JPS63170384A - ７α置換セフアロスポリン化合物 - Google Patents
７α置換セフアロスポリン化合物Info
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- JPS63170384A JPS63170384A JP58987A JP58987A JPS63170384A JP S63170384 A JPS63170384 A JP S63170384A JP 58987 A JP58987 A JP 58987A JP 58987 A JP58987 A JP 58987A JP S63170384 A JPS63170384 A JP S63170384A
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- tetrazol
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、セフメタゾールの新規製造方法、そのための
有用な中間体及びその製造方法に関するものである。
有用な中間体及びその製造方法に関するものである。
−従来、セファロスポリン化合物の７α置換基をメトキ
シ基へ変換する方法としては、塩素又は臭素及びメタノ
ールを用いろ方法（特開昭４９−４２６８９号）、タリ
ウム、ビスマス、鉛等の重金属とメタノールを用いる方
法（特開昭５０−５２０８４号）、Ｎ−ハロゲノカルボ
ン酸イミド又はＮ−ハロゲノカルボン酸アミドとメタノ
ールを用いる方法（特開昭５３−７９８９２号）が知ら
れている。
シ基へ変換する方法としては、塩素又は臭素及びメタノ
ールを用いろ方法（特開昭４９−４２６８９号）、タリ
ウム、ビスマス、鉛等の重金属とメタノールを用いる方
法（特開昭５０−５２０８４号）、Ｎ−ハロゲノカルボ
ン酸イミド又はＮ−ハロゲノカルボン酸アミドとメタノ
ールを用いる方法（特開昭５３−７９８９２号）が知ら
れている。
試薬として塩素又は臭素及びメタノールを用いる方法て
は、塩素や臭素が腐蝕性、刺戟性や毒性が強く、取り扱
いが容易でないことと、反応の安定性を保つためには反
応温度を一８０°ないし一２５°Ｃという強冷下て行イ
つなければならず、工業的規模での実施は設備に多額の
費用を要する。
は、塩素や臭素が腐蝕性、刺戟性や毒性が強く、取り扱
いが容易でないことと、反応の安定性を保つためには反
応温度を一８０°ないし一２５°Ｃという強冷下て行イ
つなければならず、工業的規模での実施は設備に多額の
費用を要する。
試薬としてタリウム、ビスマス、鉛等の重金属とメタノ
ールを用いる方法では、環境汚染の恐れのある重金属を
用いなければならないことと、７α位への選択性が悪く
、分離精製の困難な７β−メトキン体かかなりの量副生
じてしまう。
ールを用いる方法では、環境汚染の恐れのある重金属を
用いなければならないことと、７α位への選択性が悪く
、分離精製の困難な７β−メトキン体かかなりの量副生
じてしまう。
活性化剤としてＮ−ハロゲノカルボン酸イミド又はＮ−
ハロゲノカルボン酸アミドとメタノールを用いる方法で
は、前記重金属とメタノールを用いる方法よりは７α位
への選択性は良いが、この選択性はある程度温度に依存
しており、厳密な温度管理のもとに反応を行わないと収
率の低下をきたす。又、反応中にンリカゲルカラムクロ
マトでも脱色不可能な着色をきたす。
ハロゲノカルボン酸アミドとメタノールを用いる方法で
は、前記重金属とメタノールを用いる方法よりは７α位
への選択性は良いが、この選択性はある程度温度に依存
しており、厳密な温度管理のもとに反応を行わないと収
率の低下をきたす。又、反応中にンリカゲルカラムクロ
マトでも脱色不可能な着色をきたす。
本発明のメトキシ化は、厳密な温度管理下でなくと乙７
α位への選択性が非常に優れ、環境汚染などの可能性の
ある試薬を使うこともなく、又、特別な設備や工場を必
要とすることもなく、高収率でのメトキシ化を提供ずろ
ことにある。
α位への選択性が非常に優れ、環境汚染などの可能性の
ある試薬を使うこともなく、又、特別な設備や工場を必
要とすることもなく、高収率でのメトキシ化を提供ずろ
ことにある。
上記技術状況に鑑み、本発明者らは種々検討を加え、本
発明の出発物質である７α−置換−７−アミノ−３−（
Ｉ−メチル−１１４−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩、もし
くはそのエステルの合成時に用いたスルフェニルクロリ
ド類を試薬として用いることにより、本発明を完成さけ
るに至った。
発明の出発物質である７α−置換−７−アミノ−３−（
Ｉ−メチル−１１４−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩、もし
くはそのエステルの合成時に用いたスルフェニルクロリ
ド類を試薬として用いることにより、本発明を完成さけ
るに至った。
本発明は、一般式
（式中、Ｒは置換又は非置換のアリール基、低級アルキ
ル基を意味する。） で表わされる７α−置換−７−アミノ−３−（Ｉ−メヂ
ルーＩＨ−テトラゾールー５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸又はその塩、もしくはそのエ
ステルにシアノメチルチオ酢酸又はその反応性誘導体を
反応させて、一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）て表わされろ
７α−置換−７−ツアノメチルチオアセチルアミへ３−
（ｌ−メチル川Ｉ」−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩、もし
くはそのエステルを得、この化合物をスルフェニルクロ
リド及びメタノールと反応させて、セフメタゾール又は
その塩、もしくはそのエステルの製造方法に関するしの
である。
ル基を意味する。） で表わされる７α−置換−７−アミノ−３−（Ｉ−メヂ
ルーＩＨ−テトラゾールー５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸又はその塩、もしくはそのエ
ステルにシアノメチルチオ酢酸又はその反応性誘導体を
反応させて、一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）て表わされろ
７α−置換−７−ツアノメチルチオアセチルアミへ３−
（ｌ−メチル川Ｉ」−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩、もし
くはそのエステルを得、この化合物をスルフェニルクロ
リド及びメタノールと反応させて、セフメタゾール又は
その塩、もしくはそのエステルの製造方法に関するしの
である。
本発明の目的物である７α−置換−７−ジアツメチルチ
オアセチルアミノー３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸又はその塩、もしくはそのエステルはいずれも新
規化合物である。
オアセチルアミノー３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸又はその塩、もしくはそのエステルはいずれも新
規化合物である。
本発明で用いるスルフェニルクロリドとしては、本発明
の出発物質である７α−置換−７−アミ／−３−（１−
メチル−１旧テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸又はその塩、もしくはその
エステルの合成時に用いたメタンスルフェニルクロリド
、フェニルスルフェニルクロリド、ｐ−トリルスルフェ
ニルクロリド等が好ましく、特にｐ−トリルスルフェニ
ルクロリドが最も適している。
の出発物質である７α−置換−７−アミ／−３−（１−
メチル−１旧テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸又はその塩、もしくはその
エステルの合成時に用いたメタンスルフェニルクロリド
、フェニルスルフェニルクロリド、ｐ−トリルスルフェ
ニルクロリド等が好ましく、特にｐ−トリルスルフェニ
ルクロリドが最も適している。
本発明で出発物質に用いる塩としては、普通に用いられ
る塩基性物質が用いる溶媒との関係で選択して利用出来
、カルボキノ保護基としては一般に用いられるエステル
型保護基が普通に使用出来るが、保護物質のその後の反
応条件によって反応中に切断されない基が好ましい。例
えば、接触還元によって除去出来る基としてはベンジル
基、フェナシル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンノル基、０−シアノベンジル基の如きペンノル基類
及びピコリル基を、酸処理で除去し得る基としては、ジ
フェニルメチル基の他ｔ−ブチル基、トリチル基、トリ
メチルベンジル括、ペンタメチルベンジル基などを、又
、アルカリ処理で除去し得る基としてはメチル基、β−
メチルチオエチル基、フタルイミドメチル基、ノクロベ
ンチル基など、又、加水分解で除去しうるしのとしてト
リメチルノリル基などの置換シリル基を主として用いる
ことかできる。
る塩基性物質が用いる溶媒との関係で選択して利用出来
、カルボキノ保護基としては一般に用いられるエステル
型保護基が普通に使用出来るが、保護物質のその後の反
応条件によって反応中に切断されない基が好ましい。例
えば、接触還元によって除去出来る基としてはベンジル
基、フェナシル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンノル基、０−シアノベンジル基の如きペンノル基類
及びピコリル基を、酸処理で除去し得る基としては、ジ
フェニルメチル基の他ｔ−ブチル基、トリチル基、トリ
メチルベンジル括、ペンタメチルベンジル基などを、又
、アルカリ処理で除去し得る基としてはメチル基、β−
メチルチオエチル基、フタルイミドメチル基、ノクロベ
ンチル基など、又、加水分解で除去しうるしのとしてト
リメチルノリル基などの置換シリル基を主として用いる
ことかできる。
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発
明は、これによって何ら限定されるものではない。
明は、これによって何ら限定されるものではない。
実施例１
ノアツメチルチオ酢酸０．９８ｇ及びピリノン０．５９
ｇを塩化メチレン２ｍｌに加え、更に水冷下、オキン塩
化リン０．６８ｍ１を加え１５分間攪拌しｆこ。この溶
液を、７−アミノ−７α−フェニルチオ−３−（ｌ−メ
チル−Ｉ Ｈ−テトラブール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
３．０１ｇ１塩化メチレンｌｏｍｌ、及びＮ、Ｎ−ジェ
ヂルアニリン２．４３ｍ１の溶液に滴下し、水冷下１時
間２０分攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、酢酸
エチル及び水で分液した。水層を更に酢酸エチルで分液
し、最初の酢酸エチル層と合わせ３％硫酸水素カリウム
水溶液で２回、５％リン酸水素二カリウム水溶液で４回
、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した
。ろ過濃縮後、ノリカゲル力ラムクロマトにて精製し、
７−ジアツメチルチオアセチルアミノー７α−フェニル
チオ−３−（１−メチル−１１−１−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３，セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルの淡黄色結晶３．３４ｇを得た。
ｇを塩化メチレン２ｍｌに加え、更に水冷下、オキン塩
化リン０．６８ｍ１を加え１５分間攪拌しｆこ。この溶
液を、７−アミノ−７α−フェニルチオ−３−（ｌ−メ
チル−Ｉ Ｈ−テトラブール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
３．０１ｇ１塩化メチレンｌｏｍｌ、及びＮ、Ｎ−ジェ
ヂルアニリン２．４３ｍ１の溶液に滴下し、水冷下１時
間２０分攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、酢酸
エチル及び水で分液した。水層を更に酢酸エチルで分液
し、最初の酢酸エチル層と合わせ３％硫酸水素カリウム
水溶液で２回、５％リン酸水素二カリウム水溶液で４回
、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した
。ろ過濃縮後、ノリカゲル力ラムクロマトにて精製し、
７−ジアツメチルチオアセチルアミノー７α−フェニル
チオ−３−（１−メチル−１１−１−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３，セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルの淡黄色結晶３．３４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）： １７８０．１７２０．１６８０．
１３８０ｃｍ” ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）： ３．２３．３．３５（ｄｄ
Ｓ Ｊ＝１７Ｈｚ１２Ｈ）、３．３１（ｓ、２）ｉ）、
３．６７（ｓ、２１−Ｄ、３．８１（８１３ト■）、
４ ２４ 、 ４．４ ２（ｄｄ、 Ｊ ＝
１ ３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓＳＩｆ−Ｄ、６
．９４（ｓ、ＩＨ）、６．９５（ｓ、ｌ）［）、 ７
．２ 〜７．６（ｍ、 ｌ ５１（）実施例２ 実施例１の方法において、７−アミノづα−フェニルチ
オ−３（１メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルの代りに、７−アミだ７ ａ−（−４−メチ
ルフェニル）チオ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルを用い、他は同様の操作
を行い、７−シアノメチルチオアセチルアミ／−７α−
（４−メチルフェニル）ヂオー３〜（ｌ−メチル−目４
−テトラゾールー５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−プＪルポン酸ヘンズヒドリルエステルの淡黄色結
晶３．２８ｇを得た。
１３８０ｃｍ” ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）： ３．２３．３．３５（ｄｄ
Ｓ Ｊ＝１７Ｈｚ１２Ｈ）、３．３１（ｓ、２）ｉ）、
３．６７（ｓ、２１−Ｄ、３．８１（８１３ト■）、
４ ２４ 、 ４．４ ２（ｄｄ、 Ｊ ＝
１ ３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓＳＩｆ−Ｄ、６
．９４（ｓ、ＩＨ）、６．９５（ｓ、ｌ）［）、 ７
．２ 〜７．６（ｍ、 ｌ ５１（）実施例２ 実施例１の方法において、７−アミノづα−フェニルチ
オ−３（１メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルの代りに、７−アミだ７ ａ−（−４−メチ
ルフェニル）チオ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルを用い、他は同様の操作
を行い、７−シアノメチルチオアセチルアミ／−７α−
（４−メチルフェニル）ヂオー３〜（ｌ−メチル−目４
−テトラゾールー５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−プＪルポン酸ヘンズヒドリルエステルの淡黄色結
晶３．２８ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）： Ｉ ７８０．１７２０，１６８Ｏ
Ｓ １３８０ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）： ２
．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２３．３．３５（ｄｄ、 、
Ｊ ＝ １７ Ｈｚ、 ２ Ｈ）、３．３１（ｓ、２
Ｈ）、３．６７（ｓ。
Ｓ １３８０ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）： ２
．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２３．３．３５（ｄｄ、 、
Ｊ ＝ １７ Ｈｚ、 ２ Ｈ）、３．３１（ｓ、２
Ｈ）、３．６７（ｓ。
２■Ｄ、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４２４．４．４２（ａ
ｄ、 、、ｒ ＝１３ Ｈｚ、 ２ Ｈ）、４．９
８（ｓ、ＬＨ）、６．９４（ｓ、ＩＨ）、７．０〜７．
６（ｍ、ｌ ４Ｈ） 実在例３ ７−ツアノメチルヂオアセチルアミ／−７α−（−１−
メチルフェニル）ヂオー３−（ｌ−メチル−Ｌ Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−・
１−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３６５ｍｇを塩
化メチレン１ｍｌ及びニトロメタン１ｍｌに溶解後、水
冷下、アニソール１７０ｍｇ及び塩化アルミニウム＋０
０ｍｇ含有ニドコメタン１ｍｌを加え、同温度で１時間
攪拌した。次いて、酢酸エチル９Ｔｌｌ及びＩＮＮ塩酸
７ｍ合加え３０分攪拌後、酢酸エチル層をとり、ＩＮ塩
酸及び水で洗浄し、ｌＯ％リン酸水素二カリウム水溶液
１００ｍ１で２回抽出した。抽出液を合わせ、ＩＮ塩酸
にて１）Ｈｌとし、酢酸エチル抽出、水洗、硫酸マグネ
シウム乾燥、ろ過ａ６後、塩化メチレンで結晶化させ、
７−シアツメチルチオアセヂルアミノー７α−（４−メ
チルフェニル）チオ−３−（ｌ−メチル−１）１−テト
ラゾール−５−イル）ヂオメヂルー３−セフェムー４−
カルボン酸２２２ｍｇを得た。
ｄ、 、、ｒ ＝１３ Ｈｚ、 ２ Ｈ）、４．９
８（ｓ、ＬＨ）、６．９４（ｓ、ＩＨ）、７．０〜７．
６（ｍ、ｌ ４Ｈ） 実在例３ ７−ツアノメチルヂオアセチルアミ／−７α−（−１−
メチルフェニル）ヂオー３−（ｌ−メチル−Ｌ Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−・
１−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３６５ｍｇを塩
化メチレン１ｍｌ及びニトロメタン１ｍｌに溶解後、水
冷下、アニソール１７０ｍｇ及び塩化アルミニウム＋０
０ｍｇ含有ニドコメタン１ｍｌを加え、同温度で１時間
攪拌した。次いて、酢酸エチル９Ｔｌｌ及びＩＮＮ塩酸
７ｍ合加え３０分攪拌後、酢酸エチル層をとり、ＩＮ塩
酸及び水で洗浄し、ｌＯ％リン酸水素二カリウム水溶液
１００ｍ１で２回抽出した。抽出液を合わせ、ＩＮ塩酸
にて１）Ｈｌとし、酢酸エチル抽出、水洗、硫酸マグネ
シウム乾燥、ろ過ａ６後、塩化メチレンで結晶化させ、
７−シアツメチルチオアセヂルアミノー７α−（４−メ
チルフェニル）チオ−３−（ｌ−メチル−１）１−テト
ラゾール−５−イル）ヂオメヂルー３−セフェムー４−
カルボン酸２２２ｍｇを得た。
ｍ、ｐ ・ ８３〜８６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４４０．１７８０．１７２０、
Ｉ ｂ ８０αｍ−’ＮＭＲδ （ｄ、−ＤＭＳＯ）
： ２．３ ３（ｓ、３ ト■）、 ３．
４０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、 Ｊ ＝ １７
Ｈｚ、 ｌ Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１７１（ｚ、
ｌ Ｉ−（）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（
ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｄＳ Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）１
．１．３８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、５．１２（ｓ
、 Ｉ Ｈ）、７ 、２０ （ｄ、 Ｊ ＝ ９１
１ｚ。
Ｉ ｂ ８０αｍ−’ＮＭＲδ （ｄ、−ＤＭＳＯ）
： ２．３ ３（ｓ、３ ト■）、 ３．
４０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、 Ｊ ＝ １７
Ｈｚ、 ｌ Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１７１（ｚ、
ｌ Ｉ−（）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（
ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｄＳ Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）１
．１．３８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、５．１２（ｓ
、 Ｉ Ｈ）、７ 、２０ （ｄ、 Ｊ ＝ ９１
１ｚ。
２Ｈ）、 ７．４ ０ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、
２ ト１）実施例４ Ｃ１１３ ７−ツアノメチルチオアセチルアミノー７α−（，１−
メチルフェニ１し）チオ−３−（１−メチル−Ｉ Ｌｌ
−テトラゾール−５−イル）千丁メチル、３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１０９ｍｇを
メタノール１ｍｌ及び塩化メチレン０．５ｍｌに溶解後
、水冷下、フェニルスルフェニルクロリド２６ｍｇの塩
化メチレン溶液（塩化メチレン０．５ｍｌに溶解）を加
え１時間攪拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
にて精製し、７−シアンメチルチオアセチルアミノ−７
α−メトキン−３−（１−メチル−Ｉ Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステルの無色結晶８０ｍｇを得た
。
２ ト１）実施例４ Ｃ１１３ ７−ツアノメチルチオアセチルアミノー７α−（，１−
メチルフェニ１し）チオ−３−（１−メチル−Ｉ Ｌｌ
−テトラゾール−５−イル）千丁メチル、３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１０９ｍｇを
メタノール１ｍｌ及び塩化メチレン０．５ｍｌに溶解後
、水冷下、フェニルスルフェニルクロリド２６ｍｇの塩
化メチレン溶液（塩化メチレン０．５ｍｌに溶解）を加
え１時間攪拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
にて精製し、７−シアンメチルチオアセチルアミノ−７
α−メトキン−３−（１−メチル−Ｉ Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステルの無色結晶８０ｍｇを得た
。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ２２７５．１７８０．１７２０
．１６８０ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）： ３．４
７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ
、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ
）、４．２Ｂ、４．４８（ｄｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ、２ｌ
−Ｉ）、５ 、０９ （ｓ。
．１６８０ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）： ３．４
７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ
、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ
）、４．２Ｂ、４．４８（ｄｄ、 Ｊ＝１４Ｈｚ、２ｌ
−Ｉ）、５ 、０９ （ｓ。
ＩＨ）、６．９３（ｓ、 Ｉ Ｉ（）、７．２〜７．
６（ｍ、Ｉ ＯＨ）実施例５ （４）−−→（６） ７−ジアツメチルチオアセチルアミノー７α−（４−メ
チルフェニル）チオ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル１０９ｍｇをメタノー
ル１ｍｌ及び塩化メチレン０．５ｍｌに溶解後、水冷下
、メタンスルフェニルクロリド１９ｍｇの塩化メチレン
溶液（塩化メチレン０，５ｍｌに溶解）を加え１．５時
間攪拌した。更に、メタンスルフェニルクロリド２５ｍ
ｇの塩化メチレン溶液（塩化メチレン０．５ｍｌに溶解
）を加え、３０分間攪拌した。−晩冷蔵庫に放置後、濃
縮、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、７−ジアツ
メチルチオアセチルアミノー７α−メトキン−３−（１
−メチル−１１４−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルの無色結晶７１ｍｇを得た。この生成物は、実施例
４の生成物と同一のＩＲＳＮＭＲスペクトル値を示し１
こ。
６（ｍ、Ｉ ＯＨ）実施例５ （４）−−→（６） ７−ジアツメチルチオアセチルアミノー７α−（４−メ
チルフェニル）チオ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル１０９ｍｇをメタノー
ル１ｍｌ及び塩化メチレン０．５ｍｌに溶解後、水冷下
、メタンスルフェニルクロリド１９ｍｇの塩化メチレン
溶液（塩化メチレン０，５ｍｌに溶解）を加え１．５時
間攪拌した。更に、メタンスルフェニルクロリド２５ｍ
ｇの塩化メチレン溶液（塩化メチレン０．５ｍｌに溶解
）を加え、３０分間攪拌した。−晩冷蔵庫に放置後、濃
縮、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、７−ジアツ
メチルチオアセチルアミノー７α−メトキン−３−（１
−メチル−１１４−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルの無色結晶７１ｍｇを得た。この生成物は、実施例
４の生成物と同一のＩＲＳＮＭＲスペクトル値を示し１
こ。
実施例６
（２）−−→（６）
７−ジアツメチルチオアセチルアミノー７α−フェニル
チオ−３−（１メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル３５８ｍｇをメタノール３ｍｌ及び塩化
メチレン２ｍｌに溶解後、水冷下、ｐ−ｔ−リルスルフ
ェニルクロリド１１９ｍｇの塩化メチレン溶液（塩化メ
チレン２ｍｌに溶解）を加え１時間攪拌した。次いでプ
ロピレンオキサイド１ｍｌを加えしばらく攪拌後、濃縮
、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、７−ジアツメ
チルチオアセチルアミノー７α−メトキシ−３−（ｌ−
メチル−Ｉ ｌ−１−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルの無色結晶２９３ｍｇを得た。この生成物は、実
施例４の生成物と同一のＩＲＳＮＭＲスペクトル値を示
した。
チオ−３−（１メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル３５８ｍｇをメタノール３ｍｌ及び塩化
メチレン２ｍｌに溶解後、水冷下、ｐ−ｔ−リルスルフ
ェニルクロリド１１９ｍｇの塩化メチレン溶液（塩化メ
チレン２ｍｌに溶解）を加え１時間攪拌した。次いでプ
ロピレンオキサイド１ｍｌを加えしばらく攪拌後、濃縮
、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、７−ジアツメ
チルチオアセチルアミノー７α−メトキシ−３−（ｌ−
メチル−Ｉ ｌ−１−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルの無色結晶２９３ｍｇを得た。この生成物は、実
施例４の生成物と同一のＩＲＳＮＭＲスペクトル値を示
した。
実施例７
（２）−−→（６）
実施例６の方法において、ｐ−トリルスルフェニルクロ
リド＋１９１１１ｇの代りに、フェニルスルフェニルク
ロリド８７ｍｇを用い、他は同様の操作を行い、７−シ
アンメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−
（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルの無色結晶３０７ｍｇを得た。この生成物は、実
施例４の生成物と同一のｒＲ，ＮＭＲスペクトル値を示
した。
リド＋１９１１１ｇの代りに、フェニルスルフェニルク
ロリド８７ｍｇを用い、他は同様の操作を行い、７−シ
アンメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−
（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルの無色結晶３０７ｍｇを得た。この生成物は、実
施例４の生成物と同一のｒＲ，ＮＭＲスペクトル値を示
した。
実施例８
ＣＨ３
７−シアンメチルチオアセチルアミノ〜７α−メチルチ
オ−３−（１メチル−ＩＭ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル２６２ｍｇをメタノール２ｍｌ及び塩化メ
チレン１ｍｌに溶解後、水冷下、ｐ〜トリルスルフェニ
ルクロリド７８ｍｇの塩化メチレン溶液（塩化メチレン
１ｍｌに溶解）を加え１時間攪拌した。次いて、プロピ
レンオキサイド０．５ｍｌを加えしばらく攪拌後、濃縮
、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、７−シアンメ
チルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３〜（ｌ−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−プＪルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの無色結晶２５４ｍｇを得た。
オ−３−（１メチル−ＩＭ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル２６２ｍｇをメタノール２ｍｌ及び塩化メ
チレン１ｍｌに溶解後、水冷下、ｐ〜トリルスルフェニ
ルクロリド７８ｍｇの塩化メチレン溶液（塩化メチレン
１ｍｌに溶解）を加え１時間攪拌した。次いて、プロピ
レンオキサイド０．５ｍｌを加えしばらく攪拌後、濃縮
、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、７−シアンメ
チルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３〜（ｌ−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−プＪルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの無色結晶２５４ｍｇを得た。
実施例９
ＣＨｓ
７−シアノメチルチオアセヂルアミノー７α−（４−メ
チルフェニル）チオ−３−（ｌ−メチル〜１）Ｔ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸１．１２６ｇをアセトニトリル１０ｍ１に溶
解後、ＢＳＡｏ、５ｍｌを加え、水冷下１時間攪拌した
。次いで水冷下、ｐ−トリルスルフェニルクロリド５０
７ｍｇのアセトニトリル溶液（アセトニトリル２ｍｌに
溶解）を加えた。この溶液を、水冷下ジシクロヘキシル
アミン１．０８ｇ含有メタノール溶液２０ｍ１に１５分
間かけて加え、同温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒留
去後、酢酸エチル２０ｍ１及び水２０ｍ１を加え、６Ｎ
塩酸にて１）Ｈｌ、５とし、塩析するまで塩化ナトリウ
ムを加え、３０分間攪拌後、析出沈殿をろ別した。
チルフェニル）チオ−３−（ｌ−メチル〜１）Ｔ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸１．１２６ｇをアセトニトリル１０ｍ１に溶
解後、ＢＳＡｏ、５ｍｌを加え、水冷下１時間攪拌した
。次いで水冷下、ｐ−トリルスルフェニルクロリド５０
７ｍｇのアセトニトリル溶液（アセトニトリル２ｍｌに
溶解）を加えた。この溶液を、水冷下ジシクロヘキシル
アミン１．０８ｇ含有メタノール溶液２０ｍ１に１５分
間かけて加え、同温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒留
去後、酢酸エチル２０ｍ１及び水２０ｍ１を加え、６Ｎ
塩酸にて１）Ｈｌ、５とし、塩析するまで塩化ナトリウ
ムを加え、３０分間攪拌後、析出沈殿をろ別した。
酢酸エチル層を分離し、再度酢酸エチルで２回抽出した
。抽出液を合わせ、飽和食塩水洗、硫酸マグネシウム乾
燥、ろ過、濃縮後、アセトニトリル４ｍｌに溶解し、ジ
シクロヘキシルアミン０．３ｇを加え、−夜冷蔵庫に放
置した。析出結晶をろ取、アセトニトリル、イソプロピ
ルエーテルで順次洗浄し、７−ジアツメチルチオアセチ
ルアミノー７α−メトキン−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジンクロヘキンルアミン塩の無色結晶０
．８９ｇを得た。
。抽出液を合わせ、飽和食塩水洗、硫酸マグネシウム乾
燥、ろ過、濃縮後、アセトニトリル４ｍｌに溶解し、ジ
シクロヘキシルアミン０．３ｇを加え、−夜冷蔵庫に放
置した。析出結晶をろ取、アセトニトリル、イソプロピ
ルエーテルで順次洗浄し、７−ジアツメチルチオアセチ
ルアミノー７α−メトキン−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジンクロヘキンルアミン塩の無色結晶０
．８９ｇを得た。
ｍ、ｐ、 ・ １５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ） 二 １７７０ 、 ｌ ６８５、１
６ ０ ０ｃｍ−’ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）：
ｌ 、０〜２．０（ｍ、２０Ｈ）、３．０５（ｍｌ
２トＩ）、 ３．２５（ｄ、 Ｊ＝１８Ｈｚ、 Ｉ
Ｈ）、 ３．４０（ｓ。
６ ０ ０ｃｍ−’ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）：
ｌ 、０〜２．０（ｍ、２０Ｈ）、３．０５（ｍｌ
２トＩ）、 ３．２５（ｄ、 Ｊ＝１８Ｈｚ、 Ｉ
Ｈ）、 ３．４０（ｓ。
３Ｈ）、３．４８（Ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｄｌ Ｊ＝
１８Ｈｚ、ＩＨ）３．７５（ｓ、２■］）、３．９２（
ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、Ｉ
Ｉ（）、９．００（ｂｓ、 Ｌ Ｈ）、９．５０（ｓ
、ＩＨ）参煮例 ＣＲ３ ７−シアノメチルチオアセチルアミノー７α−メトキシ
−３−（１−メチルーＩＨ−テトラゾールー５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ヘンズヒド
リルエステル０．３２ｇ及びアニソール０．１７ｇを塩
化メヂレン２ｍｌに溶解後、水冷攪拌下、塩化アルミニ
ウムのニトロメタン溶液にトロメタン１ｍｌに溶解）を
滴下し、同温度で３０分間攪拌した。次いで室温下、酢
酸エチル９ｍｌ及びＩＮ塩酸６ｍｌを加えて攪拌し、不
溶物が完全に溶解後、酢酸エチル層をとり、水洗し、ｌ
Ｏ％リン酸水素二カリウム水溶液で２回抽出した。抽出
液を合わせ、酢酸エチル洗浄、６Ｎ塩酸にて１）Ｈｌと
し、塩化ナトリウムで塩析後、酢酸エチル抽出、飽和食
塩水洗、硫酸マグネシウム乾燥、ろ過少、酢酸エチルを
留去、残渣にトルエンを加え留去し、セフメタゾールの
無色結晶２１０ｍｇを得た。
１８Ｈｚ、ＩＨ）３．７５（ｓ、２■］）、３．９２（
ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、Ｉ
Ｉ（）、９．００（ｂｓ、 Ｌ Ｈ）、９．５０（ｓ
、ＩＨ）参煮例 ＣＲ３ ７−シアノメチルチオアセチルアミノー７α−メトキシ
−３−（１−メチルーＩＨ−テトラゾールー５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ヘンズヒド
リルエステル０．３２ｇ及びアニソール０．１７ｇを塩
化メヂレン２ｍｌに溶解後、水冷攪拌下、塩化アルミニ
ウムのニトロメタン溶液にトロメタン１ｍｌに溶解）を
滴下し、同温度で３０分間攪拌した。次いで室温下、酢
酸エチル９ｍｌ及びＩＮ塩酸６ｍｌを加えて攪拌し、不
溶物が完全に溶解後、酢酸エチル層をとり、水洗し、ｌ
Ｏ％リン酸水素二カリウム水溶液で２回抽出した。抽出
液を合わせ、酢酸エチル洗浄、６Ｎ塩酸にて１）Ｈｌと
し、塩化ナトリウムで塩析後、酢酸エチル抽出、飽和食
塩水洗、硫酸マグネシウム乾燥、ろ過少、酢酸エチルを
留去、残渣にトルエンを加え留去し、セフメタゾールの
無色結晶２１０ｍｇを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは置換又は非置換のアリール基、低級アルキ
ル基を意味する。） で表わされる化合物又はその塩、もしくはそのエステル
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。） で表わされる化合物又はその塩、もしくはそのエステル
にシアノメチルチオ酢酸又はその反応性誘導体を反応さ
せることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。） で表わされる化合物又はその塩、もしくはそのエステル
の製造方法 （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。） で表わされる化合物又はその塩、もしくはそのエステル
をスルフェニルクロリド及びメタノールと反応させるこ
とを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物又はその塩、もしくはそのエステル
の製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58987A JPS63170384A (ja) | 1987-01-07 | 1987-01-07 | ７α置換セフアロスポリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58987A JPS63170384A (ja) | 1987-01-07 | 1987-01-07 | ７α置換セフアロスポリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63170384A true JPS63170384A (ja) | 1988-07-14 |
Family
ID=11477914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58987A Pending JPS63170384A (ja) | 1987-01-07 | 1987-01-07 | ７α置換セフアロスポリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63170384A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007161047A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Mazda Motor Corp | 車両用樹脂製パネル部材の取付構造及び取付方法 |
| JP2008162413A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Mitsubishi Motors Corp | 樹脂製フェンダ取り付け構造 |
| CN102875577A (zh) * | 2011-07-14 | 2013-01-16 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种头孢米诺杂质d及其制备方法 |
-
1987
- 1987-01-07 JP JP58987A patent/JPS63170384A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007161047A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Mazda Motor Corp | 車両用樹脂製パネル部材の取付構造及び取付方法 |
| JP2008162413A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Mitsubishi Motors Corp | 樹脂製フェンダ取り付け構造 |
| CN102875577A (zh) * | 2011-07-14 | 2013-01-16 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种头孢米诺杂质d及其制备方法 |
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