JPH0477740B2 - - Google Patents

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JPH0477740B2
JPH0477740B2 JP59183514A JP18351484A JPH0477740B2 JP H0477740 B2 JPH0477740 B2 JP H0477740B2 JP 59183514 A JP59183514 A JP 59183514A JP 18351484 A JP18351484 A JP 18351484A JP H0477740 B2 JPH0477740 B2 JP H0477740B2
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Japan
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alkyl group
compound
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Yasuo Ooshiro
Takashi Ueda
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２，３−ジヒドロ−1H−インデン
誘導体及びその製造法に関する。 発明の開示 本発明の２，３−ジヒドロ−1H−インデン誘
導体は、文献未記載の新規化合物であつて、下記
一般式で表わされる。 〔式中R1及びR2は水素原子又は低級アルキル
基を示す。R3は低級アルキル基を示す。R4フエ
ニル低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキ
ル基、ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級
アルキル基、ピリジニウム低級アルカノイルアミ
ノ低級アルキル基又は低級アルキル基を示す。
R5はヒドロキシイミノ基、C7〜C10のアルキルア
ミノ基又は基−NHR6を示す。ここでR6は水素
原子、ハロゲン置換低級アルカノイル基又は基−
Ａ−Ｂを示す。Ａはヒドロキシ基を有することの
ある低級アルキレン基、基−CO−Ｄ−又は基−
Ｄ−CO−（Ｄは低級アルキレン基）を示し、Ｂは
ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ
基、チオモルホリノ基、ピペリジニル基又はイミ
ダゾリル基を示し、これらの基には置換基とし
て、低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基又
はフエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基か
ら選ばれた基を１〜３個有することのあるフエニ
ル基を有していてもよい。但しR5がヒドロキシ
イミノ基を示すか又は基−NHR6であつてR6が
水素原子又はハロゲン置換低級アルカノイル基を
示す場合には、R4は低級アルキル基であつては
ならない。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を
有しており、酸素不足状態やこれに伴う症状を改
善する薬剤〔即ち低酸素症（hypoxia）改善剤〕
として、より具体的には例えば脳賦活薬、健忘症
薬、老人性痴呆症薬、青酸カリ中毒に伴う呼吸停
止及び低酸素症改善薬、酸素不足に起因する不整
脈や心不全予防薬等として有効に使用される。 生体にとつて、酸素はエネルギー産性、代謝等
生命の維持に必要不可欠である。該酸素はエネル
ギー産生系での反応、酸素反応、紫外線、放射線
等による反応で酸素アニオンラジカル、過酸化イ
オン、ヒドロキシラジカル等の所謂活性酸素種と
なる。該活性酸素種は酸素添加酵素、白血球の殺
菌作用等生体にとり有用である半面、生体に豊富
に存在するオレイン酸、リノール酸、リノレン
酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成す
る不飽和脂肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を
形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と
同様にアルコキシラジカルやヒドロキシラジカル
の発生を惹起し、生体膜を攻撃し、膜障害及び
種々の有用酵素類の失活を招く〔代謝，15（10），
1978年特集活性酸素参照〕。しかるに生体内には
例えばスーパーオキサイドジスムターゼ
（SOD）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシ
ダーゼ等の上記活性酸素種の代謝失活に関与する
酵素類が存在しており、またα−トコフエロール
（ビタミンＥ）を始めとする各種の抗酸化能を有
するビタミン類等が存在しており、之等の作用に
より通常正常な生体維持がなされているが、何ら
かの理由により上記酵素類、ビタミン類等による
適切な防御機構に欠損が生じたり、又は之等防御
機構の能力を超える活性酸素種の発生や過酸化脂
質の生成、蓄積が起ることがしばしば認められ
る。かかる防御機構の欠損等が生じた場合、過酸
化反応の連鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば
血小板凝集による種々の疾病、炎症、肝障害、動
脈硬化、溶血、老化乃至老人痴呆症、網膜症、肺
障害、ある種の薬物による心及び肺障害、虚血性
血管疾患等が発生する。 従来より上記各種障害の主要因と考えられる活
性酸素種（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、
過酸化脂質の生体内における生成・蓄積を防止又
は低下させる作用を有する化合物は、一般に抗酸
化剤と呼ばれ、実際にその利用による上記各種疾
病の予防及び治療効果が数多く報告されている。
報告された抗酸化剤としては、上述のSODを始
めとする酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大
柳善彦著、1981年、共立出版社、137〜141頁〕や
ブチルヒドロキシトルエン（BHT）ブチルヒド
ロキシアニソール（BHA）、α−トコフエロール
（ビタミンＥ）等〔美濃真、田中英高、医薬ジヤ
ーナル，19（12），1983年，p2351〜2359及び末
松俊彦、同上誌、19（５），1983年，p909〜914〕
がある。 本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、過酸
化脂質の生体内生成防止乃至低下作用にも有す
る。従つて本発明化合物は上記活性酸素種の過剰
発生、過酸化脂質の生体内蓄積、或は之等に対す
る防御機構の欠損に起因する各種障害乃至疾患の
予防及び治療剤として、例えば抗動脈硬化剤、発
癌予防剤、制癌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、自己免疫
疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、高抗脂
血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤
等の医薬としても有用である。更に本発明の化合
物は上記医薬品としてのみならず、例えば加工食
品等に含まれる油脂の抗酸化剤等としての用途に
も有効なものである。また該化合物は、優れた抗
炎症作用、降圧作用、胃酸分泌抑制作用及び免疫
調節作用をも有し、例えば抗炎症剤、降圧剤等と
しても有用である。 本明細書において、R1，R2，R3，R4及びR5で
示される各基は、より具体的には夫々次のものを
挙げることができる。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、１−メチルプロピル、２−
メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１
−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチル
ブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジ
メチルプロピル、１−メチルペンチル、１，１−
ジメチルブチル、１−エチルブチル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示でき
る。 ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子を例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニル
ペンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−
３−フエニルプロピル基等のアルキル部分の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基であるフ
エニルアルキル基を例示できる。 シクロアルキル低級アルキル基としては、シク
ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
ヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、２−シ
クロヘキシルエチル、１−シクロヘキシルエチ
ル、１−シクロヘキシルプロピル、３−シクロベ
ンチルプロピル、２−シクロペンチルエチル、４
−シクロブチルブチル、５−シクロヘプチルペン
チル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１−ジ
メチル−２−シクロプロピルエチル、２−メチル
−３−シクロペンチルプロピル基等のアルキル部
分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基
である炭素数３〜８のシクロアルキルアルキル基
を例示できる。 ハロゲン置換低級アルカノイル基としては、
２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２
−トリクロロアセチル、２−クロロアセチル、２
−ブロモアセチル、２−フルオロアセチル、２−
ヨードアセチル、２，２−ジフルオロアセチル、
２，２−ジブロモアセチル、３，３，３−トリフ
ルオロプロピオニル、３，３，３−トリクロロプ
ロピオニル、３−クロロプロピオニル、２，３−
ジクロロプロピオニル、４，４，４−トリクロロ
ブチリル、４−フルオロブチリル、５−クロロペ
ンタノイル、３−クロロ−２−メチルプロピオニ
ル、６−ブロモヘキサノイル、５，６−ジブロモ
ヘキサノイル基等のハロゲン原子を有する炭素数
１〜６の直鎖分は分枝鎖のアルカノイル基を例示
できる。 ヒドロキシ基を有することのあるアルキレン基
としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、
２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリ
メチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチ
レン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、１−ヒドロキシメチ
レン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシ
トリメチレン、１−ヒドロキシ−２−メチルトリ
メチレン、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルト
リメチレン、１−メチル−２−ヒドロキシトリメ
チレン、２−ヒドロキシテトラメチレン、３−ヒ
ドロキシペンタメチレン、４−ヒドロキシヘキサ
メチレン基等のヒドロキシ基を有することのある
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を例
示できる。 低級アルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリ
メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン
基を例示できる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキ
シ基を例示できる。 フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基か
ら選ばれた基を１〜３個有するこをのあるフエニ
ル基としては、フエニル、２−クロロフエニル、
３−クロロフエニル、４−クロロフエニル、２−
フルオロフエニル、３−フルオロフエニル、４−
フルオロフエニル、２−ブロモフエニル、３−ブ
ロモフエニル、４−ブロモフエニル、２−ヨード
フエニル、３−ヨードフエニル、４−ヨードフエ
ニル、３，５−ジクロロフエニル、２，６−ジク
ロロフエニル、３，４−ジクロロフエニル、３，
４−−ジフルオロフエニル、３，５−ジブロモフ
エニル、３，４，５−トリクロロフエニル、２−
メチルフエニル、３−メチルフエニル、４−メチ
ルフエニル、２−エチルフエニル、３−エチルフ
エニル、４−エチルフエニル、３−イソプロピル
フエニル、４−ヘキシルフエニル、３，４−ジメ
チルフエニル、２，５−ジメチルフエニル、３，
４，５−トリメチルフエニル、２−メトキシフエ
ニル、３−メトキシフエニル、４−メトキシフエ
ニル、２−エトキシフエニル、３−エトキシフエ
ニル、４−エトキシフエニル、４−イソプロポキ
シフエニル、４−ヘキシルオキシフエニル、３，
４−ジメトキシフエニル、３，４−ジエトキシフ
エニル、３，４，５−トリメトキシフエニル、
２，５−ジメトキシフエニル、２−ニトロフエニ
ル、３−ニトロフエニル、４−ニトロフエニル、
２，４−ジニトロフエニル、３−メチル−４−ク
ロロフエニル、２−クロロ−６−メチルフエニ
ル、２−メトキシ−３−クロロフエニル基等のフ
エニル環上に置換基としてハロゲン原子、炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基及びニトロ基か
ら選ばれた基を１〜３個有することのあるフエニ
ル基を例示できる。 置換基として、低級アルキル基、オキソ基、カ
ルボキシ基又はフエニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及
びニトロ基から選ばれた基を１〜３個有すること
のあるフエニル基を有していてもよいピペラジニ
ル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモル
ホリノ基、ピペリジニル基又はイミダゾリル基と
しては、４−メチル−１−ピペラジニル、４−ブ
チル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペ
ラジニル、４−ヘキシル−１−ピペラジニル、３
−エチル−１−モルホリノ、２−プロピル−１−
チオモルホリノ、４−メチル−１−ピペリジニ
ル、３−エチル−１−ピロリジニル、５−メチル
イミダゾリル、２−オキソ−１−ピロリジニル、
２−カルボキシ−１−ピロリジニル、３−カルボ
キシ−１−ピロリジニル、４−カルボキシ−１−
ピロリジニル、４−フエニル−１−ピペラジニ
ル、４−（２−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（３，５−ジクロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル、４−（２，３−ジクロロフエニル）−１
−ピペラジニル、４−（２−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル、４−（４−ニトロフエニル）−
１−ピペラジニル、４−（２，３−ジメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（２，４，５−ト
リメチル）−１−ピペラジニル、４−（３−メトキ
シフエニル）−１−ピペラジニル、４−（３−メチ
ルフエニル）−１−ピペラジニル、４−（４−ブロ
モフエニル）−１−ピペラジニル、４−（３−フル
オロフエニル）−１−ピペラジニル、４−（２−ヨ
ードフエニル）−１−ピペラジニル、４−（２−ブ
トキシフエニル）−１−ピペラジニル、４−（３−
ペンチルオキシフエニル）−１−ピペラジニル、
４−（４−ヘキシルオキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル、４−（３，４，５−トリメトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（３−エチルフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（４−プロピルフエ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（３−ペンチルフ
エニル）−１−ピペラジニル、４−（４−ヘキシル
フエニル）−１−ピペラジニル、４−（３−ブチル
フエニル）−１−ピペラジニル基等の置換基とし
て炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、オ
キソ基、カルボキシ基、又はフエニル環上に置換
基としてハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基及びニトロ基から選ばれた基を１
〜３個有することのあるフエニル基を有していて
もよいピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基、ピペリジニル基又は
イミダゾリル基を例示できる。 ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級アル
キル基としては、ピペリジニルアセチルアミノメ
チル、（３−ピペリジニルプロピオニル）アミノ
メチル、（４−ピペリジニルブチリル）アミノメ
チル、（５−ピペリジニルペンタノイル）アミノ
メチル、（６−ピペリジニルヘキサノイル）アミ
ノメチル、２−（ピペリジニルアセチルアミノ）
エチル、１−〔（３−ピペリジニルプロピオニル）
アミノ〕エチル、３−〔（４−ピペリジニルブチリ
ル）アミノ〕プロピル、４−〔（５−ピペリジニル
ペンタノイル）アミノ〕ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−〔（６−ピペリジニルヘキサノイル）アミ
ノ〕エチル、５−（ピペリジニルアセチルアミノ）
ペンチル、６−〔（３−ピペリジニルプロピオニ
ル）アミノ〕ヘキシル、２−メチル−３−（ピペ
リジニルアセチルアミノ）プロピル基等のアルカ
ノイルアミノ基部分の炭素数が２〜６の直鎖又は
分枝鎖のアルカノイルアミノ基であり、アルキル
部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるピペリジニルアルカノイルアミノアルキ
ル基を例示できる。 C7〜C10のアルキルアミノ基としては、ヘプチ
ルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシ
ルアミノ基等の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基
を例示できる。 ピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級アル
キル基としては、ピリジニウムアセチルアミノメ
チル、（３−ピリジニウムプロピオニル）アミノ
メチル、（４−ピリジニウムブチリル）アミノメ
チル、（５−ピリジニウムペンタノイル）アミノ
メチル、（６−ピリジニウムヘキサノイル）アミ
ノメチル、２−（ピリジニウムアセチルアミノ）
エチル、１−〔（３−ピリジニウムプロピオニル）
アミノ〕エチル、３−〔（４−ピリジニウムブチリ
ル）アミノ〕プロピル、４−〔（５−ピリジニウム
ペンタノイル）アミノ〕ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−〔（６−ピリジニウムヘキサノイル）アミ
ノ〕エチル、５−（ピリジニウムアセチルアミノ）
ペンチル、６−〔（３−ピリジニウムプロピオニ
ル）アミノ〕ヘキシル、２−メチル−３−（ピリ
ジニウムアセチルアミノ）プロピル基等のアルカ
ノイルアミノ基部分の炭素数が２〜６の直鎖又は
分枝鎖のアルカノイルアミノ基でありり、アルキ
ル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基であるピリジニウムアルカノイルアミノアル
キル基を例示できる。 本発明の化合物は、種々の方法により製造され
るが、その代表的な製造法を以下に示す。 反応行程式 １ 〔式中R1，R2，R3及びR4は前記に同じ。〕 一般式２の化合物とヒドロキシルアミン３との
反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存
在下又は非存在下に行なうことができる。この際
使用される塩基性化合物としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基性化合物、ピペリジ
ン、ピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン−７（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン（DABCO）等の有機塩基を例
示できる。使用される不活性溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよ
いが、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレン
グリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。ヒ
ドロキシルアミン３の使用量は、一般式２の化合
物に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは
等モル〜５倍モル量使用するのよい。反応温度
は、通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃とす
るのがよく、一般に１〜10時間程度で反応は終了
する。 一般式101の化合物の環元は、適当な溶媒中触
媒の存在下、接触水素添加することにより行なう
ことができる。使用される溶媒としては、例えば
水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキ
サン等の炭化水素類、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルム
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。また使用される溶媒としては、例えばパラジ
ウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白
金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネ−ニツケル等
が用いられる。触媒の使用量としては、一般式
101の化合物に対して一般に0.02〜１倍量程度用
いるのがよい。反応温度は通常−20℃〜室温付
近、好ましくは０℃〜室温付近、水素圧は通常１
〜10気圧とするのがよく、該反応は一般に0.5〜
10時間程度で終了する。 またR4がフエニル低級アルキル基又はピリジ
ニウム低級アルカノイルアミノ低級アルキル基で
ある一般式101の化合物の場合には、該環元の条
件下にR4がシクロヘキシル低級アルキル基又は
ピペリジニウム低級アルキル基である一般式102
の化合物が生成することもある。反応行程式−２ 〔式中R1，R2，R3，R4，Ｂ及びＤは前記に同
じ。X1はハロゲン原子、Ｘは水素原子又はハロ
ゲン原子、A′は低級アルキレン基を示す。〕 一般式102の化合物と一般式４の化合物との反
応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤
の存在下に行なわれる。ここで使用される不活性
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、
酢酸、ピリジン、水等の極性溶媒等を例示でき
る。使用される脱ハロゲン化水素剤としては、例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、４−（１−ピ
ロリジニル）ピリジン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン（DABCO）、酢酸ナトリウム等の有機
塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ
る。化合物102に対する化合物４の使用量として
は、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜
２倍モルとするのがよい。該反応は、通常−20〜
100℃程度、好ましくは０〜50℃にて行なわれ、
反応時間は５分〜５時間程度にて終了する。斯く
して化合物103が収得される。 化合物103においてＸがハロゲン原子である場
合には、該化合物103に化合物５を反応させて化
合物104に誘導することができる。化合物103と化
合物５との反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下に行なわれる。ここで使用
される不活性溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、３−メ
トキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メ
チルセロソルブ等のアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化
メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類等又はこれらの混合溶媒等を例示で
きる。使用される脱ハロゲン化水素剤としては、
通常の塩基性化合物、例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、
DBN、DBU、DABCO、酢酸ナトリウム等の有
機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の
アルカリ金属アルコラート等が挙げられる。化合
物103に対する化合物５の使用量としては、通常
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜３倍モル
とするのするのがよい。尚、化合物５を過剰量用
いて脱ハロゲン化剤として兼用することもでき
る。該反応は、通常０〜120℃程度、好ましくは
室温〜100℃にて行なわれ、一般に0.5〜10時間程
度にて完結する。斯くして化合物104が収得され
る。 化合物104を還元して化合物１０５を得る反応
には、種々の方法が適用できるが、例えば水素化
還元剤を用いる還元法が好適に利用される。用い
られる水素化還元剤としては、例えば水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジ
ボラン等が挙げられ、その使用量は通常化合物
104に対して少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜10倍モルの範囲である。この還元反応は、通
常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ト
テラヒドロフラン、エチルエーテル、ジグライム
等のエーテル類、酢酸等を用い、通常約０〜200
℃、好ましくは０〜170℃にて、約10分間〜10時
間程度で行なわれる。尚、還元剤として水素化ア
ルミニウムリチウムやジボランを用いた場合に
は、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグ
ライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。 反応行程式 ３ 〔式中R1，R2，R3，R4，X1，A′及びＢは前記
に同じ。〕 化合物102と化合物６との反応は、前記化合物
102と化合物４との反応と同様の反応条件下にて
行ない得る。 反応行程式 ４ 〔式中R1，R2，R3，R4，A′及びＢは、前記に
同じ。Ｚは基【式】又は基 【式】を示す。但し 【式】の炭素数が６を越えるこ とはない。） 化合物102と化合物７との反応は、無溶媒又は
適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコー
ルジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類、アセトン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
等を例示できる。使用される塩基性化合物として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノ
リン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基等が
挙げられる。化合物102に対する化合物７の使用
量としては、通常少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜５倍モルとするのがよい。該反応は、通
常０〜200℃程度、好ましくは50〜100℃にて行な
われ、一般に１〜12時間程度にて終了する。 反応行程式 ５ 〔式中R1，R2，R3及びR4は前記に同じ。R7は
ハロゲン置換低級アルカノイル基を示す。〕 一般式102の化合物と一般式８の化合物の反応
は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより
達成される。この場合、該アルボン酸８は活性化
された化合物を用いてもよい。アミド結合生成反
応としてアミド結合生成反応の条件を適用するこ
とができる。例えば(イ)混合酸無水物法、すなわち
カルボン酸８にアルキルハロカルボン酸を反応さ
せて混合酸無水物とし、これに化合物102を反応
させる方法、(ロ)活性エステル法又は活性アミド
法、すなわちカルボン酸８を例えばｐ−ニトロフ
エニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステルなどの活性エステル、又はベンズオキサゾ
リン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化
合物102を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法、
すなわちカルボン酸８に化合物102を例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる
方法、(ニ)カルボン酸ハライド法、すなわちカルボ
ン酸８にハライド体に誘導し、これに化合物102
を反応させる方法、(ホ)その他の方法としてカルボ
ン酸８を例えば無水酢酸等の脱水剤により、カル
ボン酸無水物とし、これに化合物102を反応させ
る方法、カルボン酸８と例えば低級アルコールと
のエステルに化合物102を高圧高温下に反応させ
る方法等を挙げることができる。またカルボン酸
８をトリフエニルホスフインやジエチルクロロホ
スフエートなどのリン化合物で活性化し、これに
化合物102を反応させる方法も採用されうる。 混合酸無水物法において使用されるアルキルハ
ロカルボン酸としては、例えばクロルギ酸メチ
ル、ブロムギ酸メチル、クロルギ酸エチル、ブロ
ムギ酸エチル、クロルギ酸イソブチル等が挙げら
れる。混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマ
ン反応により得られ、これを通常単離することな
く化合物102と反応させることにより化合物１が
製造される。シヨツテン−バウマン反応は通常塩
基性化合物の存在下行なわれる。用いられる塩基
性化合物としてはシヨツテン−バウマン反応に慣
用の化合物が用いられ、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げ
られる。該反応は−20〜100℃程度、好ましくは
０〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜10
時間程度、好ましくは５分〜２時間である。得ら
れた混合酸無水物と化合物102との反応は−20℃
〜150℃程度、好ましくは10〜50℃にて５分〜10
時間程度、好ましくは５分〜５時間程度行なわれ
る。混合酸無水物法は特に溶媒を用いなくてもよ
いが、一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶
媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用
可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。該法におけるカ
ルボン酸８、アルキルハロカルボン酸及び化合物
102の使用割合は、通常少なくとも当モルづつ使
用されるが、カルボン酸８に対してアルキルハロ
カルボン酸及び化合物102をそれぞれ１〜２倍モ
ル用いるのが好ましい。 上記(ロ)の活性エステル法又は活性アミド法は、
例えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを
用いる場合を例にとれば、反応に影響を与えない
適当な溶媒、例えば上記混合酸無水物法に用いる
ものと同様の溶媒のほか１−メチル−２−ピロリ
ドン等を用い、０〜150℃、好ましくは10〜100℃
にて、0.5〜75時間反応させることにより行なわ
れる。この場合、化合物102とベンズオキサゾリ
ン−２−チオンアミドとの使用割合は、前者に対
して後者を通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜２倍モルとする。またＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステルを用いる場合は、適当な塩
基、例えば後記カルボン酸ハライド法に用いられ
るものと同様の塩基を用いると反応は有利に進行
する。 上記(ハ)のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸
８にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハラ
イドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製
し、又は単離精製することなく、これに化合物
102を反応させて行なわれる。このカルボン酸ハ
ライドと化合物102との反応は、脱ハロゲン化水
素剤の存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハ
ロゲン化水素剤として通常塩基性化合物が用いら
れ、上記シヨツテン−バウマン反応に用いられる
塩基性化合物のほか、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート等のアルカリ金属アルコラート等が挙げら
れる。なお化合物102を過剰量用いて脱ハロゲン
化水素剤として兼用させることもできる。溶媒と
しては前記シヨツテン−バウマン反応に用いられ
る溶媒の他、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−
１−ブタノール、エチルセルソルブ、メチルセロ
ソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、
アセトニトリル等、又はそれらの２種以上の混合
溶媒が挙げられるる。化合物102とカルボン酸ハ
ライドとの使用割合は特に限定されず広範囲に選
択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜２倍モル用いられ
る。反応温度は通常−30〜180℃程度、好ましく
は約０〜150℃で、一般に５分〜30時間で反応は
完結する。用いられるカルボン酸ハライドは、カ
ルボン酸ハライド８とハロゲン化剤とを無溶媒ま
たは溶媒中にて反応させて製造される。溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えないものであれば使用
でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等が挙げられる。ハロゲン化剤と
しては、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変え
得る通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化
チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五
塩化リン、五臭化リン等が例示される。カルボン
酸８とハロゲン化剤との使用割合は特に限定され
ず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場
合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、ま
た溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者に対
して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは
２〜４倍モル量を用いる。その反応温度及び反応
時間も特に限定されないが、通常室温〜100℃程
度、好ましくは50〜80℃にて、30分間〜６時間程
度で行なわれる。 カルボン酸８をトリフエニルホスフインやジエ
チルクロロホスフエート等のリン化合物で活性化
し、これに化合物102を反応させる方法は、適当
な溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に影響
を与えないものならば、いずれも使用することが
でき、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロルエタン等のハロゲン化炭素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドの非プロトン性極性溶媒等が挙げられるる。
該反応では化合物102自体が塩基性化合物として
働くため、これを理論量より過剰に用いることに
よつて反応は良好に進行するが、必要に応じて、
他の塩基性化合物、例えば、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用い
ることもできる。該反応は約０〜150℃、好まし
くは約０〜100℃で、約１〜30時間行なうことに
より達成される。化合物102に対するリン化合物
及びカルボン酸８の使用割合は、それぞれ、通常
少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モ
ル量である。 反応行程式 ６ 〔式中、R1，R2，R3，R4，Ｂ，Ｄ及びX1は前
記に同じ。〕 化合物102と化合物９の反応は、前記化合物102
と化合物４の反応と同様の反応条件下に行ない得
る。 上記反応行程式−１において、出発原料として
用いられる一般式２の化合物は、新規化合物を包
含しており、例えば以下に示す方法に従い製造さ
れる。 反応行程式 ７ 〔式中R1，R2，R3及びX1は前記に同じ。R8は
水素原子又は低級アルキル基、R9はフエニル基
又はシクロアルキル基をそれぞれ示す。〕 一般式201の化合物と一般式10の化合物との反
応は、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸銀等の無機塩基、ナトリ
ウム、カリウム等ののアルカリ金属、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラ
ート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジ
メチルアミノピリジン、DBN、DBU、DABCO
等の有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒でも
あるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒として
は反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて
用いられ、例えば水、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、エチレングリコール
等のアルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグラ
イム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等やこれ
らの混合溶媒が挙げられる。また該反応はヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ヨウ化物の
存在下に行なうのが有利である。上記方法におけ
る一般式201の化合物と一般式８の化合物との使
用割合は特に限定されず、広範囲の中から適宜に
選択されるが、通常前者に対して後者を等モル〜
５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用
いるのが望ましい。また、その反応温度も特に限
定されないが、通常室温〜200℃、好ましくは50
〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜30時
間、好ましくは１〜15時間である。 一般式202の化合物から一般式203の化合物を得
る反応は、一般にクライゼン転位と呼ばれるもの
であり、例えば適当な溶媒中にて化合物202を加
熱することにより化合物203に導くことができる、
用いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、テトラリン等の高沸点溶媒を例示できる。加
熱温度としては、通常100〜250℃、好ましくは
150〜250℃程度であり、１〜20時間程度で該反応
は終了する。 反応行程式 ８ 〔式中R1，R2及びR3は前記に同じ。R10はハロ
ゲン原子を有する低級アルカノイルアミノ低級ア
ルキル基を示す。R11はピリジニウム低級アルカ
ノイルアミノ低級アルキル基又はピペリジニル低
級アルカノイルアミノ低級アルキル基を示す。〕 一般式201の化合物と一般式10の化合物との反
応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な
溶媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤と
しては、例えばポリリン酸などの縮合リン酸類、
正リン酸、焦リン酸、メタリン酸等のリン酸類、
正亜リン酸等の亜リン酸類、五酸化リン等の無水
リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ酸等の酸類、リン酸
ナトリウム、ボロンホスフエート、リン酸第二
鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩類、活
性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネーニツケル
等を挙げることができる。また使用される溶媒と
しては、例えばジメチルホルムアミド、テトラリ
ン等を挙げることができる。一般式201の化合物
と一般式10の化合物との使用割合としては、特に
限度がなく広い範囲内で適宜選択することができ
るが、通常前者に対して後者を等モル量程度以
上、好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよ
い。脱水縮合剤の使用量としては、特に限定され
ず広範囲から適宜選択し得るが、一般式201の化
合物に対して通常触媒量以上、好ましくは大過剰
量用いるのがよい。該反応は、通常−30〜50℃、
好ましくは０℃〜室温付近にて好適に進行し、一
般に１〜30時間程度にて反応は終了する。 化合物204とピリジン又はピペリジンとの反応
は、前記化合物102と化合物４との反応と同様の
反応条件下に行ない得る。 一般式６の化合物及び一般式９の化合物は、新
規化合物を包含し、例えば下記反応行程式に示す
方法に従つて製造される。 反応行程式−９ X1ACOX2＋BH→X1ACOB （11） （５） （６） X1CODX＋BH→X1CODB （４） （５） （９） 〔式中Ｘ，X1，X2，A′，Ｄ及びＢは前記に同
じ。〕 化合物11と化合物５の反応及び化合物４と化合
物５の反応は、前記化合物102と化合物４との反
応と同様の反応条件下に行ない得る。 一般式７の化合物は、新規化合物を包含し、例
えば下記反応行程式に示す方法に従つて製造され
る。 反応行程式 10 〔式中X1，A′，Ｚ及びＢは前記に同じ。〕 化合物１２と化合物５の反応は、無溶媒又は適
当な溶媒中、塩基性化合物の存在下行なわれる。
ここで使用される塩基性化合物としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、水素化ナトリウム、金属ナトリウ
ム、金属カリウム等の無機塩基、ピペリジン、ピ
リジン、トリエチルアミン、DBN、DBU、
DABCO等の有機塩基等を例示できる。また使用
される溶媒としては、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、等
の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、水等を例
示できる。また化合物１２を溶媒として用いても
よい。化合物１２の使用量としては、化合物５に
対して通常大過剰量、好ましくは５〜10倍モル量
とするのがよい。該反応は、通常０〜150℃、好
ましくは50〜100℃にて行なわれ、一般に１〜20
時間程度にて終了する。 反応行程式 11 〔式中R1，R2，R3.R4及びX1は前記に同じ。
R12はC7〜C10のアルキル基又は基−A″B（A″はヒ
ドロキシ基を有することのある低級アルキレン
基、Ｂは前記に同じ。）を示す。〕 化合物102と化合物13との反応は、前記化合物
102と化合物４との反応と同様の反応条件下に行
ない得る。 反応行程式 12 〔式中R1，R2，R3及びR4は前記に同じ。R18
はC7〜C10の低級アルキル基を示す。〕 一般式２の化合物の一般式14の化合物の反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下
又は存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。脱水剤としては、例えばモレキユラーシ
ーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、
塩酸、硫酸、三弗化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸等を挙げることができ
る。該反応は、通常室温〜250℃、好ましくは50
〜200℃程度にて行なわれ、一般に１〜48時間程
度で反応は終了する。一般式14の化合物の使用量
としては、特に制限されないが、通常一般式２の
化合物に対して少なくとも等モル量、好ましくは
大過剰量使用するのがよい。また脱水剤の使用量
としては、乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸を
用いる場合には触媒量用いるのがよい。斯くして
得られた一般式111の化合物は、単離させること
なく、次の還元反応に供される。 一般式111の化合物の還元反応には、種々の方
法が適用できるが、例えば水素化還元剤を用いる
還元法が好適に利用される。用いられる水素化還
元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シボラン等が挙げ
られ、その使用量は、通常化合物111に対して少
なくとも等モル、好ましくは等モル〜10倍モルの
範囲である。水素化還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムを用いた場合には、化合物111と２
倍モル量用いるのが好都合である。この還元反応
は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジグ
ライム等のエーテル類等を用い、通常約−60〜50
℃、好ましくは−30℃〜室温にて、約10分間〜５
時間程度で行なわれる。なお、還元剤として水素
化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合
には、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
グライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。 反応行程式 13 〔式中R1，R2，R3，R4及びR18は前記に同
じ。〕 一般式２の化合物と一般式15の化合物の反応
は、前記反応行程式−12の一般式２の化合物と一
般式111の化合物との反応と同様の条件下に行な
われる。また一般式16の化合物の還元反応も、前
記反応行程式−12の一般式111の化合物の還元反
応と同様の条件下に行なわれる。 斯くして得られる各々の行程での目的物は、通
常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該分離手段としては例えば溶媒抽出法、希
釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プ
レバラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示で
きる。 尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含
するものである。 本発明の一般式１で表わされるインダン誘導体
は、医薬的に許容される酸を作用させることによ
り容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこ
の酸付加塩をも包含する。上記において、酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機
酸を使用できる。 本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等で挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で公知のものを広
く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、糖製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、陽溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される
場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフイン、
グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を例示でき
る。 本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式１
の化合物の量としては、特に限定されず広範囲に
適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70重量％
である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。 上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式１の化合物の
量が１日当り体重１Kg当り約0.2〜200mg程度とす
るのがよい。 実施例 以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例を
揚げる。 参考例 １ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−1H−インデン−１−オン196ｇ、水酸化カリ
ウム80ｇ及びメタノール2.5の混合物を30分間
加熱還流後、室温まで冷却し、シンナミルブロマ
イド250ｇを激しく撹拌しなが滴下する。８時間
同温度で撹拌後、析出結晶を取、冷メタノール
で洗浄後、乾燥する。エタノールより再結晶し
て、126ｇの７−シンナミルオキシ−２，３−ジ
ヒドロ−４−メチル−1H−インデン−１−オン
を得る。 mp110〜111℃ 無色針状晶 参考例 ２ ７−シンナミルオキシ−２，３−ジヒドロ−４
−メチル−1H−インデン−１−オン７ｇ及びテ
トラレン40mlを３時間窒素気流中、加熱還流す
る。反応終了後、室温まで冷却し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液：ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10：１）により精製する。エタ
ノールより再結晶して、2.64ｇの２，３−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−フ
エニル−２−プロペニル）−1H−インデン−１−
オンを得る。 mp131〜131.5℃ 無色鱗片状晶 参考例 ３ ７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１−イン
ダノンオキシム16.2ｇを200ml酢酸に溶解させ、
酸化白金触媒1.0ｇを加え、水素圧５気圧にて室
温で８時間接触還元する。触媒を別した後、
液を減圧下に濃縮乾固する。残渣にエタノール
200mlを加え溶解し、塩酸ガスを吹き込み飽和す
る。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣をイソプロ
パノールから再結晶して無色針状晶の１−アミノ
−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４，６−
ジメチル−1H−インデン塩酸塩 3.40ｇを得る。 pm229〜230℃（分解） 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして
下記の化合物を得る。 １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−４−メチル−６−sec−ブチル−1H−インデン
塩酸塩 pm177.5〜179℃（メタノール−エーテル） 無色粉末状 １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２，２，４，６−テトラメチル−1H−インデ
ン塩酸塩 mp231〜233℃（酢酸エチル） 無色針状晶 参考例 ４ １−アミノ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−1H−インデン17.7ｇ及
びトリエチルアミン15.2ｇのクロロホルム200ml
溶液に氷冷撹拌下、クロロアセチルクロライド
13.56ｇを滴下する。滴下終了後、25℃で３時間
撹拌する。反応終了後、反応混合物を1N−塩酸
水溶液100mlで洗浄し、つづいて水100mlで３回洗
浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去する。エタノールから再結晶して、21
ｇの１−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒド
ロ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−
インデンを得る。 mp131〜132℃ 無色針状晶 参考例４と同様にして適当な出発原料を用いて
下記第１表に記載の化合物を得る。 【表】 参考例 ８ （３−メトキシフエニル）ピペラジン2.00ｇを
クロロホルム20mlに溶解し、トリエチルアミン
1.40ml加え、つづいて０℃でクロロアセチルクロ
ライド0.92mlを少量づつ加え、滴下終了後更に同
温度で30分間撹拌する。反応終了後、反応混合物
を水洗し、つづいて無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して、油状物の１−クロロアセ
チル−４−（３−メトキシフエニル）ピペラジン
3.2ｇを得る。 参考例 ９ ４−（３−クロロフエニル）ピペラジン1.50ｇ
及び水素化ナトリウム0.31ｇの混合物に０℃で、
エピクロルヒドリン2.4mlを加え、その後室温で
30分撹拌する。反応終了後、酢酸エチル100mlを
加えて抽出し、抽出液を水洗後（100ml×５回）、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濃縮し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：１）で精製して、1.66ｇの４−（３−クロロ
フエニル）−１−（２，３−エポキシプロピル）ピ
ペラジンを油状物として得る。 実施例 １ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−６−（１−フエニル−２−プロペニル）−1H
−インデン−１−オン120ｇ、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩45ｇ及びピリジン200mlのエタノール
1200ml溶液を４時間加熱還流する。反応終了後、
減圧濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル２に溶解
し、水１で３回洗浄後、減圧下再度乾固する。
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、90ｇ
の２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−６−（１−フエニル−２−プロペニル）−1H
−インデン−１−オンオキシムを得る。 mp146℃（分解） 淡黄色鱗片状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て下記第２表の化合物を得る。 【表】 実施例 ４ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−６−（１−フエニル−２−プロペニル）−1H
−インデンオキシム2.93ｇ及び酸化白金0.293ｇ
を酢酸200mlに懸濁し、室温、水素圧３気圧で、
８時間還元する。水素添加終了後、触媒を去
し、液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をエタノ
ール100mlに溶解し、塩素ガス飽和エタノールを
加えてPHを≒１とし、再度減圧乾固し、エタノー
ルーエーテルから再結晶して、0.88ｇの１−アミ
ノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−６−（１−フエニルプロピル）−1H−イン
デン塩酸塩を得る。 mp187.5〜189.5℃ 無色粉末状 実施例 ５ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−６−（１−フエニル−２−プロペニル）−1H
−インデンオキシム2.93ｇ及び酸化白金0.293ｇ
を酢酸200mlに懸濁し、室温、水素圧７気圧で、
８時間還元する。水素添加終了後、触媒を去
し、液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をエタノ
ール100mlに溶解し、塩素ガス飽和エタノールを
加えてPH≒１とし、再度減圧乾固し、エーテル−
ｎ−ヘキサンから再結晶して、1.0ｇの１−アミ
ノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−６−（１−シクロヘキシルプロピル）−1H
−インデン塩酸塩を得る。 mp184〜185.5℃ 無色粉末状 実施例 ６ １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−４−メチル−６−（１−フエニルプロピル）−
1H−インデン塩酸塩31.8ｇ及びトリエチルアミ
ン15.2ｇのクロロホルム200ml溶液に氷冷撹拌下、
クロロアセチルクロライド13.56ｇを滴下する。
滴下終了後、25℃で３時間撹拌する。反応終了
後、反応混合物を1N−塩酸水溶液100mlで洗浄
し、つづいて水100mlで３回洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。
エーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、14.7ｇ
の１−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ
−４−メチル−６−（１−フエニルプロピル）−７
−ヒドロキシ−1H−インデンを得る。 mp172〜174℃ 無色粉末状 実施例 ７ 実施例６と同様にして、適当な出発原料を用い
て下記の化合物を得る。 １−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−
４−メチル−６−（１−シクロヘキシルプロピル）
−７−ヒドロキシ−1H−インデン mp131〜132℃（ｎ−ヘキサンより再結晶） 無色粉末状 実施例 ８ １−クロロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチ
ル−1H−インデン6.64ｇをアセトニトリル100ml
に溶解し、撹拌下、４−（３−クロロフエニル）
ピペラジン9.27ｇを加え、２時間加熱還流する。
水冷し、析出した過剰の４−（３−クロロフエニ
ル）ピペラジン塩酸塩を去し、液を減圧下濃
縮後、エタノールより再結晶して、8.10ｇの１−
〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−２，２，４−６−テトラメタル−1H−イ
ンデンを得る。 mp125〜126℃ 無色粉末状 実施例８と同様にして、適当な出発原料を用い
て下記第３表記載の化合物を得る。 【表】 【表】 【表】 実施例 24 ２−ピロリドン3.63ｇをジメチルホルムアミド
40mlに溶解させ、60％ナトリウムハイドライド
1.71ｇを少量ずつ加え、30分間撹拌する。この懸
濁液中に、１−クロロアセチル−２，３−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメ
チル−1H−インデン4.00ｇを加え、室温で30分
間撹拌する。反応終了後、反応混合物を氷水100
mlに注ぎこみ、塩化メチレン200mlで抽出する。
抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製後、エタノ
ールより再結晶して、2.27ｇの２，３−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−１−（２−ピロリドン−１−
イル）アセチルアミノ−２，２，４，６−テトラ
メチル−1H−インデンを得る。 mp165〜168℃ 無色針状晶 実施例 25 ４−メチルピペラジン1.07ｇ、１−クロロアセ
チルアミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２，２，４，６−テトラメチル−1H−インデ
ン1.50ｇ及びアセトニトリル24mlを２時間加熱還
流する。反応混合物を氷冷し、析出結晶を去
後、液を減圧濃縮する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製後、エタノ
ールより再結晶して、1.20ｇの２，３−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）アセチルアミノ−２，２，４，６−テ
トラメチル−1H−インデンを得る。 mp189〜190℃ 無色針状晶 実施例25と同様にして、適当な出発原料を用い
て下記第４表記載の化合物を得る。 【表】 【表】 実施例 34 １−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，２，４，
６−テトラメチル−７−ヒドロキシ−1H−イン
デン塩酸塩2.50ｇ、トリエチルアミン4.33ml及び
アセトニトリル30ml溶液に、１−クロロアセチル
−４−（３−メトキシフエニル）ピペラジン3.0ｇ
を加え、10時間加熱還流する。反応終了後、溶媒
を留去し、得られた残渣をクロロホルム200mlに
溶解し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。再び溶媒を減圧乾固し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製する。
エタノールより再結晶して、0.90ｇの１−（２，
３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６
−テトラメチル−1H−インデン−１−イル）ア
ミノアセチル−４−（３−メトキシフエニル）ピ
ペラジンを得る。 mp164.5〜166.0℃ 無色鱗片状晶 実施例 35 実施例34と同様にして、適当な出発原料を用い
て以下の化合物を得る。 １−（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，
２，４，６−テトラメチル−1H−インデン−１
−イル）アミノアセチル−４−（３−クロロフエ
ニル）ピペラジン m144.0〜145.5℃（エタノールより再結晶） 無色粉末状 実施例 36 １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−
1H−インデン5.00ｇのジグライム100ml溶液に、
撹拌下、水素化アルミニウムリチウム4.3ｇを少
量ずつ加え、その後、３時間加熱還流する。反応
終了後、反応混合物を氷冷し、反応混合物に氷水
を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分
解する。過後、液を塩化メチレン200mlで抽
出する。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。得られた残渣
をエタノール50mlに溶解させ、フマル酸1.31ｇを
含むエタノール溶液を加え、減圧下濃縮乾固す
る。エタノールから再結晶して、2.3ｇの１−｛２
−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチルアミノ｝−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−1H
−インデンフマル酸塩を得る。 mp144〜146℃ 無色粉末状 実施例 37 実施例36と同様にして、適当な出発原料を用い
て以下の化合物を得る。 １−｛２−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチルアミノ｝−２，３−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチ
ル−1H−インデンフマル酸塩 mp122〜125℃（エタノールより再結晶） 無色粉末状 実施例 38 １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２，２，４，６−テトラメチル−1H−イン
デン塩酸塩22.65ｇ及びトリエチルアミン15.2ｇ
のクロロホルム200ml溶液に氷冷撹拌下、〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕アセ
チルクロライド32.76ｇを滴下する。滴下終了後、
25℃で３時間撹拌する。反応終了後、反応混合物
を1N−塩酸水溶液100mlで洗浄し、続いて水100
mlで３回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去する。エタノールより再結
晶して17.6ｇの１−〔４−（３−クロロフエニル）
−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−
ジヒドロ−２，２，４，６−テトラメチル−７−
ヒドロキ−1H−インデンを得る。 mp125〜126℃ 無色粉末状 実施例38と同様にして、適当な出発原料を用い
て前記実施例９〜23の化合物を得る。 実施例 39 １−アミノ−４，６−ジメチル−７−ヒドロキ
シインダン1.77ｇ及びトリエチルアミン２mlの
100mlクロロホルム溶液に室温下に2.23ｇのオク
チルクロライドを滴下する。その後、同温度にて
４時間撹拌する。反応混合物を希塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水の順に洗
浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、
残渣をエタノールに溶解し、これに塩酸ガス飽和
エタノールを加えて塩酸塩とし、つづいてアセト
ニトリルより再結晶して１−オクチルアミノ−
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシインダン塩酸
塩0.49ｇを得る。 mp120〜121℃ 無色針状晶 実施例 40 適当な出発原料を用い、実施例39と同様にして
前記実施例36、37の化合物、下記の化合物及び後
記実施例47の化合物を得る。 １−デシルアミノ−４，６−ジメチル−７−ヒド
ロキシインダン塩酸塩 mp124〜126℃（アセトニトリルより再結晶） 無色針状晶 実施例 41 ４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−イン
ダノン1.76ｇ及びｎ−オクチルアミン25.8ｇの
100mlエタノール溶液を８時間加熱還流する。室
温まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加
え、更に室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃
縮乾固し、残渣に水100mlを加え溶解する。濃塩
酸にて酸性とし、次いで飽和酢酸ナトリウム水溶
液にてPH≒９に調整する。得られた析出物を酢酸
エチルで抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去
し、得られた残渣をエタノール100mlに溶解し、
塩酸ガス飽和エタノールにて塩酸塩とする。アセ
トニトリルより再結晶して１−ｎ−オクチル−
４，６−ジメチル−７−ヒドルキシインダン・塩
酸塩3.40ｇを得る。 mp120〜121℃ 無色針状晶 実施例 42 適当な出発原料を用い、実施例41と同様にして
下記の化合物を得る。 １−デシルアミノ−４，６−ジメチル−７−ヒド
ロキシインダン塩酸塩 mp124〜126℃（アセトニトリルより再結晶） 無色針状晶、 実施例43 １−アミノ−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチ
ル−インダン1.77ｇ及びオクチルアルデヒド1.56
ｇのエタノール50ml溶液を２時間室温にて撹拌す
る。その後、反応液に氷冷下、水素化ホウ素ナト
リウム溶液を少量づつ加える。室温で２時間撹拌
後、反応液を塩酸酸性とし、溶媒を減圧乾固す
る。残渣に水100mlを加え、酢酸ナトリウム水溶
液を加えてPH≒８にし、酢酸エチル100mlで抽出
する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去する。残渣をエタノール50mlに溶
解し、塩酸ガス飽和エタノールを加えて、PH≒３
に調整し、再び溶媒を減圧乾固する。アセトニト
リルから再結晶して１−オクチルアミノ−４，６
−ジメチル−７−ヒドロキシインダン塩酸塩0.56
ｇを得る。 mp120〜121℃ 無色針状晶 実施例 44 適当な出発原料を用い、実施例43と同様にし
て、前記実施例42の化合物を得る。 実施例 45 ６−クロロアセチルアミノメチル−２，３−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−1H−イ
ンデン−１−オン200ｇ、ヒドロキシアミン塩酸
塩77.9ｇ、ピリジン300ml及びエタノール1800ml
を３時間加熱還流する。反応終了後、減圧下、溶
媒を留去し、残渣に水２を加えて激しく撹拌
し、冷却し、結晶化させる。結晶を取、水洗
後、水より再結晶して、167ｇの（２，３−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシイミノ−
４−メチル−1H−インデン−６−イル）メチル
アミノカルボニルメチルピリジニウムクロライド
を得る。 mp279℃（分解） 無色鱗片状晶 実施例 46 （２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−ヒ
ドロキシイミノ−４−メチル−1H−インデン−
６−イル）メチルアミノカルボニルメチルピリジ
ニウムクロライド10ｇ、酢酸200ml及び酸化白金
1.0ｇを水素圧３気圧、室温で８時間接触還元を
行なう。反応終了後、触媒を去し、液を減圧
下濃縮乾固する。得られた残渣をメタノール100
mlに溶解させ、氷冷下、塩酸ガス飽和メタノール
溶液を加えて、PHを１に調整した後、再度減圧下
乾固し、エタノール−エーテルから再結晶して、
4.8ｇの１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−４−メチル−６−ピペリジニルアセチ
ルアミノメチル−1H−インデン２塩酸塩を得る。 mp146℃（分解） 無色粉末状 実施例 47 ４−（３−クロロフエニル）−１−（２，３−エ
ポキシプロピル）ピペラジン0.21ｇを１−アミノ
−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，
４，６−テトラメチル−1H−インデン塩酸塩
0.21ｇのエタノール10ml溶液を加え、５時間加熱
還流する。反応終了後、溶媒を減圧下に濃縮し、
得られた残渣を10％重曹水溶液でアルカリ性と
し、塩化メチレン100mlで抽出する。抽出液を水
（100ml×３回）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して、0.21ｇ
の１−｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ｝−
２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，
４，６−テトラメチル−1H−インデンを得る。 NMR（CDCl3）δ； 7.14（ｔ，1H）、 6.90〜6.70（ｍ，4H）、 4.60〜3.70（br，2H）、 4.20（ｓ，1H）、 3.90（ｍ，1H）、 3.20（ｔ，6H）、 2.90〜2.30（ｍ，8H）、 2.18（ｓ，3H）、 2.80（ｓ，3H）、 1.20（ｓ，2H）、 0.85（ｓ，3H） (A) 抗酸素不足作用 抗酸素不足作用を、Arch.int.Pharmacodyn.，
233，137（1978）に記載されている試験方法と同
様の方法で調べた。 ICR系雄性マウス（体重20〜30ｇ）を用いた。
マウスを４匹づつガラス製デシケーターに入れ内
圧が210又は240mmHgになるまで真空ポンプで空
気を吸引しコツクを閉じる。真空ポンプを作動さ
せてから、それぞれのマウスの呼吸停止までの時
間を測定し、生存時間とした。供試化合物は吸引
開始15分前に経口又は腹腔内投与した。対照マウ
スの生存時間を100とし、供試化合物を投与した
時の生存時間の百分率を示し、結果を第５表に示
した。 供試化合物投与マウスの生存時間／対照マウスの生存時
間×100％ (B) マウス頭部外傷後意識障害に対する作用 マウスの頭部に衝撃を加えて作つた意識障害に
対して本発明の化合物が影響を及ぼすか否かを検
討した。 マウスの頚部皮膚を把持し、厚さ２cmの発泡ス
チロール枕上に頭部を固定した。アクリル製の円
柱棒（20ｇ）をアクリル製のチユーブにそわせ30
cmの高さからマウスの頭頂部に落下させ衝撃を加
えた。意識障害の指標には正向反射の発現するま
での時間（RRタイム）及び自発運動の発現する
までの時間（SMタイム）を使用した。 供試化合物は衝撃を加える15分前に0.1ml／10
ｇの容量で経口又は腹腔内投与した。対照は同量
の生理食塩液を投与した。なお、実験後、全マウ
スの頭部剖検を行い脳の挫傷を伴うものは判定よ
り除外した。 対照マウスのRRタイム又はSMNタイムを100
とし、供試化合物投与マウスのRRタイム又は
SMタイムの百分率を示し、結果を第６表に示し
た。 供試化合物投与マウスRRタイム／対照マウスのRRタイム
×100％ 供試化合物投与マウスSMタイム／対照マウスのSMタイム
×100％ 供試化合物 １ １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメ
チル−1H−インデン ２ １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−
メチルプロピル）−1H−インデン・２塩酸塩 ３ １−〔４−（３，５−ジクロロフエニル）−１
−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−メチルプロピル）−1H−インデン ４ １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−メ
チルプロピル）−1H−インデン・塩酸塩 ５ １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−1H−
インデン・塩酸塩 ６ １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラ
メチル−1H−インデン ７ ２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル〕
アセチルアミノ−６−（１−メチルプロピル）−
1H−インデン 【表】 【表】 製剤例 １ １−〔３−｛４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピオニル〕アミノ−７−ヒド
ロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−２，
３−ジヒドロ−1H−インデン 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸溜水 適量 全量 ５ml 注射用蒸溜水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶
解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換後
121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成の注
射剤を得る。 製剤例 ２ １−（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，
２，４，６−テトラメチル−1H−インデン−
１−イル）−アミノアセチル−４−（３−メトキ
シフエニル）ピペラジン 100ｇ アビセル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC−５ 10ｇ （商品名、信越化学工業(株)製、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）ポリエチレングリコー
ル−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ 本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−
２、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイグ剤で被
覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠を
製造する。 製剤例 ３ １−｛２−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチルアミノ｝−２，３−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テト
ラメチル−1H−インデン ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン 88ｇ 全量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状となし、次いで
本発明の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリン
を加え、液状となるまで加温後、固化し始めるま
で撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1及びR2は水素原子又は低級アルキル
    基を示す。R3は低級アルキル基を示す。R4はフ
    エニル低級アルキル基、シクロアルキル低級アル
    キル基、ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低
    級アルキル基、ピリジニウム低級アルカノイルア
    ミノ低級アルキル基又は低級アルキル基を示す。
    R5はヒドロキシイミノ基、C7〜C10のアルキルア
    ミノ基又は基−NHR6を示す。ここでR6は水素
    原子、ハロゲン置換低級アルカノイル基又は基−
    Ａ−Ｂを示す。Ａはヒドロキシ基を有することの
    ある低級アルキレン基、基−CO−Ｄ−又は基−
    Ｄ−CO−（Ｄは低級アルキレン基）を示し、Ｂは
    ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ
    基、チオモルホリノ基、ピペリジニル基又はイミ
    ダゾリル基を示し、これらの基には置換基とし
    て、低級、アルキル基、オキソ基、カルボキシ基
    又はフエニル環上に置換基としてハロゲン原子、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基
    から選ばれた基を１〜３個有することのあるフエ
    ニル基を有していてもよい。但しR5がヒドロキ
    シイミノ基を示すか又は基−NHR6であつてR6
    が水素原子又はハロゲン置換低級アルカノイル基
    を示す場合には、R4は低級アルキル基であつて
    はならない。〕 で表わされる２，３−ジヒドロ−1H−インデン
    誘導体又はその塩。 ２ 式 で表わされる１−〔４−（３−メトキシフエニル）
    −１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２，３−
    ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テ
    トラメチル−1H−インデン又はその塩である特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 一般式 〔式中R1及びR2は水素原子又は低級アルキル
    基を示す。R3は低級アルキル基を示す。R4はフ
    エニル低級アルキル基、シクロアルキル低級アル
    キル基、ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低
    級アルキル基、ピリジニウム低級アルカノイルア
    ミノ低級アルキル基又は低級アルキル基を示す。
    Ｄは低級アルキレン基を示す。Ｘは水素原子又は
    ハロゲン原子を示す。〕 で表わされる２，３−ジヒドロ−1H−インデン
    誘導体に、一般式 BH 〔Ｂはピペラジニル基、ビロリジニル基、モル
    ホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジニル基又
    はイミダゾリル基を示し、これらの基には置換基
    として、低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ
    基又はフエニル環上に置換基としてハロゲン原
    子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニト
    ロ基から選ばれた基を１〜３個有することのある
    フエニル基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
    る一般式 〔式中R1，R2，R3，R4、Ｂ及びＤは上記に同
    じ。〕 で表わされる２，３−ジヒドロ−1H−インデン
    誘導体の製造法。 ４ 一般式 〔式中R1及びR2は水素原子又は低級アルキル
    基を示す。R3は低級アルキル基を示す。R4はフ
    エニル低級アルキル基、シクロアルキル低級アル
    キル基、ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低
    級アルキル基、ピリジニウム低級アルカノイルア
    ミノ低級アルキル基又は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる２，３−ジヒドロ−1H−インデン
    誘導体に、一般式 X1CODB 〔X1はハロゲン原子を示す。Ｄは低級アルキ
    レン基を示す。Ｂはピペラジニル基、ピロリジニ
    ル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリ
    ジニル基又はイミダゾリル基を示し、これらの基
    には置換基として、低級アルキル基、オキソ基、
    カルボキシ基基又はフエニル環上に置換基として
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基及びニトロ基から選ばれた基を１〜３個有する
    ことのあるフエニル基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
    る一般式 〔式中R1，R2，R3，R4，Ｂ及びＤは上記に同
    じ。〕 で表わされる２，３−ジヒドロ−1H−インデン
    誘導体の製造法。
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