JPH08501081A - 制御放出モルヒネ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は本質的に完全な生物学的利用能を有し、かつ少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間の期間に１００％以下が溶解され、その溶解の大部分において本質的に零次のかつ本質的にｐＨに無関係なモルヒネの試験管内放出をなす経口モルヒネ製剤に関する。その製剤において、モルヒネは容易に溶解する塩の形で、拡散膜により被覆されている製剤の中に緩衝剤と組み合わされて存在する。

Description

【発明の詳細な説明】制御放出モルヒネ製剤 本発明は制御放出モルヒネ製剤に関する。特に本発明は特別に癌性疼痛治療に おいて一日一回投与用の制御放出モルヒネ経口製剤に関する。 癌は重要な世界的問題である。毎年約６百万人の新しい患者が診断されており 、そして５百万人以上が死んでいる。患者にとって癌性疼痛に苦しむことは共通 の問題であり、進行癌を病む患者の７０％は疼痛を主要な症状として有すること を３２の刊行された評論の分析が明らかにした。入手できる資料から、世界中の 癌性疼痛の有病率について正確な数字を挙げることは、治療を受けている癌患者 の総数が知られていないので、不可能である。控えめの推定では、毎日少なくと も３．５百万の人々が癌性疼痛に悩んでいる。この疼痛は重要なものであるが、 先進国および開発途上国おいて無視されている公衆衛生問題である。効果的な疼 痛管理は特に進行した病気を持つ患者において総合ＷＨＯ癌プログラムの四優先 事項の一つである。このプログラムに従えばモルヒネは、強いオピオイドを必要 とする程の酷い痛みを持つ進行した病気を持つ患者のため選択の薬剤である。か くしてモルヒネは有効かつ許容されるものであることが従来見いだされている。 モルヒネのようなオピオイドは許容される剤形で投与されなければならない。 口からの経路は最善である。何故ならばそれは患者に注射の不快を免除するから である。それはまた患者の独立を維持する。何故ならば彼または彼女は次の投薬 のため誰か他の人の助けを必要としないからである。 モルヒネはある範囲の濃度のモルヒネ硫酸塩（または塩酸塩）の単純な水溶液 （例えば、１ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌまでの硫酸モルヒネ）として投与さ れることができる。 モルヒネの有効鎮痛薬投与量はかなり変化があり、５ｍｇ程の少量から２００ ｍｇ以上の多量に亘る。多くの患者において、疼痛は４時間毎に５から３０ｍｇ の間の投与量で十分に抑制される。しかし、薬物の経口の生物学的利用能におけ る広い個人差の故に投与量は別々の患者について大いに変わる。薬剤は時計によ り、すなわち、規則的間隔で、与えられなければならない、そして患者が痛みを 訴えるときのみに与えてはならない。モルヒネの使用は疼痛の強さに従って指令 されるのであって、予後の短さに従って指令されるのではない。 時効性（徐放性）モルヒネ錠剤は若干の国で１０から２００ｍｇまでに変わる 力価（主薬含有量）で人手できる。最も広く得られる力価は３０ｍｇである。主 要な製品はａ．ｏ．ＭＳＴ Ｃｏｎｔｉｎｕｓ，ＭＳ ＣｏｎｔｉｎまたはＭＳ Ｔと呼ばれている。この製品についての試験管内放出データ並びに薬動学的デー タは、有効成分の大部分が始めの２または３時間の内に既に放出されて吸収され ることを示しているので、その性質は都合の好い投薬スケジュールに適しないこ とを示唆している。製造業者は１２時間までの投薬間隔を薦めているが、広い範 囲の臨床経験は、８時間の間隔が連続的な疼痛抑制のためにより現実的であるこ とを示唆する。 不適当な屈従による疼痛期間を避けるためおよび患者を常に痛みから開放して おくために、鎮痛薬の投与は日常生活をできるだけ妨害してはならない。１日２ 回の投与は適当な解決であるが、１日１回の投与は究極目的である。長く持続す る製剤を開発するもう一つの理由は、問題の患者がしばしば非常に重い病状であ って投薬に助けを必要とすることである。それ故、もし１日１回投与用の製剤が 利用できるならば、それは患者のためにもまた医事従事者にとっても有益であろ う。 しかし、現在まで、経口投与モルヒネ制御放出製剤であって１日２回以下の摂 取をされて、それでも十分な生物学的利用能、十分に高い血漿レベルと疼痛軽減 を与えることのできる製剤を造ることが実行可能であるとは考えられなかった。 従って、モルヒネは胃と小腸の中にある比較的短い期間にしか十分に吸収せれる ことができないと考えられていたので、それからして２４時間に１回投与されれ ばよく、しかも有効な疼痛軽減をあたえることのできるモルヒネ製剤を造ること は不可能であろうと考えられていた。 さらにまた、水溶性の高い薬物（例えば硫酸モルヒネのような）から良好な制 御放出特性を有する経口投与製剤を造ることは不可能と考えられていた。欧州特 許出願第０ ３７７ ５１８号には、硫酸モルヒネのような高度に可溶性な活性 物質の時効性製剤は、該活性物質が小腸内での比較的より速い速度の吸収のため に利用できるので、胃内と小腸内とでは異なる放出速度を有するように製造され るべきであることが示唆されている。 モルヒネ製剤を記載しているその他の特許公刊物には欧州特許公開第９７ ５ ２３号および第２０５ ２８２号、米国特許第４ ４６１ ５９８号および第４ ９７０ ０７５号並びに旧東ドイツ国特許公開第２９５ ５４８号各明細書が ある。 さて今や意外にも発見されたことは、本発明の制御放出製剤、この製剤は有効 成分の本質的に一定の、零次のおよびｐＨに独立の放出を特徴とするが、その製 剤が従来のものに優るモルヒネについての生体内および試験管内におけるデータ を示すことである。 かくして本発明の目的は、現在入手できる製剤と比較して長い持続薬剤放出性 を有する経口制御放出モルヒネ製剤を提供することである。１２から２４時間の 投与間隔に達するためには８から１２時間後の試験管内放出量は１００％に達し てはならないし、また好ましくは９０％以下でなくてはならない。特に、１２時 間後の試験管内放出はモルヒネの全量の５０％以上、好ましくは６０％以上でな くてはならない。８時間後の放出は８５％以下、好ましくは８０％以下、そして ３０％以上、好ましくは４０％以上でなくてはならない。理解されることは、そ の放出は大部分の放出期間について本質的に一定の速度であるべきこと、および 現存の製品の場合そうであるように、始めの数時間は非常に速い放出でありかつ その後はかなり遅い放出であってはならないし、また欧州特許出願第０ ３７７ ５１８号に記載のように胃内におけるよりも速い腸内の放出であってはならない ことである。これは、１２から２４時間の投与間隔にしても均一の血漿モルヒネ 濃度を保持すること、および従って適当な疼痛抑制をなすことを可能にする。 第２の目的は、本質的に完全な生物学的利用能を有する経口制御放出モルヒネ 製剤を提供することである。このような関係において用語「完全な生物学的利用 能」は慣用の、容易に溶解する経口モルヒネ製剤と本質的に同じ生物学的利用能 を意味する。 本発明の他の一つの目的は、１日こ２回または好ましくは１回の投与のための 経口制御放出モルヒネ製剤を提供することである。 本発明の一態様によれば、例えばＬｉｎｄａｈｌらに与えられた米国特許第４ ５５７ ９２５号に記載のように（これにより引用により編入される）、モル ヒネの放出が拡散により制御される制御放出システムを本発明のモルヒネ製剤の 製造のために使用することができる。本発明に従って製造され、２４時間までに 亘るモルヒネ放出をする制御放出錠剤は完全な生物学的利用能を有することが本 発明において発見された。ｐＨに殆ど無関係に一定の放出を前記の膜被覆技術に より達成できることが本発明において発見された。組成物に適当な量のｐＨ調節 用緩衝物質を添加することにより被覆膜の内側のｐＨを、薬物が容易に溶解され る水準に保つことができて、放出速度はｐＨに殆ど無関係になるであろう。 本発明によれば、核心に存在するモルヒネは、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネま たは医薬品用途に許容されるすべての水溶性の塩のような、容易に水に溶解する 形でなければならない。各製剤内のモルヒネの量は広い範囲内で変わることがで き、通常硫酸塩として計算して１０から２００ｍｇの間にある。 緩衝剤は腸内の拡散制御放出のために必要であって、経口医薬用に許容される 緩衝剤、例えば重炭酸ナトリウム、クエン酸または酒石酸、から選択されること ができる。 本発明の、そして米国特許第４ ５５７ ９２５号に従って製造された低速放 出錠剤は、モルヒネを含む錠剤とそれを包む剤皮から成ることができた。その剤 皮は水中および胃腸液の中に不溶であり、そして塩化ビニル、酢酸ビニルおよび ビニルアルコールのターポリマーおよびそのポリマー中にランダム分配されてい る細孔造成物質から本質的に成るものでなければならない。細孔造成物質はター ポリマーの各１−１０部につき１−２０部の量に存在すべきである。 前記のコーチング錠剤を製造する方法は、ターポリマーを溶媒に溶解する、細 孔造成物質の懸濁液を調製する、医薬品錠剤を供給する、細孔造成物質の懸濁液 または溶液とターポリマーの溶媒溶液とを混合してコーチング液を造る、コーチ ング液を溶液または懸濁液の形で錠剤に塗布する、錠剤上のコーチング液を乾燥 させて錠皮の中にランダム分配された水溶性細孔造成物質を含むターポリマー被 覆錠剤を提供する、各工程から成る。 好ましくは前記ターポリマーは８０−９５重量％の塩化ビニル、１−１９重量 ％の酢酸ビニルおよび１−１０重量％のビニルアルコールを含む。 本発明に従って使用される細孔造成物質は高い水溶性があり、医薬として許容 されるものでなければならない。細孔造成物質として特に好ましいものはサッカ ロース（スクロース）である。使用されても良いその他の物質に含まれるものは ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール１５００、４０００または６０ ００および塩化ナトリウムである。 細孔造成物質のターポリマーに対する比率は望みの溶解速度と時間に関係し、 個々の場合に実験室での簡単な実験から決定することができる。一般に、経口投 与錠剤から実際に役立つ溶解を得るためには前記の比率は１と５の間、好ましく は１．５と３の間、で変わるべきである。 細孔造成物質の粒度は０．５から５０ミリミクロンの間で変わることができる 。 ターポリマーの中に可塑剤が存在することもまた好ましい。この可塑剤の量は コーチング液の重量につき０．１から４重量％の間で変わることができる。適当 な可塑剤の例はクエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコール、吹込み ヒマシ油およびグリセリルトリアセタートである。さらにコーチング液は安定剤 として重炭酸ナトリウムを含むこともある。 錠剤の大きさと表面積に応じて剤皮重量は１錠につき１０から１７０ｍｇの間 で、また剤皮の厚さは２５から３００μｍの間、好ましくは５０から２００μｍ の間、で変わることができる。 コーチング混合物は次の方法で製造される。 １）（ｗ／ｗ％）８０−９５％のＶＣ（塩化ビニル）、１−１９％ＶＡＣ（酢 酸ビニル）および１−１０％ＶＯＨ（ビニルアルコール）を含むターポリマーを 溶媒、例えばアセトン、メチレンクロリド、メチルエチルケトン、またはアセト ンとエタノール、アセトンとメチレンクロリドの混合物など、に溶解する。 ２）細孔造成物質の懸濁液または溶液を次のようにして製造する。 細孔造成物質粒子をボールミルの中での乾式摩砕によるかまたはガラスビーズ 摩砕装置の中での湿式摩砕により粉砕して指定された粒度、好ましくは０．５μ ｍと５０μｍの間、にする。それらの粒子を前記のような溶媒または溶媒混合物 の中に分散させてから、ターポリマー溶液と混合する。 コーチング液中の細孔造成物質とターポリマーの間の比率は、剤皮中の比率に ついて前記した通りである。コーチング液は、前記のように、可塑剤と重炭酸ナ トリウムを含むこともある。 懸濁液の形にあるコーチング液は次に慣用のコーチング方法により薬物を含む 核の上に塗布される。そのようなコーチング方法の例はパンコーチング、手動ま 動床コーチング方法などである。着色剤もまたコーチング液に混入することがで き、そして不溶性着色剤が特に好まれる。 ２次コーチングも施されることができ、そして速やかな放出が望ましい１種又 はそれ以上の同一または異なる薬物を含むことがある。このコーチング液は水を 基材とする糖衣であることが好ましく、従って、後者とターポリマー膜剤皮との 間にシール剤皮がしばしば必要かまたは望ましい。 モルヒネ製剤は上記において単一の錠剤の形で論じられたが、それはまた他の 形でも、例えばマルチプルユニット配合剤の形で、製造され得たことは自明であ る。 本発明は次の例により説明されるが、それによって限定されるべきではない。例１ コーチング工程はコーチングパンのなかで行われ、そしてコーチング液は米国 特許第４ ５５７ ９２５号に記載のように、エアレススプレーコーチング装置 により錠剤の上に吹きつけられる。 添付のグラフは、上記の例に従って錠剤からのモルヒネの血漿濃度溶解（ナノ モル／１）は本発明の錠剤の１回の投与の後２４時間本質的に一定であるが（１ ２名の患者における研究）、市販の制御放出錠剤においては（Ｃａｎｃｅｒ ６ ３： ２３４８−２３５４，１９８９，図５からのＭＳ Ｃｏｎｔｉｎについて の値）血漿レベルは始めのピークの後急速に減少することを示す。錠剤核内のモ ルヒネ量を増加することにより血漿濃度を対応して増すことができる。放出速度 の比較的高いまたは低い錠剤を、剤皮組成を変えることにより得ることができる 。例２ 次の表は本発明の前記の例に従う錠剤組成についてＵＳＰ ＸＸ 装置２（パ ドル）による放出速度（溶解速度）を示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１０月３日 【補正内容】 請求の範囲 １． 経口モルヒネ製剤において、本質的に完全な生物学的利用能、および少 なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間の期間に、モルヒネ全量の１０ ０％以下かつ５０％以上、好ましくは６０％以上が溶解し、その溶解の大部分に おいて本質的に零次のかつ本質的にｐＨに無関係なモルヒネの試験管内放出をな すこと、その際モルヒネは容易に溶解する塩の形で緩衝剤と組み合わされて存在 すること、またその際製剤は本質的に水および胃腸液に不溶のポリマーから成る 拡散膜により被覆されており、そして前記ポリマー内に水溶性の細孔造成物質が ランダムに分散されていること、および製剤は定常状態において少なくとも２４ 時間の期間に有効な血漿レベルを提供することを特徴とする経ロモルヒネ製剤。 ２． ８時間後の試験管内モルヒネ放出が３０−８５％、好ましくは４０−８ ０％、の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。 ３． １２時間後の試験管内モルヒネ放出が５０−１００％、好ましくは６０ −１００％および最も好ましくは８０−１００％、の範囲内であることを特徴と する請求項１または２に記載の製剤。 ４． 製剤は錠剤として調製され、その中でモルヒネと緩衝剤は錠剤核に含ま れることを特徴とする請求項１より３までのいずれか１項に記載の製剤。 ５． 該モルヒネ塩は硫酸モルヒネまたは塩酸モルヒネあるいは医薬品用に許 容されるすべての他の水溶性塩であることを特徴とする請求項１より４までのい ずれか１項に記載の製剤。 ６． 該緩衝剤はコハク酸、酒石酸、クエン酸または医薬品用に許容されるす べての他の有機酸であることを特徴とする請求項１より５までのいずれかＩ項に 記載の製剤。 ７． 製剤はマルチプルユニット製剤として配合されていることを特徴とする 請求項 １より３までおよび請求項５より６までのいずれか１項に記載の製剤。 ８． 投与のために２４時間の間隔を有する請求項１より７までのいずれか１ 項に記載の製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 クルスタッド，ソレン スウェーデン国エス ― 257 31 リデ バク，サロガタン 10 (72)発明者 フリグレン，レンナート スウェーデン国 エス ― 236 31 ホ ルビケン，クングスマンスベーゲン ９ビ ー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 経口モルヒネ製剤において、本質的に完全な生物学的利用能、および少 なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間の期間に、モルヒネ全量の１０ ０％以下かつ５０％以上、好ましくは６０％以上が溶解し、その溶解の大部分に おいて本質的に零次のかつ本質的にｐＨに無関係なモルヒネの試験管内放出をな すこと、その際モルヒネは容易に溶解する塩の形で緩衝剤と組み合わされて存在 すること、および製剤は拡散膜により被覆されていることを特徴とする経口モル ヒネ製剤。 ２． ８時間後の試験管内モルヒネ放出が３０−８５％、好ましくは４０−８ ０％、の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。 ３． １２時間後の試験管内モルヒネ放出が５０−１００％、好ましくは６０ −１００％および最も好ましくは８０−１００％、の範囲内であることを特徴と する請求項１または２に記載の製剤。 ４． 製剤は定常状態において少なくとも１２時間の期間に有効な血漿レベル を提供することを特徴とする請求項１より３までのいずれか１項に記載の製剤。 ５． 製剤は定常状態において少なくとも２４時間の期間に有効な血漿レベル を提供することを特徴とする請求項１より４までのいずれか１項に記載の製剤。 ６． 製剤は錠剤として調製され、その中でモルヒネと緩衝剤は錠剤核に含ま れることを特徴とする請求項１より５までのいずれか１項に記載の製剤。 ７． 錠剤核が、本質的に水および胃腸液に不溶のポリマーから成る拡散膜に より被覆されており、そして前記ポリマー内に水溶性の細孔造成物質がランダム に分散されている請求項６に記載の製剤。 ８． 該モルヒネ塩は硫酸モルヒネまたは塩酸モルヒネあるいは医薬品用に許 容されるすべての他の水溶性塩であることを特徴とする請求項１より７までのい ずれか１項に記載の製剤。 ９． 該緩衝剤はコハク酸、酒石酸、クエン酸または医薬品用に許容されるす べての他の有機酸であることを特徴とする請求項１より８までのいずれか１項に 記載の製剤。 １０．製剤はマルチプルユニット製剤として配合されていることを特徴とする 請求項１より５までおよび請求項７より９までのいずれか１項に記載の製剤。 １１．投与のために１２から２４時間の間隔を有する請求項１より１０までの いずれか１項に記載の製剤。