキル）、低級アルキル、
【式】【式】または−CNである 前記第１項記載の方法。 ８ 亜ホスホン酸エステルを共役化合物とのモル
比が約0.5：１〜10：１の範囲内で用い、且つ亜
ホスホン酸エステルをシリル化剤とのモル比が約
0.5：１〜１：10の範囲内で用いる前記第７項記
載の方法。 ９ 亜ホスホン酸またはそのエステルにおけるＲ
がＨで、共役化合物におけるＺがエステル（−
CO2・低級アルキル）、低級アルキル、
【式】【式】または−CNである 前記第１項記載の方法。 １０ 亜ホスホン酸を共役化合物とのモル比が約
0.5：１〜10：１の範囲内で用い、且つ亜ホスホ
ン酸をシリル化剤とのモル比が約0.2：１〜１：
10の範囲内で用いる前記第９項記載の方法。 １１ 亜ホスホン酸またはそのエステルのＲが低
級アルキルで、共役化合物におけるＺが−
COOHまたは【式】である前記 第１項記載の方法。 １２ 亜ホスホン酸エステルを共役化合物とのモ
ル比が約0.5：１〜10：１の範囲内で用い、且つ
亜ホスホン酸エステルをシリル化剤とのモル比が
約0.2：１〜１：10の範囲内で用いる前記第１１
項記載の方法。 １３ 亜ホスホン酸またはそのエステルにおける
ＲがＨで、共役化合物におけるＺが−COOHま
たは【式】である前記第１項記 載の方法。 １４ 亜ホスホン酸を共役化合物とのモル比が約
0.5：１〜10：１の範囲内で用い、且つ亜ホスホ
ン酸をシリル化剤とのモル比が約0.1：１〜１：
15の範囲内で用いる前記第１３項記載の方法。 １５ 亜ホスホン酸またはそのエステルと共役化
合物の反応を、０〜120℃の範囲内の温度で行う
前記第１項記載の方法。 １６ 亜ホスホン酸が
【式】共役化合物が H2C＝CHCNで、シリル化剤が（CH3）3SiClおよ
び（C2H5）3Nである前記第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53348683A | 1983-09-19 | 1983-09-19 | |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6087293A JPS6087293A (ja) | 1985-05-16 |
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|---|---|---|---|
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-
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- 1984-09-19 FR FR8414378A patent/FR2552090B1/fr not_active Expired
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