JPH0477463A - ２―シアノ―２―置換ヒドロキシイミノアセトアミジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗菌作用を有するセファロスポリン系化合物を
製造するためのアンル化剤として有用な２−置換ヒドロ
キシイミノ−２−（５−アミン１．２．４−チアジアゾ
ール−３−イル）酢酸又はその塩の中間原料化合物　２
−シアノ−２−置換ヒトロキシイミノアセトアミジンの
製造に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）下式
に示すように化合物（１）は化合物（ＩＩ）とアンモニ
アをアンモニウム塩の存在下に反応させることにより製
造できることか知られている。

特開昭５７−１５８７６９公報にはζ反応溶媒として水
、アルコール、アセトン、これらの混合溶媒なとが種々
の溶媒記載されているがその実施例は原料が水に難溶の
為溶解する手段としてアルコール中で実施しており、収
率は低い。Ｒ１がメチル基の場合２９％である。しかも
抽出、晶出を別の溶媒で行ない、さらに乾固操作等があ
るので非常に煩雑な精製方法であった。また特開昭６１
５０８４号公報においても同様の方法で実施しており、
収率は６９％と低い。

これら従来の方法は多種の溶媒を用いて煩雑な操作を行
ない、かつ収率が非常に低いため、工業的には必ずしも
満足のいくものではなく、簡単な操作でしかも高収率を
与えるプロセスが望まれた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは簡単な操作でしかも高収率を与えるような
工業的に有利な２−シアノ−２−置換ヒトロキシイミ／
アセトアミジンの製造法を見出すへく鋭意検討した結果
、アルコール等を添加せずに原料化合物（Ｉｔ）に対し
難溶な水を溶媒として用いて不均一系での反応を試みた
ところ意外にも高収率で目的化合物（１）が生成するこ
とを見出した。

さらに水に対する化合物（１）の難溶性を利用すること
により高純度の化合物（１）か高収率で得られることを
見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は下記反応式で示される反応において
水を溶媒として用いることにより化合物（１）を効率的
に製造する方法を提供するものである。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１
）Ｕ式中、Ｒ＋は置換されていてもよい低級アルキル基
を示すコ ここでＲ１としては例えば、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ｔ−ペンチル、ヘキ／ル等の戻素数１〜６の低
級アルキル基が好ましく、これらは、１〜３個の置換基
を有していてもよい。それらの置換基としては例えば、
ハロケン（例、塩素、臭素、フッ素”４）、水酸Ｘ、Ｃ
，，アルコキン基、シア７基。

Ｃ１−６アルコキシ力ルホニル基カルホキ／ル基式−Ｃ
ＯＯＲ’（Ｒ２は置換されていてもよいＣアルキル基又
は置換されていてもよいＣ７−１２７ラルキル基を示す
）で表わされるエステル化されたカルホキシ基等が挙げ
られる。

Ｒ２で表わされるＣ　Ｉ−８のアルキル基としては、Ｒ
１について述べたようなＣ１−６アルキル基が好ましく
、これらアルキル基はＣ、、アルコキシ基（メトキン、
エトキシ、プロピルオキシ）、　Ｃ＋−＊アルキルチオ
基（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ）ハロケン
、シアン等で置換されていてもよい。又Ｒ′で表わされ
る、置換されていてもよいＣ７アラルキル基としては、
ハロゲン、ニトロ、Ｃｌ−１１アルキル基等で置換され
ていてもよいベンジル、フェネチル等が挙げられる。

この反応は一般にアンモニウム塩の存在下て行なわれる
か、アンモニウム塩には酢酸アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、ハロケン化アンモニウム（例えば塩化アンモニ
ウム、臭化アンモニウム、等）なとか含まれる。アンモ
ニウム塩は化合物（■）１モルに対し、０．１〜１０モ
ル、好ましくは０．１〜５モル用いられる。又、アンモ
ニアは、化合物（■）１モルに対し、１〜３０モル、好
ましくは１〜２０モル用いられる。

本発明の反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
乃至室温で行なわれる。

反応時間は約１分から一昼夜程度であるが通常１０分か
ら１８時間接度で終了する。

このようにして生成した化合物（１）は水溶媒から析出
させれば水に難溶であるため沈殿として析出してくる。

目的物の晶出は上記反応終了後反応液を通常冷却下乃至
室温で放置することによって行なわれるのが好ましく、
フリーの状態て高純度の化合物（＋）か得られる。

出発原料である式（ｎ）で表わされる化合物は、例えば
特開昭５７−１５８７６９記載の方法又はそれに準じる
方法によって入手できる。

尚、上記反応で、Ｒ１の水酸基、カルホキンル基等の官
能基は必要により、常法に従って、保護基を導入し、か
つそれらの保護基の脱離を行なってよい。

このようにして得られた化合物（１）はさらに下記に示
す方法により式（■）で表わされる２−置換ヒドロキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４チアジアゾール
−３−イル）酢酸又はその塩に導くことができる。式（
ＩＶ）の化合物は各種のすくれた抗菌活性を有するセフ
ァロスポリンやベニ／リンを得るべくそれぞれ７位或は
６位にアシル基を導入する場合のアシル化剤として有用
である。

「方　法］ （Ｉ［ｒ）またはその塩 ゛・ＯＲ’ （■）またはその塩 ：式中、Ｒ１は前記の意義通りで、Ｍはアルカリ金属を
示す： （実施例） 以下に本発明の実施例を示すか、本発明はこの態様に限
定されるものではない。

実施例１ 濃アンモニア水１４０９ｄ、塩化アンモニウム２２４．
６ｇ、水６３０ｄの混液を一５°Ｃに冷却し、２−メト
キシイミノプロパンジニトリル２２８９ｇを撹拌上滴下
した。同温度で１時間、０°Ｃて３０分反応後、食塩２
６０ｇを加え、さらに１時間かきまぜた。析出沈殿を濾
過し、１５％食塩水２００ｄで洗浄した後、乾燥して２
−シアノ−２メトキシイミノアセトアミジン２５８．０
ｇ（純度９５％１．収率９２．４％）を得た。

なお、謂洗液中には２−シアノ−２−メトキシイミノア
セトアミジン１０．５ｇ（収率４．０％″′）か含まれ
ていた。

尚上記の１を付した純度及び収率は下記条件の高速液体
クロマトグラフィーで測定した。

カラム：ＹＭＣＡ−３１２ 検出器：ＵＶ　　２：＋４ｎｍ 移動相：０．１Ｍリン酸−カリウム水溶液・アセトニト
リル（９９・　１　）ｐＨ４、０（リン酸） 流速：　１　、　Ｏｍｃ／ｍｉｎ 実施例２ ■）、２−シアノ−２−エトキシイミノアセトアミドの
製造 ２−シアノアセトアミド４２．１ｇ（０，５モル）。

亜硝酸ナトリウム４１．４ｇ、水１６８ｄの混合物を冷
却下撹拌しなから１０’Ｃ以下で酢酸６０ｇを滴下し、
同温度で３時間かきまぜた後、−夜室温で放置した。次
に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍでｐＨ８，５に
調整し、ジエチル硫酸を加えた。ｐＨ８，５を保ちなか
ら４５°Ｃて１．５時間かき混ぜた後、冷却下５°Ｃで
１時間かき混ぜ析出物を２濾過水洗し、乾燥して２−シ
アノ−２−エトキ／イミノアセトアミド６３．１ｇ（収
率８９５％）を得た。

２）、２−エトキシイミノプロパンジニトリルの製造 ２−シアノ−２−エトキシイミノアセトアミド６０ｇ（
０，４３モル）、塩化ホスホリル９７．６ｇ、食塩２８
．１ｇ及び１，２−ジクロロエタン１５０．ｄの混合物
を撹拌還流下６時間かき混ぜた。反応液を冷却し冷水７
６５ｄに注いた。さらに撹拌下活性炭４．２５ｇを入れ
てかき混ぜ、活性炭を枦去後有機層を分離、濃縮して２
−エトキ／イミ／プロパンジニトリル５０．０ｇ（収率
９５．６％）を含む油状物６７．６ｇを得た。

３）、２−シアノ−２−エトキシイミノアセトアミジン
の製造法 濃アンモニウム水４３ｙ１１．塩化アンモニウム４２．
８ｇ、水２６８ｄの混液を一５°Ｃに冷却し、２−エト
キシイミノプロパンジニトリル４８．８ｇ（０，４０モ
ル）を含む油状物６６０ｇを同温度で３時間で滴下した
。同温度で３０分、２５°Ｃて１時間反応後、食塩５０
ｇを加え、さらに０〜５°Ｃて１時間かき混ぜた。析出
沈殿を濾過し、１５％食塩水８０ｄで洗浄した後、乾燥
して２−ノアノ２−エトキシイミノアセトアミジン４６
．７ｇ（収率８３．９％）を得た。

（発明の効果） 本発明は上記実施例からもわかるように有機溶媒を必要
とせず水という最も安価な溶媒で行ない、しかも反応終
了後析出した結晶を分離するという簡単な操作て高収率
かつ高純度の目的化合物を得ることができ、工業的に極
めて有利な方法である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は置換されていてもよい低級アルキル基
   を示す］で表わされる化合物とアンモニアをアンモニウ
   ム塩の存在下水溶媒中で反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は前記した定義通りである］で表わされ
   る化合物の製造法。
2. （２）反応で生成した式（ I ）で表わされる化合物を
   水溶媒から析出させることを特徴とする請求項（１）記
   載の製造法。