JPH0474331B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は徐放性テオフイリン調剤に関する。 従来の技術 テオフイリン（１，３−ジメチルキサンチン）
は、閉塞性気道疾病の治療のための従来から効果
の証明されている医薬品である。その個体間で著
しく異なる薬物学的速度及び８〜20mg／の血漿
濃度での非常に狭い治療範囲に基づき定常状態で
一様な、夜でも保持される治療範囲にある血中濃
度を確保するのに好適な、長期の経口治療のため
に好適な調剤を得ることは、特別なガレヌス製剤
上の困難を有する。特に、この医薬品において特
別重要な患者の要望を考慮して、１日の適用全量
を１回で適用することを可能にする経口適用形が
望ましい。 西ドイツ特許出願公告第2326218号明細書中に
は、だ円形医薬品が透析膜で被覆されている、テ
オフイリンに関して使用可能な、直線状作用物質
放出性を有するデポ薬剤形が記載されており、そ
の膜形成剤は、不溶性のセルロースエーテル及び
カルボキシル基含有可溶性有機化合物よりなる。
このデポー薬剤形を用いると、６〜８時間にわた
るテオフイリンの直線状放出を達成することが可
能である。しかしながら、この技術で、より緩徐
な放出速度を得ることを試みると、その放出はか
なり直線性から偏る。 B.C.リポルド（Lippold）及びH.フエルスター
（Foerster）によるフアーム・インダ（Pharm.
Ind.）44(7)、735〜740頁（1982）によれば、テオ
フイリンペレツトをエチルセルロース及びポリエ
チレングリコールからなるラツカーで被覆するこ
とにより、PH−無関係の直線的なテオフイリンの
放出が得られる。この著者の記載によれば、貯蔵
の間に、ペレツトの放出速度は変動して、この適
用形も好適性が低いことが明らかである。 西ドイツ特許出願公開第2350193号明細書中に
は、有効成分含有錠剤核上に、打錠機を用いて、
固い多孔性被覆を圧着させることが提案されてい
る。遅らされた直線状有効成分放出は、被覆の厚
さの変動により達成されると記載されている。１
日１回のみで適用すべきテオフイリン調剤を得る
ために、多量の助剤が必要であり、その錠剤は容
積が大きすぎて患者に対してもはや適用できない
ので、この方法は好適ではない。 作用物質が一様にかつ充分に外の影響とは無関
係に放出する多くのいわゆる浸透性放出系は例え
ば西ドイツ特許第3015870号明細書から公知であ
る。しかしながら、１日量のテオフイリンが約16
時間までの時間にわたり連続的に胃腸の吸収可能
部位で放出する調剤は、これがいわゆる単一単位
適用形として存在する際には好適性が低い。胃を
空にすることの著るしい個体内及び個体間の変動
により、この調剤の胃腸管の吸収にとつて重要な
部位の通過は、著るしく偶然により制限性であ
り、制御不能である。充分に小さい下位単位から
なるマルチプル−ユニツト−適用形は、括約筋が
閉じる際にもこの下位単位は幽門を通過すること
ができるので、有効物質放出と胃を空にすること
との関係は著るしく低い〔H.ベデガード
（Bedegaard）、アクタ．フアルム．テヒノロ．
（Acta.Pham.Technol.）28(2)、149〜157（1982）
参照〕。 バーンズ（Barnes）等によるニユー・イング
ランド・ジヤーナル・オブ・メデイシン（New.
Eng.J.Med.）303、263〜267（1980）から、ぜん
息患者の場合、２時と６時の間の夜間に種々の肺
機能パラメータ例えばピーク呼気流（Peak
Expiratory Flow）が不都合な値になることは公
知である。従つて、病気症状の約１日リズムに合
わせたテオフイリン−血中濃度を放出するテオフ
イリン調剤形を得ることが望ましい。 従つて、このような調剤形は、夜遅い時間に最
大テオフイリン濃度を生じさせるべきである。こ
れと、夜の間の胃腸管からのテオフイリンの吸収
を遅延させることは困難に対立する。 D.ノルテ（Norte）及びM.ノイマン
（Neumaun）によるテラピーボツヘ
（Therapiewoche）33、1138〜1141（1983）によ
れば、市販の長時間テオフイリンの１日１回適用
の後の血中濃度検査の結果に関して報告されてい
る、この著者は、この調剤は血中濃度値のかなり
の個体変動をもたらすことを確認している。この
変動によれば、１患者が日中の長時間にわたり、
治療濃度より低いテオフイリン−血清濃度を有
し、夜の間に有害な範囲（20μｇ／mlより多い）
とみなされるテオフイリン−血清濃度を有しうる
危険がある。 発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、１日１回の服用の際に、個体
間及び個体内で著るしく異なる胃腸管内の通過条
件及び吸収条件とはできるだけ無関係に、治療範
囲にあるテオフイリン−血漿濃度を生じる、徐放
性テオフイリン調剤を提供することである。 問題点を解決する手段 乳糖粒子を埋包含有する水に不溶な高分子物質
製の膜で被覆されている、テオフイリン粒子を埋
包含有する水に不溶な高分子物質製マトリツクス
ペレツトより成る、徐放性テオフイリン調剤によ
り解決される。 このマトリツクスペレツトは、水に不溶な高分
子物質の溶液中の微細粒状テオフイリンの適当な
有機溶剤中の懸濁液を慣用の不活性担体ペレツト
上にスプレーすることによつて製造するのが有利
である。担体ペレツトとしては、例えば適当な粒
径の糖球子が使用される。この際この担体ペレツ
トの粒径は、約0.2〜0.5、有利に0.3〜0.4mmであ
る。このマトリツクスペレツトの形成のために、
水不溶性であるが、少なくともガレヌス製剤の目
的に好適な１種の溶剤中には充分に溶ける生理学
的に無害なプラスチツクを使用する。その他の特
性は、本発明の目的にとつてはあまり厳密ではな
い。特に、マトリツクスペレツト用の高分子物質
としては、エチルセルロースが好適である。 他の好適な高分子物質は、例えば、他のセルロ
ースエーテル、セルロースエステル、ポリ塩化ビ
ニル、ポリビニルアルコール及びアクリル酸ポリ
マーである。高分子物質の混合物を使用すること
もできる。使用高分子物質の量は、テオフイリン
の約２〜20重量％であり、この際、５〜10重量％
の範囲が有利である。マトリツクスペレツト製造
用の有機溶剤として、ガレヌス製剤に慣用であ
り、その中にテオフイリンが不溶であるようなも
のが有利である。特に、ガレヌス製剤に慣用の低
級アルコール例えばエタノール及びイソプロパノ
ールが好適である。相互に混合しうる溶剤の混合
物例えばエタノールとイソプロパノールとの混合
物も使用できる。高分子物質もしくはその混合物
は選択された溶剤もしくは溶剤混合物中に可溶で
ある。得られる溶液中に微粒子状のテオフイリン
を懸濁させる。50μｍより小さい粒径のテオフイ
リンを使用するのが有利である。 得られる懸濁液を、自体公知の担体ペレツト殊
に糖ペレツト上に施与する。例えば当業者に慣用
の浸漬管法で施与することができる。 特に、本発明の目的にとつて、水性媒体中でマ
トリツクス構造を破壊することなしに、１時間以
内にテオフイリンを完全に放出するマトリツクス
ペレツトが特に好適である。残留ペレツトは外見
上は殆んど不変であり、顕微鏡下で切断面を観察
する際に、目のつんだ、網状の構造を有すべきで
ある。当業者にとつて、簡単な実験で、使用出発
物質及びその量並びにその製造パラメータの変動
により、この特性を有するマトリツクスペレツト
を製造することが容易に可能である。 マトリツクスペレツト上への膜の施与は、中に
乳糖が懸濁されている非水性溶剤中の高分子物質
の溶液のスプレーにより行なう。 膜形成用の高分子物質としては、水不溶性であ
り、水中で膨潤できないか僅かに膨潤でき生理学
的に認容性であり、ガレヌス製剤に慣用である溶
剤中に充分に溶けるものが好適である。水中での
低い膨潤性を有する高分子物質とは本発明の目的
にとつて水性媒体中で水５重量％より多くは吸収
しないものである。膜に特に好適な高分子物質と
しては、セルロースエーテル及びセルロースエス
テルが注目される。これと並んで、高分子物質と
しては、ポリ塩化ビニルのようなポリマーも好適
である。 乳糖は微小化された形で使用するのが有利であ
る。この粒径は20μｍより小さい特に10μｍより
小さいのが有利である。 高分子物質対乳糖の割合は、広範に変動するこ
とができる。高分子物質対乳糖の重量比は約２：
１〜１：３であるのが有利である。４：３〜４：
５の重量比が有利である。 テオフイリンの放出速度は、膜の組成の変動及
び／又は膜の層厚の変動により広い範囲で制御す
ることができる。例えば、膜の層厚を低め乳糖分
を高め又は粗大粒子状の乳糖の使用により、放出
速度は高められる。 マトリツクスペレツト上に膜を施与すること
は、自体公知の方法で、殊に、種々のスプレー法
により行なう。このために、膜形成用の高分子物
質もしくはその混合物を溶剤もしくは溶剤混合物
中に準備し、微小化された乳糖をスプレーの前に
この溶液中に懸濁させる。必要な場合には、懸濁
された乳糖の沈殿を阻止するために、スプレーの
間に懸濁液を攪拌する。 この膜は、慣用の助剤、例えば軟化剤、湿潤剤
及び色素を含有していてよい。フタル酸、燐酸
−、クエン酸エステル及びグリセリンエステルの
系からの生理学的に認容性の軟化剤が好適であ
る。フタル酸ジエチルを使用するのが有利であ
る。被覆に着色ラツカーで着色すべき場合には、
湿潤剤が必要である。例えばソルビタン脂肪酸エ
ステル又はスルホコハク酸ジオクチルの塩がこれ
に該当する。 新規の膜を有するマトリツクスペレツトは、直
接、例えばスプーンで服用させることもできる
が、一般に、適用形が好適である。 膜で被覆されたマトリツクスペレツトをカプセ
ル特にゼラチン−挿入カプセル中に充填するのが
有利である。適用のために、マトリツクスペレツ
トを重量測定するか、又は配量皿又は充填装置で
小分けし、カプセル充填装置でカプセル中に充填
する。被覆されたマトリツクスペレツトは、適当
な助剤と混合し、打錠することもできる。マトリ
ツクスペレツトの大きい機械的安定性により、こ
れは、圧縮工程により害されない。好適な助剤の
選択により、このような錠剤は、服用後数分間内
に崩壊し、カプセルと同様にマトリツクスペレツ
トを放出する。 本発明の基本となつている課題は、本発明によ
る種々異なる放出特性を有するマトリツクスペレ
ツトの混合により特に有利に解決される。 前記のように、膜の組成及び層厚の変動によ
り、テオフイリンの放出速度は広い範囲内で制御
できる。例えば６時間形（迅速形）及び12時間形
（緩徐形）を製造することができる。 ここで、６時間形もしくは12時間形とは、有効
成分をUSPXX−パドルモデル−装置（Padolle
−Modell、PH7.4、燐酸ナトリウム−緩衝液）中
で６時間もしくは12時間にわたり絶えず放出する
被覆されたマトリツクスペレツトである。 USPXX−パドルモデル−装置とは、第XX米
国薬局方（711）に記載の錠剤、カプセル、顆粒
等の溶解性を測定する装置であり、この装置は次
の構成より成る：ガラス製又は他の不活性の透明
材料製の内容1000mlの蓋付容器、変速性駆動装置
及び羽根と軸より形成されたパドル。試験の間に
温度を37±0.5℃に保持するような任意の寸法の
適当な水浴中にこの容器を浸漬させ、溶液を一定
の円滑運動に保持する。この装置が配置されてい
る環境を包含してどの装置部分も、円滑な回転攪
拌装置を越える著しい運動、攪乱又は振動を行わ
ない。試料の観察及び試験中の装置の攪拌を許容
する装置が好ましい。容器は円筒筒で、球形の底
部を有する。高さは16cm〜17.5cmであり、内径は
10.0〜10.5cmであり、内容積は1000mlである。そ
の側面にはその上部にフランジが付いている。蒸
発を防ぐために適当な蓋を使用することができ
る。 パドルの軸（直径10±0.5mm）は、容器の垂直
軸の任意の点から0.2cmを越えず、あまり動揺せ
ずに円滑に回転するように設置されている。攪拌
羽根（厚さ3.0〜0.5mm）は、42±１mm及び75±１
mmの平行の弦により弧を描く。この羽根は、軸の
直径を通り、羽根の底は、軸の底と同じ高さであ
り、羽根は回転軸の端部で水平に配置されてい
て、42mmの端部は容器の内部底面と近づいてい
る。この試験の間中、羽根と容器内底面との間の
距離を2.5±0.2cmに保持する。金属羽根及び単一
物質体より成つていて、適当なフルオロカーボン
ポリマーでコーテイングされていてよい。羽根の
回転が開始する前に、容器の底部に適用単位を沈
める。反応性でない材料例えば、ワイヤ又はガラ
ス製の小さいらせん形片を、適用単位が浮遊しな
いように適用単位に接触させることができる。 テオフイリン１日適用量の30〜70重量％、特に
40〜60重量％、特に有利に50重量％が迅速形（例
えば６時間形）の被覆されたマトリツクスペレツ
トとして、かつテオフイリンの残分が緩徐形（例
えば12時間形）として存在する調剤は、ぜん息病
状の約１日サイクル経過で最適に合わされた血中
濃度経過を与える。これにより、例えば19時付近
に１日量を服用する際に、定常状態でのテオフイ
リン−血清濃度は毒性範囲に入ることなく朝の２
〜７時の間に特定濃度プラトー（plateau）に達
し、その日の引続く過程で次の服用まで充分に治
療範囲に残る。更に、意外にも、混合物の使用に
より、既に僅かな個体間及び個体内血清濃度変動
は、繰り返し投与により、更に減少されることが
明らかである。従つて、種々異なる放出特性を有
する被覆されたマトリツクスペレツトの混合物か
ら成る徐放性テオフイリン調剤は、本発明の特に
有利な目的物である。 所望の場合には、緩徐形の被覆されたマトリツ
クスペレツト分を高めることにより、夜間のテオ
フイリン−血中の濃度のプラトー相を延長するこ
とができる。 作 用 当業者は、これにより迅速形と緩徐形との組合
せにより、定常状態で約１日サイクル経過で気管
支収縮性疾病状に合わされた血中濃度を得ること
のできる１日１回服用可能な徐放性テオフイリン
調剤を得ることができる。 このような混合徐放性テオフイリン調剤は、本
発明の特に有利な目的物である。 本発明により膜で被覆されたテオフイリン−マ
トリツクスペレツトは、機械的負荷、試験媒体の
PH値又は表面張力とは無関係の、充分に直線状の
テオフイリン放出を示す。工業的規模での製造に
とつて、本発明のマトリツクスペレツトが意想外
に高いチヤージ再現性を有し、応力条件下での長
時間の貯蔵時間の後にも、重要な放出状態の変化
を示すことは、特に有意義である。 被検者における薬物学的速度研究で、本発明に
よる徐放性テオフイリン調剤の適用により、適用
時に従来の技術水準では達成されなかつた非常に
僅かな個体間分布を有する血中濃度値になること
が明らかである。更に、従来の技術水準では達成
されない非常に小さいピーク−トラフー変動
（Peak−trough−Schwankung）が現れる。24時
間間隔での繰り返し適用の際に、この変動に関す
る尺度としてのいわゆるスイング（Swing）は、
従来の技術水準により達成されるものの50％だけ
である。この新規の徐放性テオフイリン調剤を用
いて、１日１回の適用で定常状態で、従来の技術
水準に比べて治療上最適の８〜15mg／の範囲で
の時間を２倍にするテオフイリン−血中濃度値に
達することができた。 本発明のもう１つの目的は、特許請求の範囲に
記載の実施形並びに本発明による徐放性テオフイ
リン調剤の製法である。本発明による製造法の反
応工程は当業者には自体公知である。 実施例 製造例 １ マトリツクスペレツト エチルセルロース40Kg及びポリビニルピロリド
ン40Kgを、変性アルコール8000とイソプロパノ
ール1200との混合物中に溶かす。この溶液にテ
オフイリン（粒径＜50μｍ）800Kgを懸濁させる。
この懸濁液を粒径0.3〜0.4mmの糖ペレツト89Kg上
にスプレーする。粒径0.9〜1.1mm及びテオフイリ
ン含有率82.5％のテオフイリンペレツト969Kgが
得られる。このマトリツクスペレツトは、水性媒
体中で１時間以内にテオフイリン100％を放出す
る。残留する、殆んど不変のペレツトは、目のつ
んだアウアーグリユーストルンプフ（Auer−
Gluehstrumpf）と匹敵しうるエチルセルロース
製の網よりなる。 エチルセルロースの代りに他の水に不溶で生理
学的に不活性のポリマーを使用することができ
る。ポリマー分は、使用テオフイリンの２〜20％
の間で変動しうる。有利な範囲は、５〜10％であ
る。特に好適なポリマーはセルロースエーテル、
セルロースエステル、ポリ塩化ビニル、ポリビニ
ルアルコール及びアクリル酸ポリマーである。 ２ マトリツクスペレツトの被覆 2.1 チヤージ（Charge）1.5Kgに対する出発物
質 (a) テオフイリン−マトリツクスペレツト
1417.50ｇ (b) アセチルブチルセルロースCAB−381−
05 37.50ｇ (c) 乳糖（微小化された） 41.25ｇ (d) フタル酸ジエチル 3.75ｇ (e) アセトン 350ml (f) イソプロパノール 350ml 2.2 実施 (b)を(e)中に溶かす。(c)を流動攪拌装置〔ウルト
ラ−タラツクス（ULTRA−TURRAX T45
型〕を用い、(f)中に懸濁させる。(e)中の(b)の溶液
及び(f)中の(c)の懸濁液を攪拌下に一緒にする。引
続き、(d)をこれに加える。流動層造粒装置〔アエ
ロマテイツク・ストレア１（Aeromatic
STREA1）中で懸濁液をテオフイリン−マトリ
ツクスペレツト上にスプレーする。このスプレー
工程の間中、乳糖の沈殿をさけるために懸濁液を
攪拌する。懸濁液の施与の後に、マトリツクスペ
レツトを約60℃の通気温度で約30分間乾燥させ
る。 2.3 被覆されたマトリツクスペレツトの放出
特性 ３種のチヤージＡ，Ｂ及びＣの放出特性を
USP XXに依るパドルモデル−装置（paddle−
Modell）中で100回転／min、PH7.4（緩衝液）で
測定する：

【表】 この測定放出値から、本発明の徐放性調剤を用
いると、大きいチヤージ生産性で長時間にわたる
直線状作用物質放出が得られることが判る。 ３ 被覆されたマイクロペレツトの放出特性の制
御 3.1 乳糖／高分子物質比0.5：１ ポリビニルアルコール６ｇ及びエチルセルロー
ス24ｇをアセトン200ｇとイソプロパノール200ｇ
との混合物中に溶かす。この溶液中に平均粒径
5μｍのマイクロナイズされた乳糖15ｇを懸濁さ
せる。 流動層スプレー装置中でこの懸濁液をテオフイ
リン−マトリツクスペレツト955ｇ上にスプレー
する。 この溶液の1/3、2/3及び3/3のスプレーの後に、
各試料１個をテオフイリン放出の測定のために取
り出す。次の結果が得られた：

【表】 3.2 乳糖／高分子物質の比１：１ エチルセルロース30ｇ及びトリアセチン4.5ｇ
をエチルアルコール400ｇ中に溶かす。微小化さ
れた乳糖30ｇをこの溶液中に懸濁させ、テオフイ
リン−マトリツクスペレツト935.5ｇ上に流動層
スプレー装置でスプレーする。この懸濁液の3/6、
4/6、5/6及び6/6のスプレー後に、１試料をテオ
フイリン放出の測定のために取り出す。次の放出
特性が得られた：

【表】 3.3 乳糖／高分子物質の比３：１ ポリ塩化ビニル50ｇをアセトン200ｇ中に懸濁
され、テトラヒドロフラン200ｇを添加する。澄
明溶液が得られる。アセトン400ｇ中に、平均粒
径5μｍの微小化された乳糖150ｇを懸濁させる。
ポリマー溶液及び乳糖懸濁液を一緒にし、流動層
スプレー装置中でテオフイリン−マトリツクスペ
レツト800ｇ上にスプレーする。この懸濁液の4/1
０、6/10、7/10、9/10及び10/10のスプレーの後
に、１試料をテオフイリン放出の測定のために取
り出す。次の放出特性が得られた：

【表】 3.1〜3.3に示した製造例におけると同様に被覆
の層厚の変動及び／又は被覆内の乳糖対高分子物
質の比の変化により、所望のテオフイリン−放出
の範囲は非常に広範に制御することができる。 ４ 放出特性と試験媒体との関係 １に記載のマトリツクスペレツト（これは重量
比１：４：５のポリビニルアルコール、エチルセ
ルロース及び乳糖よりなる膜3.3重量％で被覆さ
れている）よりなる本発明の徐放性テオフイリン
−調剤を用いて次の実験を行なつた。 4.1 放出特性とPH−値との関係 次表に、PH値1.2、6.5及び7.4におけるオイラン
ド−デフユテスター（Eurand−Diffutester）中
でのテオフイリン放出率（重量％）を示す。これ
は、ｎ＝６の実験で、標準偏差を有する平均値で
示されている。

【表】

【表】 4.2 放出特性と緩衝液濃度との関係 次表に、U.S.P.XXパドルモデル−装置中、
100回転／min、燐酸塩緩衝液（PH7.4）0.2、0.1
及び0.05モル及び蒸留水中でのテオフイリンの放
出率（重量％）を示す。これは、ｎ＝６の実験
で、標準偏差を有する平均値で示されている。

【表】 4.3 放出率と表面張力との関係 次表に、0.1モル燐酸緩衝液（PH7.4）並びにツ
イーン80（Tween80）0.1もしくは１％を添加した
同じ媒体中、U.S.P.XXパドル−装置中での100
回転／minにおけるテオフイリンの放出率（重量
％）を示す。 これはｎ＝６実験からの標準偏差を有する平均
値で示されている。

【表】 4.1〜4.3の実験結果は、本発明により被覆され
たテオフイリン−マトリツクスペレツトがPH値、
緩衝液濃度及び試験媒体の表面張力により意想外
に僅かに影響される放出特性を示すことを示して
いる。 ５ ぜん息病状の約１日サイクル経過に合せた放
出特性を有するテオフイリン−遅効性調剤 5.1 緩徐放出形 例１によるマトリツクスペレツトを例2.2に記
載の方法により膜で被覆する。この際１チヤージ
当り次の量の出発物質4.1Kgを使用する。 (a) テオフイリン−マトリツクスペレツト
3908.0ｇ (b) アセチルブチルセルロース（Cellite
Bp300） 92.0ｇ (c) 乳糖（微小化された） 92.0ｇ (d) トリエチルクエン酸アセチル 9.2ｇ (e) アセトン 920.0ml (f) イソプロパノール 920.0ml この被覆されたマトリツクスペレツトは、U.S.
P.XXによるパドル−モデル中、100回転／min、
PH7.4（燐酸塩緩衝液）で、有効成分を、12時間に
わたり絶えず放出する（12時間形）。 5.2 迅速形 例１によるマトリツクスペレツトを例2.2に記
載の方法で膜を被覆し、この際、１チヤージ当り
次の量の出発物質4.0Kgを使用する： (a) テオフイリン−マトリツクスペレツト
3882.4ｇ (b) アセチルブチルセルロース（Cellite
BP300） 56.0ｇ (c) 乳糖（微小化された） 56.0ｇ (d) トリエチルクエン酸アセチル 5.6ｇ (e) アセトン 560.0ml (f) イソプロパノール 560.0ml この被覆されたマトリツクスペレツトは、U.S.
P.XXによるパドル−モデル中、100回転／min、
PH7.4（燐酸塩緩衝液）で、有効成分を６時間にわ
たり絶えず放出する（６時間形）。 5.3 テオフイリン血清濃度の研究 適用単位１個当り無水テオフイリン400mgを含
有するテオフイリン調剤を製造する。このうち、
50％が5.1による12時間形として、残りは６時間
形として（5.2による迅速形）存在する。このマ
トリツクスペレツトが適用単位としてのカプセル
中に充填されている。 この調剤で達成されしうる定常状態−テオフイ
リン血清濃度の測定のために、現在西ドイツにお
いて市販されている１日１回適用すべきテオフイ
リン製剤と比較研究した。この比較は、健康な自
由意志による被験者（非喫煙者、23〜33才、体重
69〜80Kg）で、ランダムマルチプルードース−ク
ロスオ−バー調査（randomisierte multiple−
dose cross−over−Studie）を行なつた。各々７
日間の２処理期間とその間にある同様に７日間の
洗浄相で行なつた。この処理期間の間にそれぞれ
テオフイリン800mgの一日量を夕方７時に、本発
明による調剤の２カプセルでもしくは、比較製剤
の２錠で、標準条件下に適用した。被試者から各
処理相の間にそれぞれ36個の血液試料を採血し
た。試料中のテオフイリン含量をHPLC（二重測
定）により測定した。 比較実験の評価により、本発明による調剤（以
後これをＡと称する）により、一般に良好と認め
られている比較製剤（これをＢと称す）と比べて
次の意想外の利点が得られることが判明した： ａ 定常状態での血清濃度は、ＡではＢにおける
よりも著しく僅かに変動する。ＡはＢに比べて
定常状態で51％だけ低められた変動（Swing）
をもたらし、この際、変動とは、最小血清濃度
に対する最大と最小との血清濃度の差である
（変動率はＡで167％、Ｂで337％であり、最大
濃度±標準偏差はＡで13.4±2.8mg／、Ｂで
17.8±4.3mg／である）。 ｂ ＡはＢに比べて、定常状態でのプラトー時間
（Plateauzeit）即ちテオフイリン濃度が最大テ
オフイリン濃度の下１mg／以下でない時間を
２倍にする（平均プラトー時間±標準偏差はＡ
で5.5±2.1時間、Ｂで2.7±1.2時間）。 ｃ 定常状態でのテオフイリン−血清濃度が治療
上、特に遅い夜間に所望の８〜15mg／の範囲
に存在する時間は、Ａの適用時にはＢの適用時
におけるよりも50％だけ長い（Ａ：14.2±3.3
時間、Ｂ：9.6±2.4時間）。 ｄ Ａは被験者において著るしく低い副作用を起
こさせる。このことは、被験者により報告され
た副作用の把握により確かめられた。テオフイ
リンに典型的な副作用である催眠障害、睡眠障
害、頭痛、動悸、高められた利尿作用、便の硬
さの変化、震せん及びめまいが認められた。 各被験者にとつてＡもしくはＢの適用時の個個
の副作用の頻度と重度（尺度0.5〜３）との積の
合計を確かめ、すべての被験者で個々の副作用に
関する測定値を集計した。 催眠障害及び睡眠障害に関する測定値は、Ａで
はＢの値の65％もしくは66％に達しただけであ
る。頭痛はＡの適用時には74％まで、動悸は43％
まで、高利尿作用は50％まで低下した。便変化の
副作用は、138％まで増加し、震せん及びめまい
は33％もしくは19％まで低下した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 徐放性テオフイリン調剤において、これは、
   乳糖粒子を埋包含有する水に不溶な高分子物質製
   膜で被覆されている、テオフイリン粒子を埋包含
   有している水に不溶な高分子物質製マトリツクス
   ペレツトより成ることを特徴とする徐放性テオフ
   イリン調剤。 ２ マトリツクスペレツトは不活性担体ペレツト
   より構成されていて、この上にテオフイリン含有
   マトリツクスが施与されている、特許請求の範囲
   第１項記載の調剤。 ３ 不活性担体ペレツトは糖粒子である、特許請
   求の範囲第２項記載の調剤。 ４ テオフイリン粒子は50μｍより小さい粒径を
   有する、特許請求の範囲第１項記載の調剤。 ５ 膜形成性の水に不溶な高分子物質は水中で膨
   潤不能である、特許請求の範囲第１項記載の調
   剤。 ６ 水に不溶な高分子物質はセルロースエーテル
   又はセルロースエステルである、特許請求の範囲
   第５項記載の調剤。 ７ 膜内に埋包された乳糖粒子は20μｍより小さ
   い粒径を有する、特許請求の範囲第１項記載の調
   剤。 ８ テオフイリン１日適用量の半量を含有する、
   特許請求の範囲第１項記載の調剤。 ９ 膜形成性高分子物質として、その中に乳糖が
   不溶のものを選択する、特許請求の範囲第１項記
   載の調剤。 １０ マトリツクスペレツトの一部は徐放性を有
   し、かつマトリツクスペレツトの一部は速放性を
   有する、特許請求の範囲第１項記載の調剤。 １１ 徐放性のマトリツクスペレツトはUSPXX
   −パドルモデル−装置中、PH7.4で、含有テオフ
   イリンの90％以上を10〜14時間の経過で放出し、
   速放性のマトリツクスペレツトは、USPXX−パ
   ドルモデル−装置内、PH7.4で、含有テオフイリ
   ンの90％以上を４〜８時間の経過で放出する、特
   許請求の範囲第１０項記載の調剤。 １２ テオフイリンの30〜70％は徐放性のマトリ
   ツクスペレツトとして存在する、特許請求の範囲
   第１０項又は第１１項記載の調剤。 １３ テオフイリンの50％を、USPXX−パドル
   モデル−装置中、PH7.4で12時間の経過で含有テ
   オフイリンの95％以上が放出するマトリツクスペ
   レツトとして含有し、テオフイリンの50％を、
   USPXX−パドルモデル−装置中、PH7.4で６時
   間の経過で含有テオフイリンの95％以上を放出す
   るマトリツクスペレツトとして含有する、特許請
   求の範囲第１１項又は第１２項記載の調剤。 １４ 微小化されたテオフイリンを水に不溶な高
   子物質と一緒に成形してマトリツクスペレツトに
   し、これを埋包乳糖粒子を有する水不溶の高分子
   物質製の膜で被覆することを特徴とする、徐放性
   テオフイリン調剤の製法。 １５ マトリツクスペレツトは、有機溶剤中の水
   不溶な高分子物質の溶液中の微小化されたテオフ
   イリンの懸濁液を担体ペレツト上にスプレーする
   ことにより製造する、特許請求の範囲第１４項記
   載の方法。 １６ マトリツクスペレツトの被覆は、有機溶剤
   中の水不溶な高分子物質の溶液中の乳糖の懸濁液
   のスプレーにより行う、特許請求の範囲第１４項
   記載の方法。 １７ 特許請求の範囲第１４項、第１５項及び第
   １６項のいずれか１項で製造し、透析膜で被覆さ
   れたマトリツクスペレツトを集めて適用単位とす
   る、特許請求の範囲第１４項から第１６項までの
   いずれか１項記載の方法。 １８ 有効成分を10〜14時間かかつて放出するマ
   トリツクスペレツトを、有効成分を４〜８時間に
   かかつて放出するマトリツクスペレツトと一緒に
   する、特許請求の範囲第１７項記載の方法。