JPH047349B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH047349B2 JPH047349B2 JP59061224A JP6122484A JPH047349B2 JP H047349 B2 JPH047349 B2 JP H047349B2 JP 59061224 A JP59061224 A JP 59061224A JP 6122484 A JP6122484 A JP 6122484A JP H047349 B2 JPH047349 B2 JP H047349B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrrolitidine
- compound
- formula
- group
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 p-toluenesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- CKAKSKNWORUGDA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chlorohex-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CCCCCl CKAKSKNWORUGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanal Chemical compound ClCCCC=O DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ピロリチジン類の新規な製造法に係
わる。さらに詳述すれば、本発明は、分子内に適
当な脱離基を有するオレフイン化合物とアチリジ
ンとを反応させ、ついで得られたピロリジン体を
塩基の存在下反応させることによりピロリチジン
類を製造する方法に係わる。 ピロリチジン化合物は、下記の基本構造を有す
る化合物である。 このようなピロリチジン骨格を有する化合物と
して、多数のアルカロイドが自然界に存在するこ
とはよく知られている。これらの化合物は各種の
生理作用および薬理作用を有するものであり、生
理作用および薬理作用について多くの報告があ
る。たとえば、以下のような報告がある。 １） 抗腫瘍作用 「ジヤーナル・オブ・フアーマスーテイカ
ル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）」1968，57，
1112 「ジヤーナル・オブ・フアーマスーテイカ
ル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）」1967，56，
541 「ジヤーナル・オブ・ナチユラル・プロダク
ツ（J.Nat.Prod.）」1979，42，603 ２） 抗炎症作用 「ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フア
ーマスーテイクス（Brit.J.Pharm.）」1974，
51，503 ３） 低血症性作用 「インデイアン・ジヤーナル・オブ・フアー
マスーテイクス（Indian J.Pharm.）」1974，
36，90 「インデイアン・ジヤーナル・オブ・フアー
マスーテイカル・サイエンス（Indian J.
Pharm.Sci.）」1979，４，131 ４） 抗白血症性作用 「癌と化学療法」1978，５，1081 ５） 鎮痙作用 「フアーマコロジア・トキシコロジア（モス
クワ）Farmakol.Toksikol.（Moscow）」1979，
42，509 ６） 抗縮瞳作用 「インデイアン・ジヤーナル・オブ・エクス
ペリメンタル・バイオロジー（Indian J.Exp.
Biol）」1977，15，397 これらの作用はほんの一例であり、非常に多岐
にわたる生理活性を与えている。それ故に、ピロ
リチジン骨格を有する化合物の合成方法もまた数
多く報告されている。たとえば以下の例がある。 １） 「ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.）」1974，731 ２） 「ケミカル・アンド・フアーマスーテイカ
ル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull.）」1982，
3167 ３） 「ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイー（J.Am.Chem.Soc.）」1980，
7994 ４） 「ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリー」1969，1066 ５） 「テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.）」1980，3841 これらの合成例は、ピロリチジン化合物の合成
方法の一部であり、この他多数の報告がある。 上記従来法による合成例１）については、工程
数は少ないが官能基を導入することが困難であ
り、例２）に至つては、特殊な試薬を用いなけれ
ばならない。また、ピロリチジンの７位に官能基
を有する化合物の合成例３）では、工程数が多く
なるばかりでなく、原料、試薬等の経済性につい
ても難点がある。また、他の報告についても同様
の欠点が指摘される。 発明者らは、従来法の欠点を解消するととも
に、各種のピロリチジン誘導体の合成に広く応用
できる合成法の開発を目的として研究を進め、本
発明の完成に至つた。 本発明の目的は、 一般式 ［式中、R1およびR2は、水素またはヒドロキ
シ基（保護されていてもよい）であるか、または
R1およびR2は一緒になつて＝Ｏまたはカルボニ
ル保護基を表してもよく；R3およびR4は、それ
ぞれ−CO2R、−COSR、−CN、−SO2R、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ、−SR、−SeR、−Se（Ｏ）Ｒ、−NO2の中から選
ばれる電子吸引官能基（ここでＲはアルキル基ま
たはアリール基である）または水素であり、ただ
しR3およびR4が共に水素である場合を除く］で
表されるピロリチジン化合物の製法において、 一般式（） （式中、Ｘはハロゲン原子またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
から選ばれる脱離基であり、R1、R2、R3および
R4は前記と同意義である）で表されるオレフイ
ン化合物を、構造式（） を有するアチリジンと反応させ、得られた一般式
（） 式中、ＸおよびR1、R2、R3およびR4は前記と
同意義である）で表されるピロリジン体を塩基の
存在下で処理することを特徴とする、ピロリチジ
ン化合物の製法を提供することにある。 本発明の方法によるピロリチジン類の合成を反
応式で示せば次の通りである。 本発明の方法によれば、７位に官能基を導入す
ることが容易で、しかも特殊な試薬や反応条件を
必要とせず、短工程で目的のピロリチジン化合物
が合成できる。 本発明の方法で得られるピロリチジン化合物と
しては、前記一般式において、R1およびR2は、
水素またはヒドロキシ基またはヒドロキシ保護基
（たとえば−OMe、−OAc、−OTHP（THP＝テト
ラヒドロピラニル）など）であるか、またはR1
およびR2は一緒になつて＝Ｏまたはカルボニル
保護基（たとえば【式】 【式】など）を表してもよく、R3および R4が、電子吸引官能基（たとえば−CO2R、−
COSR、−CN、−SO2R、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−SR、−
SeR、−Se（Ｏ）Ｒ、−NO2など（Ｒ＝アルキル基
またはアリール基）または水素である化合物（た
だしR3およびR4が共に水素である場合を除く）
であり、たとえばエチルピロリチジン−１−エク
ソーカルボキシレート、エチル−１−フエニルセ
レノピロリチジン−１−カルボキシレートなどで
ある。 前記反応式における原料化合物(1)は、従来より
公知のオレフイン体を合成する一般的な方法に従
つて容易に調製できる。一般（）におけるＸは
Cl、Br、Ｉなどのハロゲン原子またはｐ−トル
エンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキ
シ基などの通常用いられる脱離基である。 アチリジン(2)は安価な化合物で、反応性に富
み、オレフイン化合物(1)との反応では一挙にピロ
リジン化合物(3)を与える。 ついで、得られたピロリジン化合物(3)を塩基の
存在下で処理することにより、目的のピロリチジ
ン化合物(4)が得られる。この際使用できる塩基と
しては、リチウムジイソプロピルアミド
（LDA）、ｔ−BuOK、NaOMe、NaHなどがあ
る。 また、必要ならば塩基処理と同時に、φSeCl、
φSe・Seφ、φSCl、ハロゲン、アルキルハライド
などを反応させると種々の官能基を１位に導入す
ることができる。 さらに、本発明の原料となるオレフイン化合物
(1)を種々選択することにより、これまで知られて
いるピロリチジン化合物のみならず新規なピロリ
チジン化合物を短工程で、しかも経済的に合成す
ることが容易である。 また、本発明の方法によつて得られた化合物
は、種々の天然ピロリチジンアルカロイド化合物
への変換あるいは有用な生理活性を有する他のピ
ロリチジン誘導体を合成するため重要な中間体と
しても使用できる。 以下に本発明の製法の好適な１具体例である実
施例にて本発明を詳細に説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。 実施例 １ (i) エチル−６−クロロ−２−ヘキセノエート
（前記一般式において、Ｘ＝Cl，R1，R2，R4
＝Ｈ，R3＝CO2Et）の合成 まず原料のオレフイン化合物(1)として、エチ
ル−６−クロロ−２−ヘキセノエートを以下の
如くして調製した。 水素化ナトリウム２ｇ（油性60％）を無水ベ
ンゼン（30ml）に懸濁させ、撹拌下にエチルジ
エチルホスホノアセテート11.25ｇを加え、１
時間撹拌した後、４−クロロブタナール5.32ｇ
の無水ベンゼン溶液（10ml）を加え、さらに12
時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた油
状物を減圧蒸留（bp91〜92℃，３mmHg）に付
したところ、オレフイン化合物(1)7.9ｇ（収率
89.6％）が得られた。 生成物についての各種分析の結果は次の通り
である。 IRνfilm nax（cm-1）： 1715（−COO−） NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.29（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz，OCH2CH3），1.97（2H，ｍ，−CH2
−），2.38（2H，ｍ，−CH2−），3.55（2H，
ｔ，Ｊ＝6.3Hz，CH2Cl），4.18（2H，ｑ，Ｊ
＝7.1Hz，−OCH2−CH3），5.86（1H，dt，Ｊ
＝1.5および15.8Hz，olefinic proton），6.91
（1H，dt，Ｊ＝6.8および15.8Hz，olefinic
proton） MS（ｍ／ｚ）：176（M+） HighMS： Calcd for C8H13O2Cl；176.0603（M+） Found；176.0575（M+） (ii) エチル−Ｎ−（β−クロロエチル）−２−ピロ
リジンアセテート（前記一般式（）において
Ｘ＝Cl，R1，R2，R4＝Ｈ，R3＝CO2Et）の合
成 上記化合物(1)５ｇおよびアチリジン(2)20mlの
混合物を０℃にて3.5時時間撹拌し、ベンゼン
50mlを加えた後、過剰のアチリジンおよび溶媒
を10℃にて留去した。得られた油状物を減圧蒸
留（bp113〜115℃，３mmHg）に付したとこ
ろ、エチル−Ｈ−（β−クロロエチル）−２−ピ
ロリジンアセテート(3)4.51ｇ（収率72.5％）が
無色油状物として得られた。 得られた生成物の各種分析の結果は次の通り
である。 IRνfilm nax（cm-1）：1740 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.26（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz，−CH3）1.46−3.24（11H，ｍ，５×
CH2and CH），3.54（2H，ｔ，Ｊ＝6.7Hz，
CH2Cl），4.31（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz，−
OCH2） MS（ｍ／ｚ）：219（M+） (iii) エチル−ピロリチジン−１−エクソ−カルボ
キシレート（前記一般式（）においてR1，
R2，R4＝Ｈ，R3＝CO2Et）の合成 ジイソプロピルアミン0.77ml、15％ｎ−ブチ
ルリチウム−ヘキサン溶液3.5mlおよび無水
THF15mlの混合液に、上記の如くして得られ
た化合物(3)１ｇのTHF溶液15mlを−78℃にて
加えた。−78℃にて３時間撹拌した後、室温に
てさらに12時間撹拌し、水20mlを加え、エーテ
ルにて抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。さ
らに減圧蒸留（bp80〜82℃、３mmHg）に付し
たところ、エチル−ピロリチジン−１−エクソ
−カルボキシレート(4)0.715ｇ（収率85.8％）
が無色油状物として得られた。 生成物についての各種分析の結果は次の通り
である。 IRνfilm nax（cm-1）：1735 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.26（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz，CH3）1.50−2.22（6H，ｍ，３×
CH2），2.40−3.31（5H，ｍ，２×CH2および
CH），3.60（1H，dt，Ｊ＝4.9および7.3Hz，
Ｎ−CH），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz，
OCH2） MS（ｍ／ｚ）：183（M+） Picrate：mp149−150℃〔文献値149−151℃，
「ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミス
トリー（J.O.C）」1977，1225〕 実施例 ２ エチル−１−フエニルセレノピロリチジン−１
−カルボキシレート（一般式（）において
R1，R2＝Ｈ，R3＝COOEt，R4＝−Seφ（化合
物4a）およびR1，R2＝Ｈ，R3＝Seφ，R4＝
COOEt（化合物4b）の合成 ジイソプロピルアミン3.1ml、15％ｎ−ブチル
リチウム−ヘキサン溶液14mlおよびTHF30mlの
混合液に、前記実施例１の如くして得られた化合
物(3)２ｇのTHF溶液30mlを−78℃にて加え、該
温度で１時間撹拌した後、徐々に−40℃まで温度
を上げ、その後再度−78℃まで冷却した。次い
で、−78℃にて塩化フエニルセレネニル（φ−
SeCl）2.1ｇのTHF溶液を加えて４時間撹拌した
後、水５mlを加え、エーテルにて抽出した。抽出
液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、塩化メチレン−メタノー
ル−水酸化アンモニウム（90：９：1v／ｖ）の
溶出部より化合物（4a）または（4b）0.6ｇ（収
率19.5％）が淡黄色油状物として得られた。 さらに溶出することにより化合物（4b）また
は（4a）0.5ｇ（収率16.2％）が油状物として得
られた。 得られた生成物の各種分析の結果は次の通りで
ある。 4aまたは4b IRνfilm nax（cm-1）：1725，1580 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz，CH3）1.60−2.80（8H，ｍ），3.08−3.70
（3H，ｍ）4.13（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz−OCH2）
7.23−7.65（5H，ｍ，５×ArH） MS（ｍ／ｚ）：337（M+） Picrate：mp159−162℃ 4bまたは4a IRνfilm nax（cm-1）：1720，1580 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.64（3H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz，CH3）1.85−3.27（11H，ｍ），4.05（2H，
ｑ，Ｊ＝7.1Hz、OCH2），7.21−7.61（5H，ｍ，
５×ArH） MS（ｍ／ｚ）：337（M+） Picrate：mp132〜136℃ 【表】 以上本発明をその具体例について詳述したが、
本発明はこの特定の実施例に限定されるものでは
なく、本発明の精神を逸脱しないで幾多の変化変
形がなし得ることはもちろんである。
わる。さらに詳述すれば、本発明は、分子内に適
当な脱離基を有するオレフイン化合物とアチリジ
ンとを反応させ、ついで得られたピロリジン体を
塩基の存在下反応させることによりピロリチジン
類を製造する方法に係わる。 ピロリチジン化合物は、下記の基本構造を有す
る化合物である。 このようなピロリチジン骨格を有する化合物と
して、多数のアルカロイドが自然界に存在するこ
とはよく知られている。これらの化合物は各種の
生理作用および薬理作用を有するものであり、生
理作用および薬理作用について多くの報告があ
る。たとえば、以下のような報告がある。 １） 抗腫瘍作用 「ジヤーナル・オブ・フアーマスーテイカ
ル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）」1968，57，
1112 「ジヤーナル・オブ・フアーマスーテイカ
ル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）」1967，56，
541 「ジヤーナル・オブ・ナチユラル・プロダク
ツ（J.Nat.Prod.）」1979，42，603 ２） 抗炎症作用 「ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フア
ーマスーテイクス（Brit.J.Pharm.）」1974，
51，503 ３） 低血症性作用 「インデイアン・ジヤーナル・オブ・フアー
マスーテイクス（Indian J.Pharm.）」1974，
36，90 「インデイアン・ジヤーナル・オブ・フアー
マスーテイカル・サイエンス（Indian J.
Pharm.Sci.）」1979，４，131 ４） 抗白血症性作用 「癌と化学療法」1978，５，1081 ５） 鎮痙作用 「フアーマコロジア・トキシコロジア（モス
クワ）Farmakol.Toksikol.（Moscow）」1979，
42，509 ６） 抗縮瞳作用 「インデイアン・ジヤーナル・オブ・エクス
ペリメンタル・バイオロジー（Indian J.Exp.
Biol）」1977，15，397 これらの作用はほんの一例であり、非常に多岐
にわたる生理活性を与えている。それ故に、ピロ
リチジン骨格を有する化合物の合成方法もまた数
多く報告されている。たとえば以下の例がある。 １） 「ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.）」1974，731 ２） 「ケミカル・アンド・フアーマスーテイカ
ル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull.）」1982，
3167 ３） 「ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイー（J.Am.Chem.Soc.）」1980，
7994 ４） 「ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリー」1969，1066 ５） 「テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.）」1980，3841 これらの合成例は、ピロリチジン化合物の合成
方法の一部であり、この他多数の報告がある。 上記従来法による合成例１）については、工程
数は少ないが官能基を導入することが困難であ
り、例２）に至つては、特殊な試薬を用いなけれ
ばならない。また、ピロリチジンの７位に官能基
を有する化合物の合成例３）では、工程数が多く
なるばかりでなく、原料、試薬等の経済性につい
ても難点がある。また、他の報告についても同様
の欠点が指摘される。 発明者らは、従来法の欠点を解消するととも
に、各種のピロリチジン誘導体の合成に広く応用
できる合成法の開発を目的として研究を進め、本
発明の完成に至つた。 本発明の目的は、 一般式 ［式中、R1およびR2は、水素またはヒドロキ
シ基（保護されていてもよい）であるか、または
R1およびR2は一緒になつて＝Ｏまたはカルボニ
ル保護基を表してもよく；R3およびR4は、それ
ぞれ−CO2R、−COSR、−CN、−SO2R、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ、−SR、−SeR、−Se（Ｏ）Ｒ、−NO2の中から選
ばれる電子吸引官能基（ここでＲはアルキル基ま
たはアリール基である）または水素であり、ただ
しR3およびR4が共に水素である場合を除く］で
表されるピロリチジン化合物の製法において、 一般式（） （式中、Ｘはハロゲン原子またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
から選ばれる脱離基であり、R1、R2、R3および
R4は前記と同意義である）で表されるオレフイ
ン化合物を、構造式（） を有するアチリジンと反応させ、得られた一般式
（） 式中、ＸおよびR1、R2、R3およびR4は前記と
同意義である）で表されるピロリジン体を塩基の
存在下で処理することを特徴とする、ピロリチジ
ン化合物の製法を提供することにある。 本発明の方法によるピロリチジン類の合成を反
応式で示せば次の通りである。 本発明の方法によれば、７位に官能基を導入す
ることが容易で、しかも特殊な試薬や反応条件を
必要とせず、短工程で目的のピロリチジン化合物
が合成できる。 本発明の方法で得られるピロリチジン化合物と
しては、前記一般式において、R1およびR2は、
水素またはヒドロキシ基またはヒドロキシ保護基
（たとえば−OMe、−OAc、−OTHP（THP＝テト
ラヒドロピラニル）など）であるか、またはR1
およびR2は一緒になつて＝Ｏまたはカルボニル
保護基（たとえば【式】 【式】など）を表してもよく、R3および R4が、電子吸引官能基（たとえば−CO2R、−
COSR、−CN、−SO2R、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−SR、−
SeR、−Se（Ｏ）Ｒ、−NO2など（Ｒ＝アルキル基
またはアリール基）または水素である化合物（た
だしR3およびR4が共に水素である場合を除く）
であり、たとえばエチルピロリチジン−１−エク
ソーカルボキシレート、エチル−１−フエニルセ
レノピロリチジン−１−カルボキシレートなどで
ある。 前記反応式における原料化合物(1)は、従来より
公知のオレフイン体を合成する一般的な方法に従
つて容易に調製できる。一般（）におけるＸは
Cl、Br、Ｉなどのハロゲン原子またはｐ−トル
エンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキ
シ基などの通常用いられる脱離基である。 アチリジン(2)は安価な化合物で、反応性に富
み、オレフイン化合物(1)との反応では一挙にピロ
リジン化合物(3)を与える。 ついで、得られたピロリジン化合物(3)を塩基の
存在下で処理することにより、目的のピロリチジ
ン化合物(4)が得られる。この際使用できる塩基と
しては、リチウムジイソプロピルアミド
（LDA）、ｔ−BuOK、NaOMe、NaHなどがあ
る。 また、必要ならば塩基処理と同時に、φSeCl、
φSe・Seφ、φSCl、ハロゲン、アルキルハライド
などを反応させると種々の官能基を１位に導入す
ることができる。 さらに、本発明の原料となるオレフイン化合物
(1)を種々選択することにより、これまで知られて
いるピロリチジン化合物のみならず新規なピロリ
チジン化合物を短工程で、しかも経済的に合成す
ることが容易である。 また、本発明の方法によつて得られた化合物
は、種々の天然ピロリチジンアルカロイド化合物
への変換あるいは有用な生理活性を有する他のピ
ロリチジン誘導体を合成するため重要な中間体と
しても使用できる。 以下に本発明の製法の好適な１具体例である実
施例にて本発明を詳細に説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。 実施例 １ (i) エチル−６−クロロ−２−ヘキセノエート
（前記一般式において、Ｘ＝Cl，R1，R2，R4
＝Ｈ，R3＝CO2Et）の合成 まず原料のオレフイン化合物(1)として、エチ
ル−６−クロロ−２−ヘキセノエートを以下の
如くして調製した。 水素化ナトリウム２ｇ（油性60％）を無水ベ
ンゼン（30ml）に懸濁させ、撹拌下にエチルジ
エチルホスホノアセテート11.25ｇを加え、１
時間撹拌した後、４−クロロブタナール5.32ｇ
の無水ベンゼン溶液（10ml）を加え、さらに12
時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた油
状物を減圧蒸留（bp91〜92℃，３mmHg）に付
したところ、オレフイン化合物(1)7.9ｇ（収率
89.6％）が得られた。 生成物についての各種分析の結果は次の通り
である。 IRνfilm nax（cm-1）： 1715（−COO−） NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.29（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz，OCH2CH3），1.97（2H，ｍ，−CH2
−），2.38（2H，ｍ，−CH2−），3.55（2H，
ｔ，Ｊ＝6.3Hz，CH2Cl），4.18（2H，ｑ，Ｊ
＝7.1Hz，−OCH2−CH3），5.86（1H，dt，Ｊ
＝1.5および15.8Hz，olefinic proton），6.91
（1H，dt，Ｊ＝6.8および15.8Hz，olefinic
proton） MS（ｍ／ｚ）：176（M+） HighMS： Calcd for C8H13O2Cl；176.0603（M+） Found；176.0575（M+） (ii) エチル−Ｎ−（β−クロロエチル）−２−ピロ
リジンアセテート（前記一般式（）において
Ｘ＝Cl，R1，R2，R4＝Ｈ，R3＝CO2Et）の合
成 上記化合物(1)５ｇおよびアチリジン(2)20mlの
混合物を０℃にて3.5時時間撹拌し、ベンゼン
50mlを加えた後、過剰のアチリジンおよび溶媒
を10℃にて留去した。得られた油状物を減圧蒸
留（bp113〜115℃，３mmHg）に付したとこ
ろ、エチル−Ｈ−（β−クロロエチル）−２−ピ
ロリジンアセテート(3)4.51ｇ（収率72.5％）が
無色油状物として得られた。 得られた生成物の各種分析の結果は次の通り
である。 IRνfilm nax（cm-1）：1740 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.26（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz，−CH3）1.46−3.24（11H，ｍ，５×
CH2and CH），3.54（2H，ｔ，Ｊ＝6.7Hz，
CH2Cl），4.31（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz，−
OCH2） MS（ｍ／ｚ）：219（M+） (iii) エチル−ピロリチジン−１−エクソ−カルボ
キシレート（前記一般式（）においてR1，
R2，R4＝Ｈ，R3＝CO2Et）の合成 ジイソプロピルアミン0.77ml、15％ｎ−ブチ
ルリチウム−ヘキサン溶液3.5mlおよび無水
THF15mlの混合液に、上記の如くして得られ
た化合物(3)１ｇのTHF溶液15mlを−78℃にて
加えた。−78℃にて３時間撹拌した後、室温に
てさらに12時間撹拌し、水20mlを加え、エーテ
ルにて抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。さ
らに減圧蒸留（bp80〜82℃、３mmHg）に付し
たところ、エチル−ピロリチジン−１−エクソ
−カルボキシレート(4)0.715ｇ（収率85.8％）
が無色油状物として得られた。 生成物についての各種分析の結果は次の通り
である。 IRνfilm nax（cm-1）：1735 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.26（3H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz，CH3）1.50−2.22（6H，ｍ，３×
CH2），2.40−3.31（5H，ｍ，２×CH2および
CH），3.60（1H，dt，Ｊ＝4.9および7.3Hz，
Ｎ−CH），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz，
OCH2） MS（ｍ／ｚ）：183（M+） Picrate：mp149−150℃〔文献値149−151℃，
「ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミス
トリー（J.O.C）」1977，1225〕 実施例 ２ エチル−１−フエニルセレノピロリチジン−１
−カルボキシレート（一般式（）において
R1，R2＝Ｈ，R3＝COOEt，R4＝−Seφ（化合
物4a）およびR1，R2＝Ｈ，R3＝Seφ，R4＝
COOEt（化合物4b）の合成 ジイソプロピルアミン3.1ml、15％ｎ−ブチル
リチウム−ヘキサン溶液14mlおよびTHF30mlの
混合液に、前記実施例１の如くして得られた化合
物(3)２ｇのTHF溶液30mlを−78℃にて加え、該
温度で１時間撹拌した後、徐々に−40℃まで温度
を上げ、その後再度−78℃まで冷却した。次い
で、−78℃にて塩化フエニルセレネニル（φ−
SeCl）2.1ｇのTHF溶液を加えて４時間撹拌した
後、水５mlを加え、エーテルにて抽出した。抽出
液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、塩化メチレン−メタノー
ル−水酸化アンモニウム（90：９：1v／ｖ）の
溶出部より化合物（4a）または（4b）0.6ｇ（収
率19.5％）が淡黄色油状物として得られた。 さらに溶出することにより化合物（4b）また
は（4a）0.5ｇ（収率16.2％）が油状物として得
られた。 得られた生成物の各種分析の結果は次の通りで
ある。 4aまたは4b IRνfilm nax（cm-1）：1725，1580 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz，CH3）1.60−2.80（8H，ｍ），3.08−3.70
（3H，ｍ）4.13（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz−OCH2）
7.23−7.65（5H，ｍ，５×ArH） MS（ｍ／ｚ）：337（M+） Picrate：mp159−162℃ 4bまたは4a IRνfilm nax（cm-1）：1720，1580 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.64（3H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz，CH3）1.85−3.27（11H，ｍ），4.05（2H，
ｑ，Ｊ＝7.1Hz、OCH2），7.21−7.61（5H，ｍ，
５×ArH） MS（ｍ／ｚ）：337（M+） Picrate：mp132〜136℃ 【表】 以上本発明をその具体例について詳述したが、
本発明はこの特定の実施例に限定されるものでは
なく、本発明の精神を逸脱しないで幾多の変化変
形がなし得ることはもちろんである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） ［式中、R1およびR2は、水素またはヒドロキ
シ基（保護されていてもよい）であるか、または
R1およびR2は一緒になつて＝Ｏまたはカルボニ
ル保護基を表してもよく；R3およびR4は、それ
ぞれ−CO2R、−COSR、−CN、−SO2R、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ、−SR、−SeR、−Se（Ｏ）Ｒ、−NO2の中から選
ばれる電子吸引官能基（ここでＲはアルキル基ま
たはアリール基である）または水素であり、ただ
しR3およびR4が共に水素である場合を除く］で
表されるピロリチジン化合物の製法において、一
般式（） （式中、Ｘはハロゲン原子またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
から選ばれる脱離基であり；R1、R2、R3および
R4は前記と同意義である）で表されるオレフイ
ン化合物を、構造式（） を有するアチリジンと反応させ、得られた一般式
（） （式中、ＸおよびR1、R2、R3およびR4は前記
と同意義である）で表されるピロリジン体を塩基
の存在下で処理することを特徴とする、ピロリチ
ジン化合物の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59061224A JPS60204787A (ja) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | ピロリチジン化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59061224A JPS60204787A (ja) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | ピロリチジン化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60204787A JPS60204787A (ja) | 1985-10-16 |
| JPH047349B2 true JPH047349B2 (ja) | 1992-02-10 |
Family
ID=13165020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59061224A Granted JPS60204787A (ja) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | ピロリチジン化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60204787A (ja) |
-
1984
- 1984-03-30 JP JP59061224A patent/JPS60204787A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60204787A (ja) | 1985-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH1192423A (ja) | トリフルオロ酢酸及びクロロジフルオロ酢酸のメチルエステル又はエチルエステルの製造方法 | |
| JP3973941B2 (ja) | δ−アミノペンタジエン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| RU2404169C2 (ru) | Способ получения делмопинола и его производных | |
| DE69812079T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines buthylthuio-isochinolinderivates und zwischenprodukte dafür | |
| JP7575764B2 (ja) | ジピロメテン－１－オン系化合物及びその製造方法 | |
| L'abbé et al. | Approaches towards the synthesis of allenyl azides | |
| JPH047349B2 (ja) | ||
| CN109438238B (zh) | 一种二氢肉桂酸酯类化合物的合成方法 | |
| DE19853558A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydroindolen (Indolinen), neuartige 2,3-Dihydroindole sowie deren Verwendung | |
| CN112592306A (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
| EP0025569B1 (en) | Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Hernández et al. | One Pot Synthesis of Benzyltriphenylphosphonium Acetates from the Corresponding Activated Benzylic Alcohols | |
| CN108358780B (zh) | 合成高非对映选择性的α-酰氧化环酮类化合物的方法 | |
| Avenoza et al. | Formal [2+ 2] Cycloaddition of 2-(Acylamino) acrylates with Vinyl Sulfides: An Approach to Cyclobutane α-Amino Acids as S-Phenylcysteine Analogues | |
| US6313353B1 (en) | Method for producing an optically active acyloin | |
| JP4064645B2 (ja) | 多置換シクロアルケン類の新規製造法 | |
| CN120795015A (zh) | 一种构建连续手性中心烯丙醇衍生物的方法 | |
| CN114805168A (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
| JPH0597735A (ja) | 光学活性二級アルコ−ルの製造方法 | |
| CN114105862A (zh) | 盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法 | |
| JPH07233164A (ja) | ピロカルピン誘導体の製造方法 | |
| JPH0376313B2 (ja) | ||
| JPS6219542A (ja) | 光学活性アルコ−ル類の製造方法 | |
| JPH05194459A (ja) | 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法 | |
| JPH0499740A (ja) | ２―ヒドロキシ―２，５，５，９―テトラメチルデカリルエタノールの製造法 |