JPH0477425A - インドメタシン含有貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産　土の利　　野 本発明は、インドメタシンを長期に亘って安定に含有す
る外用剤組成物に関する。

災米勿致棗 インドメタシンは、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（Ｃｉｍ
　Ｈｚ。ＣｌＮ０４）の化学名を有する非ステロイド系
消炎鎮痛剤である。しかしインドメタシンは、優れた消
炎鎮痛効果を有するものの、経口投与によるときは副作
用が問題となることから、直接患部に塗布して経皮吸収
させる外用剤の開発が進められている。

しかしながら、インドメタシンは、水に対する溶解性が
小さく、グリセリン、流動パラフィンなどの通常の媒体
には溶解しないため、基剤の選択が難しく、また、イン
ドメタシンの保存安定性も左右されることから、長期に
亘って安定な製剤の開発には困難が伴なう。

インドメタシンの安定化方法としては、西ドイツ国特許
第１６１７６５３号公報に、ＲＯＯＣ＋ＣＨ２＋ｏＣＯ
ＯＲの一般式で示されるジエステル（Ｒ＝１〜４のアル
キル基、ｎ＝１〜８）からなる基剤中にインドメタシン
を溶解することが報告されている。しかし、インドメタ
シンは、その酢酸残基、およびインドメタシンとジエス
テル基との間で起こるエステル交換のために、ある限ら
れた程度にしか貯蔵安定性が改善されない。

外用剤の公的承認のための規定によると、薬剤中の活性
物質による効果は少なくとも３年間は維持されることが
必要であると規定されており、上記の安定性の程度では
未だ不十分である。

特開昭５７−１４０７１１号公報には、インドメタシン
を非イオン型のまま溶解し、これに水、多価アルコール
、粘着剤、中和調整剤を均一、混合して泥状物とし、こ
の泥状物を用いて消炎鎮痛用パップ剤とすることにより
、経皮吸収効果を高め、安定性を改善することが記載さ
れている。

また、特公昭６０−５５０４５号公報には、含水膏体中
にインドメタシンを配合した貼付剤においては、インド
メタシンの酸アミド結合の加水分解により数ケ月でイン
ドメタシンが分解されて薬効成分が半減されることから
、インドメタシンの安定化剤として高級脂肪酸アルミニ
ウム塩を使用することが記載されている。

しかしながら、上記のパップ剤ないし貼付剤でも、イン
ドメタシンの安定性は未だ不十分である。

一方、インドメタシンをポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコールに溶解することにより、油溶性物
質の使用が可能となり、ゲル化剤も限定されずに軟膏製
剤が得られていることが提案されている（特開昭６１−
２２０１１号公轢）。

しかし、これは、単にポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレングリコールを溶剤として使用することを開示す
るにとどまり、ブロック共重合体のインドメタシンに対
する保存安定性効果については全く示唆されていない。

また、パップ剤は、以下の特性が要求されるため、液剤
は勿論の事、軟膏剤、ゲル剤とは、基剤構成、製造方法
も大きく異なっており、軟膏剤の処方をそのまま転用し
ても満足の結果は得られず、インドメタシンを長期間安
定に含有するパップ剤製剤の開発は困難であった。

■　軟膏の如く単に塗布するだけでなく、保水性基剤を
用いることにより、経皮吸収を助長し、副作用を解消す
る湿布効果と多量の水分の効果を併せもつこと。

■　基剤が保水性かつ耐熱性成型基剤であることから、
貼付時に軟膏と比べて″べとつき″、湿布の際に膏剤の
形のくずれが無いこと。

■　軟膏剤と比べて衣服に付くことがなく清潔感があり
、経皮吸収効果が高いこと。

■　基剤組成はゲル弾性体であり、レオロジー特性が軟
膏と大きく異なること。

特開昭６０−１４６８２３号公報には、インドメタシン
およびニコチン酸ベンジルエステルを含有するパップ剤
が記載されている。しかし、ここでニコチン酸ベンジル
エステルは、鎮痛消炎作用に対する相剰効果および吸収
促進効果を狙いとして添加されており、その使用量もイ
ンドメタシンの０．１〜２倍量と少ない。

が　　しようとする 本発明は、インドメタシンの分解を防止して、長期間安
定に含有する外用剤を提供するものである。

２濃１＋７）ＩＩ處 本発明のインドメタシン含有外用剤は、以下の（、）お
よび（ｂ）成分を含有することを特徴とする。

（ａ）インドメタシン。

（ｂ）　ノニル酸ワニリルアミド、ポリオキシエチレン
とポリオキシプロピレンのブロック共重合体、トウガラ
シエキスおよびニコチン酸ベンジルエステルから選ばれ
る少なくとも１種の安定化剤。

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。

インドメタシンは、外用剤中に０．１〜５．０重量％配
合することが好適であり、好ましくは０．２５〜２．０
重量％である。

このようなインドメタシン含有外用剤に対して、上述の
安定化剤の少なくとも１種を添加することにより、イン
ドメタシンの長期に亘る安定性を実現することができる
。

ノニル酸ワニリルアミドは、インドメタシン１重量部に
対して、０．Ｏ１〜５．０重量部が好適であり、好まし
くは０．０１〜２．０重量部添加される。

ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロック
共重合体としては、分子量が１０００〜１５５００のも
のが好ましく、プルロニック（商標名、米国ワインアン
ドツト社）として市販されており、下記一般式で、ｘ、
ｙ、ｚは０〜３００が望ましい。

ＨＯ（Ｃ，Ｈ，Ｏ）Ｘ　（Ｃ，Ｈ，Ｏ）Ｙ　（Ｃ，Ｈ，
０）ＺＨポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンの
ブロック共重合体は、インドメタシン１重量部に対して
、０．１〜１Ｏ１０重量部添加することが好適であり、
さらに好ましくは１．０〜５．０重量部である。

トウガラシエキスは、インドメタシン１重量部に対して
、０．０１〜５．０重量部添加することが好適であり、
さらに好ましくは０．Ｏ１〜２．０重量部である。

ニコチン酸ベンジルエステルは、インドメタシン１重量
部に対して、０．Ｏ１〜５．０重量部添加することが好
適であり、さらに好ましくは０．０１〜２．０重量部で
ある。

これら安定化剤は、単独でまたは２種以上併用して添加
されてインドメタシンの長期安定性を改善する。本発明
の外用剤における他の添加成分としては、剤型などに応
じて基剤に用いられる通常の成分が使用でき１例えばク
ロタミトンと併用することができる。クロタミトンは、
インドメタシン１重量部に対して０．５〜１０重量部添
加することが好適であり、さらに好ましくは０．５〜５
．０重量部である。

ある特定の温度における外用剤の安定性は、アレニウス
プロットにより予測することができる［雑誌［家庭薬研
究Ｊ、Ｎｎ１５４．ｐ５４〜５８．　（１９８２）］。

すなわち、絶対温度の逆数に対して時間の対数をプロッ
トすることにより得られた直線から、ある温度において
薬剤が指定した残存率に達するまでの時間（保障期間）
を読み取ることができる。そこで、高温での強制劣化試
験の結果から、室温での保存期間を求めることができる
。

本発明の外用剤の剤型は問わないが、保水性基剤を用い
るパップ剤とした場合にもインドメタシンの保存性を改
善できることから、パップ剤としての利用が有効である
。

パップ剤としては、ゼラチン等の粘着剤、カオリン等の
賦型剤および水を含む含水ゲル状膏体を、不織布等の基
体上に塗布し、プラスチックフィルムなどのライナーで
被覆したタイプが代表的である。

上記前者の含水ゲル状膏体では、水に加えて、グリセリ
ン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価ア
ルコールを併用することができる。

粘着剤としては、水−多価アルコール混合物中で粘稠性
をあられすものがよく、例えば、ゼラチン、カゼイン、
カラギーナン、アラビアゴム、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ア・ルギン
酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ザン
タンガム、カルボキシビニル重合体等、従来と同様のも
のを用いることができる。

賦型剤としては、カオリン、ベントナイト。

酸化亜鉛、硅酸アルミニウム等、従来のパップ剤に使用
されたものを用いることができる。

また、界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレング
リコール脂肪酸エステル等が挙げられる。

外用剤のＰＨは４．５〜７．０の範囲が好ましい。ＰＨ
調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコ
ン酸、乳酸等が使用される。

叉５■す１釆 本発明によれば、ノニル酸ワニリルアミド、ポリオキシ
エチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体
、トウガラシエキスおよびニコチン酸ベンジルエステル
から選ばれる少なくとも一種の安定化剤をインドメタシ
ン含有外用剤に添加することにより、保存時のインドメ
タシンの安定性を改善し、長期に亘って薬効を保つこと
ができる。

以下に実施例および評価結果を示す。なお、実施例にお
いて特にことわりがない限り、部は重量部である。

寒−旌一叢 実施例１ ゼラチン１部に、尿素１部を加え、これに水２０．７部
を加えて約６０℃に加温溶解する。この混合溶液に、予
め７０％ソルビトール溶液４６部にカオリン４部を混合
分散した混液を加えて、さらに酒石酸１．８部、水酸化
アルミニウム０．５部、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム４部を加えて均一に混合する。この混合溶液に
、グリセリン１０部、酸化チタン１部、ポリアクリル酸
ナトリウム４部、ソルビタン脂肪酸エステル１部を加え
て混合分散した混液を加える。さらに、予めクロタミト
ン２部、プルロニック（Ｌ−４４）２部、ρ−メントー
ル０．５部にインドメタシン０゜５部を溶解した溶液を
加えて約２０分量線合し、インドメタシン含有含水ゲル
を得た。得られた含水ゲルを、不織布にインドメタシン
が平方センナメートル当たり０．５ｍｇとなるように塗
布し、表面にポリプロピレンフィルムを張り合わせてイ
ンドメタシン含有パップ剤をｍｔ＝。

実施例２ 前述の実施例１の配合例の中からプルロニック（Ｌ−４
４）２部を除き、代わりにノニル酸ワニリルアミド２部
を加え、他は同様にしてインドメタシン含有パップ剤を
得た。

実施例３ 前述の実施例１の配合例の中からプルロニック（Ｌ　−
４４）　２部を除き、代わりにトウガランエキス２部を
加え、他は同様にしてインドメタシン含有パップ剤を得
た。

実施例４ 前述の実施例１の配合例の中からプルロニック（Ｌ−４
４）２部を除き、代わりにニコチン酸ベンジルエステル
２部を加え、他は同様にしてインドメタシン含有パップ
剤を得た。

実施例５ 前述の実施例１の配合例の中からクロタミトン２部を除
き１代わりにプルロニック（Ｌ−４４）１部を加え、他
は同様にしてインドメタシン含有パップ剤を得た。

実施例６ 前述の実施例１の配合例の中からクロタミトン２部、プ
ルロニック（Ｌ−４４）２部を除き、代わりにプルロニ
ック（Ｆ−６８）３部を加え、他は同様にしてインドメ
タシン含有パップ剤を得た。

実施例７ 前述の実施例１の配合例の中からクロタミトン２部、プ
ルロニック（Ｌ−４４）２部を除き、代わりにノニル酸
ワニリルアミド３部を加え、他は同様にしてインドメタ
シン含有パップ剤を得た。

実施例８ 前述の実施例１の配合例の中からクロタミトン２部、プ
ルロニック（Ｌ　−４４）　２部を除き、代わりにトウ
ガランエキス２部を加え、他は同様にしてインドメタシ
ン含有パップ剤を得た。

実施例９ 前述の実施例１の配合例の中からクロタミトン２部、プ
ルロニック（Ｌ　−４４）　２部を除き、代わりにニコ
チン酸ベンジルエステル２部を加え、他は同様にしてイ
ンドメタシン含有パップ剤を得た。

実施例ＩＯ ゼラチン１．５部に水２１．５部を加えて約６０℃に加
温溶解する。この混合溶液に、予め７０％ソルビトール
溶液４０部にカオリン１０部を混合分散した混液を加え
て、さらに乳酸２部、アルミニウムグリシネート１部、
カルボキシメチルセルロースナトリウム５部を加えて均
一に混合する。

この混合溶液に、グリセリン１０部、酸化チタン１部、
ポリアクリル酸ナトリウム２部、ソルビタン脂肪酸エス
テル１部を加える。さらに、予めクロタミトン２部、プ
ルロニック（Ｌ　−４４）　２部、Ｑ−メントール０．
５部にインドメタシン０．５部を溶解した溶液を加えて
約２０分量線合し、インドメタシン含有含水ゲルを得た
。得られた含水ゲルを、不織布上にインドメタシンが平
方センチメートル当たり０　、５ａ＋ｇとなるように塗
布し、表面にポリプロピレンフィルムを張り合わせてイ
ンドメタシン含有パップ剤を得た。

実施例１１ 前述の実施例１Ｏの配合例の中からプルロニック（Ｌ　
−４４）　２部を除き１代わりにノニル酸ワニリルアミ
ド２部を加え、他は同様にしてインドメタシン含有パッ
プ剤を得た。

実施例１２ 前述の実施例１０の配合例の中からプルロニック（Ｌ−
４４）２部を除き、代わりにトウガランエキス２部を加
え、他は同様にしてインドメタシン含有パップ剤を得た
。

実施例１３ 前述の実施例１Ｏの配合例の中からプルロニック（Ｌ−
４４）２部を除き１代わりにニコチン酸ベンジルエステ
ル２部を加え、他は同様にしてインドメタシン含有パッ
プ剤を得た。

実施例１４ ゼラチン２部に、尿素３部を加え、これに水３５．２部
を加えて約６０℃に加温溶解する。この混合溶液に、予
め７０％ソルビトール溶液８部にカオリン１４部を混合
分散した混液を加えて、さらにアルミニウムグリシネー
ト０．５部、カルボキシメチルセルロースナトリウム１
．５部、酒石酸１．８部、カゼインナトリウム３部を加
えて均一混合する。この混合溶液に、グリセリン２０部
。

酸化チタン１部、ポリアクリル酸ナトリウム４部、ソル
ビタン脂肪酸エステル１部を加えて混合分散した混液を
加える。次いで、予めクロタミトン２部、プルロニック
（Ｌ　−４４）　２部、Ｑ−メントール０．５部にイン
ドメタシン０．５部を溶解した溶液を加えてさらに約２
０分量線合し、インドメタシン含有含水ゲルを得た。得
られた含水ゲルを、不織布上にインドメタシンが平方セ
ンナメートル当たり０．５鳳ｇとなるように塗布し、表
面にポリプロピレンフィルムを張り合わせてインドメタ
シン含有パップ剤を得た。

実施例１５ 前述の実施例１４の配合例の中からプルロニック（Ｌ　
−４４）　２部を除き、代わりにノニル酸ワニリルアミ
ド２部を加え、他は同様にしてインドメタシン含有パッ
プ剤を得た。

実施例１６ 前述の実施例１４の配合例の中からプルロニック（Ｌ−
４４）２部を除き、代わりにトウガランエキス２部を加
え、他は同様にしてインドメタシン含有パップ剤を得た
。

実施例１７ 前述の実施例１４の配合例の中がらプルロニック（Ｌ−
４４）２部を除き、代わりにニコチン酸ベンジルエステ
ル２部を加え、他は同様にしてインドメタシン含有パッ
プ剤を得た。

比較例１ 前述の実施例１の配合例の中からプルロニック（Ｌ−４
４）２部を除き、他は同様にしてインドメタシン含有パ
ップ剤を得た。

比較例２ 前述の実施例５の配合例の中からプルロニック（Ｌ　−
４４）　２部を除き、他は同様にしてインドメタシン含
有パップ剤を得た。

比較例３ 前述の実施例９の配合例の中からプルロニック（Ｌ−４
４）２部を除き、他は同様にしてインドメタシン含有パ
ップ剤を得た。

インドメタシンの　　　　　の 上記の各実施例および比較例で得られたパップ剤を、ア
ルミラミネートフィルムに密封して４０℃、５０℃、６
０℃でそれぞれ１ケ月保存後、インドメタシン含量を測
定してアレニウスプロットした。このアレニウスプロッ
トをもとに、室温（２５℃）で、インドメタシン含量が
初期の９０％以下を示すまでの期間を保存期間（年）と
して求めた。

以上の結果、および各実施例ならびに比較例の膏体組成
を併せて表−１に示した。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）インドメタシンと、 （ｂ）ノニル酸ワニリルアミド、ポリオキシエチレンと
   ポリオキシプロピレンのブロック共重合体、トウガラシ
   エキスおよびニコチン酸ベンジルエステルから選ばれる
   少なくとも１種の安定化剤 とを含有することを特徴とするインドメタシン含有外用
   剤。 ２、剤型がパップ剤である請求項１記載のインドメタシ
   ン含有外用剤。