JPH0822816B2 - 低酸素症改善剤及び抗酸化剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、2,3−ジヒドロ−1H−インデ誘導体に関す
る。

発明の開示 本発明の2,3−ジヒドロ−1H−インデ誘導体は、文献
未記載の新規化合物であつて、下記一般式で表わされ
る。

〔式中R¹及びR²は水素原子、低級アルキル基、フエニル
環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基を有
していてもよいフエニル基、シクロアルキル環上にハロ
ゲン原子を有していてもよいシクロアルキル、シクロア
ルキル低級アルキル基、水酸基、フエニル低級アルコキ
シ基又はフエニル環上にハロゲン原子、低級アルキレン
ジオキシ基、低級アルコキシ基を有していてもよいフエ
ニル低級アルキル基を示す。R³はハロゲン原子又は低級
アルキル基を示す。R⁴は水素原子、ハロゲン原子、フエ
ニル低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、
ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、
ピペリジニウム低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
又は低級アルキル基を示す。R⁵はヒドロキシイミノ基、
C⁷〜C¹⁰のアルキルアミノ基又は基−NHR⁸を示す。ここ
でR⁸は水素原子、ハロゲン置換低級アルカノイル基、低
級アルキルアミノ低級アルキル基、フエニル低級アルキ
ル基又は基−Ａ−Ｂを示す。Ａはヒドロキシ基を有する
ことのある低級アルキレン基、基−CO−（Ｄ）ｌ−又は
基−Ｄ−CO−（Ｄは低級アルキレン基、ｌは０又は１の
整数を示す。）を示し、Ｂは５又は６員環の飽和又は不
飽和複素環基を示す。該複素環基には置換基としてヒド
ロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、オキソ
基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ピリ
ジル基フタルイミド基、ピロリジニルカルボニル低級ア
ルキル基、フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、
ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基及びニトロ基から選ばれた基を１〜３個有
することのあるフエニル基、フエニル低級アルキル基又
はフエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有し
ていてもよいベンゾイル基を有していてもよい。R⁶は水
素原子又はフエニル基を示す。R⁷は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。但しR⁵がヒドロキシイミノ基を示すか
又は基−NHR⁸であつてR⁸が水素原子又はハロゲン置換低
級アルカノイル基を示し、R⁶及びR⁷が共に水素原子を示
し且つR¹及びR²がそれぞれ水素原子又は低級アルキル基
を示す場合には、R⁴は水素原子、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は低級アルカノイルア
ミノ基であつてはならない。〕 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、酸
素不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有してお
り、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤（即
ち低酸素症（hypoxia）改善剤〕として、より具体的に
は例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症薬、青酸カ
リ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素不足に
起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に使用され
る。

本発明化合物は前記の脳賦活薬として例えば脳血管障
害（脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、高血圧脳症）、脳
炎、脳腫瘍、頭部外傷、精神病、代謝障害、薬物中毒、
物理学的障害等による意識障害の改善剤及び上記疾患に
よる後遺症、注意力低下、移動、言語障害、精神発育遅
滞の治療又は改善に有用である。

また、本発明の化合物は低毒性で、副作用の少ない特
長を有している。

生体にとつて、酸素はエネルギー産生、代謝等生命の
維持に必要不可欠である。該酸素はエネルギー産生系で
の反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素
アニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル
等の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は酸素添加酵
素、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面、生
体に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸、リノレン
酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不飽
和脂肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を形成する。こ
の過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラ
ジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜を
攻撃し、膜障害及び種々の有効酵素類の失活を招く（代
謝，15（10）,1978年特集活性酸素参照）。しかるに生
体内には例えばスーパーオキサイドジスムターゼ（SO
D）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の
上記活性酸素種の代謝失活に関与する酵素類が存在して
おり、またα−トコフエロール（ビタミンＥ）を始めと
する各種の抗酸化能を有するビタミン類等が存在してお
り、之等の作用により通常正常な生体維持がなされてい
るが、何らかの理由により上記酵素類、ビタミン類等に
よる適切な防御機構に欠損が生じたり、又は之等防御機
構の能力を越える活性酸素種の発生や過酸化脂質の生
成、蓄積が起ることがしばしば認められる。かかる防御
機構の欠損等が生じた場合、過酸化反応の連鎖反応的進
行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による種々の疾
病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至老人性痴
呆症、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心及び肺障
害、虚血性血管疾患等が発生する。

従来より上記各種障害の主要因と考えられる活性酸素
種（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過酸化脂質の
生体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作用を
有する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその
利用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報
告されている。報告された抗酸化剤としては、上述のSO
Dを始めとする酵素剤（スーパーオキサイドと医学、大
柳善彦著、1981年、共立出版社、137〜141頁）やブチル
ヒドロキシトルエン（BHT）ブチルヒドロキシアニソー
ル（BHA）、α−トコフエロール（ビタミンＥ）等〔美
濃真、田中英高、医薬ジヤーナル，19（12）,1983年,p2
351〜2359及び末松俊彦、同上誌、19（５）,1983年,p90
9〜914〕がある。

本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、過酸化脂質
の生体内生成防止乃至低下作用をも有する。従つて本発
明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸化脂質の生
体内蓄積、或は之等に対する防御機構の欠損に起因する
各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として、例えば抗動
脈硬化剤、発癌予防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、自己免疫疾
患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、抗高脂血症剤、
未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤等の医薬として
も有用である。

本明細書において、R¹〜R⁸で示される各基は、より具
体的には夫々次のものを挙げることができる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、
1,1−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチ
ルブチル、３−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピ
ル、2,3−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、1,1
−ジメチルブチル、１−エチルブチル基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子を例示できる。

フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フ
エニルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニルプロ
ピル、４−フエニルブチル、1,1−ジメチル−２−フエ
ニルエチル、５−フエニルペンチル、６−フエニルヘキ
シル、２−メチル−３−フエニルプロピル基等のアルキ
ル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基で
あるフエニルアルキル基を例示できる。

シクロアルキル低級アルキル基としては、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シ
クロオクチルメチル、２−シクロヘキシルエチル、１−
シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシルプロピル、
３−シクロペンチルプロピル、２−シクロペンチルエチ
ル、４−シクロブチルブチル、５−シクロヘプチルペン
チル、６−シクロオクチルヘキシル、1,1−ジメチル−
２−シクロプロピルエチル、２−メチル−３−シクロペ
ンチルプロピル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の
直鎖又は分枝鎖アルキル基である炭素数３〜８のシクロ
アルキルアルキル基を例示できる。

ハロゲン置換低級アルカノイル基としては、2,2,2−
トリフルオロアセチル、2,2,2−トリクロロアセチル、
２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２−フルオ
ロアセチル、２−ヨードアセチル、2,2−ジフルオロア
セチル、2,2−ジブロモアセチル、3,3,3−トリフルオロ
プロピオニル、3,3,3−トリクロロプロピオニル、３−
クロロプロピオニル、2,3−ジクロロプロピオニル、4,
4,4−トリクロロブチリル、４−フルオロブチリル、５
−クロロペンタノイル、３−クロロ−２−メチルプロピ
オニル、６−ブロモヘキサノイル、5,6−ジブロモヘキ
サノイル基等のハロゲン原子を有する炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖のアルカノイル基を例示できる。

ヒドロキシ基を有することのあるアルキレン基として
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルト
リメチレン、2,2−ジメチルトリメチレン、１−メチル
トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−ヒ
ドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒド
ロキシトリメチレン、１−ヒドロキシ−２−メチルトリ
メチレン、１−ヒドロキシ−2,2−ジメチルトリメチレ
ン、１−メチル−２−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒ
ドロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシペンタメチレ
ン、４−ヒドロキシヘキサメチレン基等のヒドロキシ基
を有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キレン基を例示できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、2,2−ジメチル
トリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルキレン基を例示できる。

５又は６員環の飽和又は不飽和複素環基としては、ピ
ペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリ
ル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピ
リミジニル、チエニル、フリル、ピラニル基等を例示で
きる。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖アルコキシカルボニル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。

フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン
原子を有していてもよい低級アルキル基、低級アルコキ
シ基及びニトロ基から選ばれた基を１〜３個有すること
のあるフエニル基としては、フエニル、２−クロロフエ
ニル、３−クロロフエニル、４−クロロフエニル、２−
フルオロフエニル、３−フルオロフエニル、４−フルオ
ロフエニル、２−ブロモフエニル、３−ブロモフエニ
ル、４−ブロモフエニル、２−ヨードフエニル、３−ヨ
ードフエニル、４−ヨードフエニル、3,5−ジクロロフ
エニル、2,6−ジクロロフエニル、3,4−ジクロロフエニ
ル、3,4−ジフルオロフエニル、3,5−ジブロモフエニ
ル、3,4,5−トリクロロフエニル、２−トリフルオロメ
チルフエニル、３−トリクロロメチルフエニル、４−ク
ロロメチルフエニル、２−ジブロモメチルフエニル、３
−（2,2,2−トリフルオロエチル）フエニル、４−（1,2
−ジクロロエチル）フエニル、２−（５−クロロペンチ
ル）フエニル、３−（６−ブロモヘキシル）フエニル、
４−（5,6−ジブロモヘキシル）フエニル、２−ヨード
メチルフエニル、２−メチルフエニル、３−メチルフエ
ニル、４−メチルフエニル、２−エチルフエニル、３−
エチルフエニル、４−エチルフエニル、３−イソプロピ
ルフエニル、４−ヘキシルフエニル、3,4−ジメチルフ
エニル、2,5−ジメチルフエニル、3,4,5−トリメチルフ
エニル、２−メトキシフエニル、３−メトキシフエニ
ル、４−メトキシフエニル、２−エトキシフエニル、３
−エトキシフエニル、４−エトキシフエニル、４−イソ
プロポキシフエニル、４−ヘキシルオキシフエニル、3,
4−ジメトキシフエニル、3,4−ジエトキシフエニル、3,
4,5−トリメトキシフエニル、2,5−ジメトキシフエニ
ル、２−ニトロフエニル、３−ニトロフエニル、４−ニ
トロフエニル、2,4−ジニトロフエニル、３−メチル−
４−クロロフエニル、２−クロロ−６−メチルフエニ
ル、２−メトキシ−３−クロロフエニル基等のフエニル
環上に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を１〜
３個有していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基
及びニトロ基から選ばれた基を１〜３個有することのあ
るフエニル基を例示できる。

置換基としてヒドロキシ基を有していてもよい低級ア
ルキル基、オキソ基、カルボキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ピリジル基、フタルイミド基、ピロリジニ
ルカルボニル低級アルキル基、フエニル環上に置換基と
してハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよい低
級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ば
れた基を１〜３個有することのあるフエニル基、フエニ
ル低級アルキル基又はフエニル環上に置換基として低級
アルコキシ基を有していてもよいベンゾイル基を有して
いてもよい５又は６員環の飽和又は不飽和複素環基とし
ては、４−メチル−１−ピペラジニル、４−ブチル−１
−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−
ヘキシル−１−ピペラジニル、３−エチル−１−モルホ
リノ、２−プロピル−１−チオモルホリノ、４−メチル
−１−ピペリジニル、３−エチル−１−ピロリジニル、
５−メチルイミダゾリル、３−メチルピリジル、４−エ
チルピリジル、３−メチルピラゾリル、５−メチルイソ
チアゾリル、５−エチルイソキサゾリル、３−メチル−
２−ピラジニル、４−ペンチル−２−ピリミジニル、５
−プロピルチエニル、５−メチルフリル、４−ヘキシル
ピラニル、４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニ
ル、４−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル、４−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−ピペラジニ
ル、２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−チオモルホ
リノ、３−（２−ヒドロキシエチル）−１−モルホリ
ノ、４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル、３
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル、５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾリル、３−（ヒドロキシ
メチル）ピリジル、４−（１−ヒドロキシエチル）ピリ
ジル、３−（ヒドロキシメチル）ピラゾリル、５−（ヒ
ドロキシメチル）イソチアゾリル、５−（２−ヒドロキ
シエチル）イソキサゾリル、３−ヒドロキシメチル−２
−ピラジニル、４−（５−ヒドロキシペンチル）−２−
ピリミジニル、５−（３−ヒドロキシプロピル）チエニ
ル、５−ヒドロキシメチルフリル、４−（６−ヒドロキ
シヘキシル）ピラニル、２−オキソ−１−ピロリジニ
ル、２−カルボキシ−１−ピロリジニル、３−カルボキ
シ−１ピロリジニル、４−カルボキシ−１−ピロリジニ
ル、２−メトキシカルボニル−１−ピロリジニル、２−
エトキシカルボニル−１−ピロリジニル、３−プロポキ
シカルボニル−１−ピロリジニル、４−ブトキシカルボ
ニル−11−ピロリジニル、２−ヘキシルオキシカルボニ
ル−１−ピロリジニル、３−ペンチルオキシカルボニル
−１−ピロリジニル、４−（２−ピリジル）−１−ピペ
ラジニル、４−フエニル−１−ピペラジニル、４−（２
−クロロフエニル）−１−ピペラジニル、４−（3,5−
ジクロロフエニル）−１−ピペラジニル、４−（2,3−
ジクロロフエニル）−１−ピペラジニル、４−（２−メ
トキシフエニル）−１−ピペラジニル、４−（４−ニト
ロフエニル）−１−ピペラジニル、４−（2,3−ジメチ
ルフエニル）−１−ピペラジニル、４−（2,4,5−トリ
メチル）−１−ピペラジニル、４−（３−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（３−メチルフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（４−ブロモフエニル）
−１−ピペラジニル、４−（３−フルオロフエニル）−
１−ピペラジニル、４−（２−ヨードフエニル）−１−
ピペラジニル、４−（２−ブトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル、４−（３−ペンチルオキシフエニル）−１
−ピペラジニル、４−（４−ヘキシルオキシフエニル）
−１−ピペラジニル、４−（3,4,5−トリメトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（３−エチルフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（４−プロピルフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（３−ペンチルフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（４−ヘキシルフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（３−ブチルフエニル）
−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル、４−（２−フエニルエチル）−１−ピペラジニル、
４−（３−フエニルプロピル）−１−ピペラジニル、４
−（４−フエニルブチル）−１−ピペラジニル、４−
（1,1−ジメチル−２−フエニルエチル）−１−ピペラ
ジニル、４−（５−フエニルペンチル）−１−ピペラジ
ニル、４−（６−フエニルヘキシル）−１−ピペラジニ
ル、４−（２−メチル−３−フエニルプロピル）−１−
ピペラジニル、４−ベンゾイル−１−ピペラジニル、４
−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル、４
−（３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル、４
−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル、４
−（２−エトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル、４
−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル、４−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル、４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル、４−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル、４−（ピロリジニルカルボニ
ルメチル）−１−ピペラジニル、４−〔２−（ピロリジ
ニルカルボニル）エチル〕−１−ピペラジニル、４−
〔１−（ピロリジニルカルボニル）エチル〕−１−ピペ
ラジニル、４−〔４−（ピロリジニルカルボニル）ブチ
ル〕−１−ピペラジニル、４−〔６−（ピロリジニルカ
ルボニル）ヘキシル〕−１−ピペラジニル、４−フタル
イミド−１−ピペラジニル、４−フタルイミド−１−ピ
ペリジニル、４−（２−トリフルオロメチルフエニル）
−１−ピペラジニル、４−（３−トリクロロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（４−クロロメチルフ
エニル）−１−ピペラジニル、４−〔３−（2,2,2−ト
リフルオロエチル）フエニル〕−１−ピペラジニル、４
−〔４−（1,2−ジクロロエチル）フエニル〕−１−ピ
ペラジニル、４−〔２−（５−クロロペンチル）フエニ
ル〕−１−ピペラジニル、４−〔３−（６−ブロモヘキ
シル）フエニル〕−１−ピペラジニル、４−〔４−（5,
6−ジブロモヘキシル）フエニル〕−１−ピペラジニ
ル、４−（２−ヨードメチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル基等の置換基としてヒドロキシ基を有していてもよ
い炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、オキソ
基、カルボキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
コキシカルボニル基、ピリジル基、フタルイミド基、ピ
ロリジニルカルボニルC₁〜C₆アルキル基、フエニル環上
に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を１〜３個
有していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基及び
ニトロ基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフ
エニル基、フエニルC₁〜C₆アルキル基又はフエニル環上
に置換基としてC₁〜C₆アルコキシ基を１〜３個有してい
てもよいベンゾイル基を有していてもよい５又は６員環
の飽和又は不飽和複素環基を例示できる。

ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
としては、ピペリジニルアセチルアミノメチル、（３−
ピペリジニルプロピオニル）アミノメチル、（４−ピペ
リジニルブチリル）アミノメチル、（５−ピペリジニル
ペンタノイル）アミノメチル、（−ピペリジニルヘキサ
ノイル）アミノメチル、２−（ピペリジニルアセチルア
ミノ）エチル、１−〔（３−ピペリジニルプロピオニ
ル）アミノ〕エチル、３−〔（４−ピペリジニルブチリ
ル）アミノ〕−プロピル、４−〔（５−ピペリジニルペ
ンタノイル）アミノ〕ブチル、1,1−ジメチル−２−
〔（６−ピペリジニルヘキサノイル）アミノ〕エチル、
５−（ピペリジニルアセチルアミノ）ペンチル、６−
〔（３−ピペリジニルプロピオニル）アミノ〕ヘキシ
ル、２−メチル−３−（ピペリジニルアセチルアミノ）
プロピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭素数が２
〜６の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基であり、
アルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基であるピペリジニルアルカノイルアミノアルキル基
を例示できる。

C₇〜C₁₀のアルキルアミノ基としては、ヘプチルアミ
ノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ基等
の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を例示できる。

ピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
としては、ピリジニウムアセチルアミノメチル、（３−
ピリジニウムプロピオニル）アミノメチル、（４−ピリ
ジニウムブチリル）アミノメチル、（５−ピリジニウム
ペンタノイル）アミノメチル、（６−ピリジニウムヘキ
サノイル）アミノメチル、２−（ピリジニウムアセチル
アミノ）エチル、１−〔（３−ピリジニウムプロピオニ
ル）アミノ〕エチル、３−〔（４−ピリジニウムブチリ
ル）アミノ〕プロピル、４−〔（５−ピリジニウムペン
タノイル）アミノ〕ブチル、1,1−ジメチル−２−
〔（６−ピリジニウムヘキサノイル）アミノ〕エチル、
５−（ピリジニウムアセチルアミノ）ペンチル、６−
〔（３−ピリジニウムプロピオニル）アミノ〕ヘキシ
ル、２−メチル−３−（ピリジニウムアセチルアミノ）
プロピル基等のアルカノイルアミノ基部分の炭素数が２
〜６の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノ基であり、
アルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基であるピリジニウムアルカノイルアミノアルキル基
を例示できる。

フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アル
キル基を有していてもよいフエニル基としては、フエニ
ル、２−クロロフエニル、３−クロロフエニル、４−ク
ロロフエニル、２−フルオロフエニル、３−フルオロフ
エニル、４−フルオロフエニル、２−ブロモフエニル、
３−ブロモフエニル、４−ブロモフエニル、２−ヨード
フエニル、３−ヨードフエニル、４−ヨードフエニル、
3,5−ジクロロフエニル、2,6−ジクロロフエニル、3,4
−ジクロロフエニル、3,4−ジフルオロフエニル、3,5−
ジブロモフエニル、3,4,5−トリクロロフエニル、２−
メチルフエニル、３−メチルフエニル、４−メチルフエ
ニル、２−エチルフエニル、３−エチルフエニル、４−
エチルフエニル、３−イソプロピルフエニル、４−ヘキ
シルフエニル、3,4−ジメチルフエニル、2,5−ジメチル
フエニル、3,4,5−トリメチルフエニル、３−メチル−
４−クロロフエニル、２−クロロ−６−メチルフエニル
基等のフエニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基から選ばれた基
を１〜３個有することのあるフエニル基を例示できる。

シクロアルキル環上にハロゲン原子を有していてもよ
いシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、１−クロロシクロプロピル、１
−ブロモシクロブチル、２−クロロシクロブチル、１−
クロロシクロペンチル、２−ブロモシクロペンチル、１
−クロロシクロヘキシル、２−ブロモシクロヘキシル、
３−フルオロシクロヘキシル、１−クロロシクロヘプチ
ル、２−ブロモシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘ
プチル、２−ヨードシクロヘプチル、１−クロロシクロ
オクチル、２−ブロモシクロオクチル、３−フルオロシ
クロオクチル、４−ヨードシクロオクチル、1,2−ジク
ロロシクロペンチル、2,3−ジブロモシクロヘキシル、
2,4−ジクロロシクロヘプチル、3,4−ジブロモシクロオ
クチル、2,3,4−トリクロロシクロヘキシル、２−ブロ
モ−4,4−ジクロロシクロヘキシル等のシクロアルキル
環上にハロゲン原子１〜３個を有していてもよい炭素数
３〜８のシクロアルキル基を例示できる。

フエニル低級アルコキシ基としては、ベンジルオキ
シ、２−フエニルエトキシ、１−フエニルメトキシ、３
−フエニルプロポキシ、４−フエニルブトキシ、1,1−
ジメチル−２−フエニルエトキシ、５−フエニルペンチ
ルオキシ、６−フエニルヘキシルオキシ、２−メチル−
３−フエニルプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数
が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるフエニル
アルコキシ基を例示できる。

フエニル環上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級アルキレンジオキシ基を有していてもよいフエニル低
級アルキル基としては、前記フエニル低級アルキル基に
加えて、（２−クロロフエニル）メチル、２−（３−ク
ロロフエニル）エチル、１−（４−クロロフエニル）エ
チル、３−（２−フルオロフエニル）プロピル、４−
（３−ブロモフエニル）ブチル、1,1−ジメチル−２−
（４−ヨードフエニル）エチル、５−（3,5−ジクロロ
フエニル）ペンチル、６−（3,4−ジフルオロフエニ
ル）ヘキシル、２−メチル−３−（3,4,5−トリクロロ
フエニル）プロピル、（2,6−ジブロモフエニル）メチ
ル、（２−メトキシフエニル）メチル、２−（３−エト
キシフエニル）エチル、１−（４−イソプロポキシフエ
ニル）エチル、３−（４−ヘキシルオキシフエニル）プ
ロピル、４−（3,4−ジメトキシフエニル）ブチル、1,1
−ジメチル−２−（2.5−ジメトキシフエニル）エチ
ル、５−（3,4,5−トリメトキシフエニル）ペンチル、
６−（３−ペンチルオキシフエニル）ヘキシル、２−メ
チル−３−（２−ｎ−ブチルオキシフエニル）プロピ
ル、3,4−メチレンジオキシベンジル、２−（2,3−メチ
レンジオキシフエニル）エチル、１−（3,4−エチレン
ジオキシフエニル）エチル、３−（2,3−トリメチレン
ジオキシフエニル）プロピル、４−（3,4−テトラメチ
レンジオキシフエニル）ブチル、1,1−ジメチル−２−
（3,4−メチレンジオキシフエニル）エチル、５−（2,3
−メチレンジオキシフエニル）ペンチル、６−（3,4−
エチレンジオキシフエニル）ヘキシル基等のフエニル環
上にハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖
アルコキシ基を１〜３個又は炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖アルキレンジオキシ基１個を有していてもよいアル
キル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基
であるフエニルアルキル基を例示できる。

低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、メチル
アミノメチル、２−（エチルアミノ）エチル、１−（プ
ロピルアミノ）エチル、３−（ｎ−ブチルアミノ）プロ
ピル、４−（ペンチルアミノ）ブチル、５−（ヘキシル
アミノ）ペンチル、６−（ジメチルアミノ）ヘキシル、
２−メチル−３−（ジエチルアミノ）プロピル、1,1−
ジメチル−２−（ジイソプロピルアミノ）エチル、３−
（ジヘキシルアミノ）プロピル、４−（メチル、エチル
アミノ）ブチル、５−（メチル、ペンチルアミノ）ペン
チル、６−（エチル、プロピルアミノ）ヘキシル、２−
メチル−３−（メチル、ヘキシルアミノ）プロピル、1,
1−ジメチル−２−（ジメチルアミノ）エチル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２個有す
るアミノ基を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キル基を例示できる。

ヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基とし
ては、前記低級アルキル基に加えて、ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３
−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒ
ドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２−メチ
ル−３−ヒドロキシプロピル、1,1−ジメチル−２−ヒ
ドロキシエチル基等のヒドロキシ基を有していてもよい
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示でき
る。

ハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基とし
ては、前記低級アルキル基に加えて、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、
フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジ
ブロモメチル、2,2,2−トルフルオロエチル、2,2,2−ト
リクロロエチル、２−クロロエチル、1,2−ジクロロエ
チル、3,3,3−トリクロロプロピル、４−フルオロブチ
ル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロ
ピル、６−ブロモヘキシル、5,6−ジブロモヘキシル、
2,2−ジクロロペンチル基等のハロゲン原子を１〜３個
有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基を例示できる。

フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有し
ていてもよいベンゾイル基としては、ベンゾイル、２−
メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メ
トキシベンゾイル、２−エトキシベンゾイル、３−エト
キシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプ
ロポキシベンゾイル、４−ヘキシルオキシベンゾイル、
3,4−ジメトキシベンゾイル、3,4−ジエトキシベンゾイ
ル、3,4,5−トリメトキシベンゾイル、2,5−ジメトキシ
ベンゾイル基等のフエニル環上に置換基として炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を有していてもよい
ベンゾイル基を例示できる。

低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラ
メチレンジオキシ基等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
アルキレンジオキシ基を例示できる。

シクロアルキル低級アルキル基としては、シクロプロ
ピルメチル、２−シクロブチルエチル、１−シクロペン
チルエチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロ
ヘキシルブチル、1,1−ジメチル−２−シクロヘプチル
エチル、５−シマロオクチルペンチル、６−シクロヘキ
シルヘキシル、２−メチル−３−シクロヘキシルプロピ
ル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基が置換した炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。

ピロリジニルカルボニル低級アルキル基としては、ピ
ロリジニルカルボニルメチル、２−ピロリジニルカルボ
ニルエチル、１−ピロリジニルカルボニルエチル、３−
ピロリジニルカルボニルプロピル、４−ピロリジニルカ
ルボニルブチル、1,1−ジメチル−２−ピロリジニルカ
ルボニルエチル、５−ピロリジニルカルボニルペンチ
ル、６−ピロリジニルカルボニルヘキシル、２−メチル
−３−ピロリジニルカルボニルプロピル基等のアルキル
部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
るピロリジニルカルボニルアルキル基を例示できる。

本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、
その代表的な製造法を以下に示す。

反応行程式−１ 〔式中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物とヒドロキシルアミン（３）と
の反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
は非存在下に行なうことができる。この際使用される塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、
1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8
−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、1,
4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）等の有
機塩基を例示できる。使用される不活性溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよい
が、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチル
エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。ヒドロ
キシルアミン（３）の使用量は、一般式（２）の化合物
に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜
５倍モル量使用するのがよい。反応温度は、通常室温〜
200℃、好ましくは50〜150℃とするのがよく、一般に１
〜10時間程度で反応は終了する。

一般式（101）の化合物の還元は、後記反応行程式−
２の一般式（104）の化合物の還元反応の条件も利用で
きるが好ましくは、適当な溶媒中触媒の存在下、接触水
素添加することにより行なうことができる。使用される
溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチ
ル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。ま
た使用される溶媒としては、例えばパラジウム、パラジ
ウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロ
ム酸銅、ラネーニツケル等が用いられる。触媒の使用量
としては、一般式（101）の化合物に対して一般に0.02
〜１倍量程度用いるのがよい。反応温度は通常−20℃〜
100℃付近、好ましくは０℃〜70℃付近、水素圧は通常
１〜10気圧とするのがよく、該反応は一般に0.5〜２時
間程度で終了する。

またR¹、R²又はR⁴がフエニル基、フエニル低級アルキ
ル基又はピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級アル
キル基である一般式（101）の化合物の場合には、該還
元の条件下にR¹、R²又はR⁴がシクロヘキシル基、シクロ
ヘキシル低級アルキル基又はピペリジニウム低級アルキ
ル基である一般式（102）の化合物が生成することもあ
る。またR³又はR⁴のハロゲン原子が還元されて対応する
R³又はR⁴が水素原子になることもある。

反応行程式−２ 〔式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、Ｂ及びＤは前記に同
じ。X¹はハロゲン原子、Ｘは水素原子又はハロゲン原
子、Ａ′は低級アルキレン基を示す。〕 一般式（102）の化合物と一般式（４）の化合物との
反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存
在下に行なわれる。ここで使用される不活性溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、酢
酸、ピリジン、水等の極性溶媒等を例示できる。使用さ
れる脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、1,5−ジアザ
ビシクロ（4,3,0）ノネン−５（DBN）、1,8−ジアザビ
シクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジアザ
ビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）、酢酸ナトリウム
等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。化合物（10
2）に対する化合物（４）の使用量としては、通常少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モルとするのが
よい。該反応は、通常−20〜150℃程度、好ましくは０
〜100℃にて行なわれ、反応時間は５分〜７時間程度に
て終了する。斯くして化合物（103）が収得される。

化合物（103）においてＸがハロゲン原子である場合
には、該化合物（103）に化合物（５）を反応させて化
合物（104）に誘導することができる。化合物（103）と
化合物（５）との反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下に行なわれる。ここで使用される
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノ
ール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等又はこれ
らの混合溶媒等を例示できる。使用される脱ハロゲン化
水素剤としては、通常の塩基性化合物、例えばトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、DBN、DBU、
DABCO、酢酸ナトリウム等の有機塩基、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩
基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の
アルカリ金属アルコラート等が挙げられる。化合物（10
3）に対する化合物（５）の使用量としては、通常少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜３倍モルとするのす
るのがよい。尚、化合物（５）を過剰量用いて脱ハロゲ
ン化剤として兼用することもできる。該反応は、通常０
〜120℃程度、好ましくは室温〜100℃にて行なわれ、一
般に0.5〜10時間程度にて完結する。斯くして化合物（1
04）が収得される。

上記反応においては、同様の条件下に、化合物 が得られることがある。該一般式（120）の化合物と一
般式（104）の化合物は、通常の分離手段で容易に分離
可能である。

化合物（104）を還元して化合物（105）を得る反応に
は、種々の方法が適用でき、例えば前記反応行程式−１
における化合物（101）の還元条件も利用できるが、好
ましくは水素化還元剤を用いる還元法が好適に利用され
る。用いられる水素化還元剤としては、例えば水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラ
ン等が挙げられ、その使用量は通常化合物（104）に対
して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜10倍モルの
範囲である。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジグライム等のエーテル類、酢酸等を用い、通常約
０〜200℃、好ましくは０〜170℃にて、約10分間〜10時
間程度で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムやジボランを用いた場合には、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒
を用いるのがよい。

反応行程式−３ 〔式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、X¹、Ａ′及びＢは前記
に同じ。〕 化合物（102）と化合物（６）との反応は、前記化合
物（102）と化合物（４）との反応と同様の反応条件に
て行ない得る。

反応行程式−４ 〔式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、Ａ′及びＢは、前記に
同じ。Ｚは を示す。

但し の炭素数が６を越えることはない。） 化合物（102）と化合物（７）との反応は、無溶媒又
は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。
ここで使用される溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジエチルエーテ
ル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
等を例示できる。使用される塩基性化合物としては、例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムア
ミド等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、ピリジン、キノリン、DBN、DBU、DABCO等の有機
塩基等が挙げられる。化合物（102）に対する化合物
（７）の使用量としては、通常少なくとも等モル、好ま
しくは等モル〜５倍モルとするのがよい。該反応は、通
常０〜200℃程度、好ましくは50〜100℃にて行なわれ、
一般に１〜12時間程度にて終了する。

反応行程式−５ 〔式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶及びR⁷は前記に同じ。R⁹はハ
ロゲン置換低級アルカノイル基を示す。〕 一般式（102）の化合物と一般式（８）の化合物の反
応は、通常のアミド結合生成反応に付することにより達
成される。この場合、該アルボン酸（８）は活性化され
た化合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としてア
ミド結合生成反応の条件を適用することができる。例え
ば（イ）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（８）に
アルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物と
し、これに化合物（102）を反応させる方法、（ロ）活
性エステル法又は活性アミド法、すなわちカルボン酸
（８）を例えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステルなどの活性エステル、又はベンゾ
オキサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに
化合物（102）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミ
ド法、すなわちカルボン酸（８）に化合物（102）を例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる方
法、（ニ）カルボン酸ハライド法、すなわちカルボン酸
（８）にハライド体に誘導し、これに化合物（102）を
反応させる方法、（ホ）その他の方法としてカルボン酸
（８）を例えば無水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸
無水物とし、これに化合物（102）を反応させる方法、
カルボン酸（８）と例えば低級アルコールとのエステル
に化合物（102）を高圧高温下に反応させる方法等を挙
げることができる。またカルボン酸（８）をトリフエニ
ルホスフインやジエチルクロロホスフエートなどのリン
化合物で活性化し、これに化合物（102）を反応させる
方法も採用されうる。

混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカル
ボン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸
メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、クロル
ギ酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通常の
シヨツテン−バウマン反応により得られ、これを通常単
離することなく化合物（102）と反応させることにより
化合物（１）が製造される。ジヨツテン−バウマン反応
は通常塩基性化合物の存在下行なわれる。用いられる塩
基性化合物としてはシヨツテン−バウマン反応に慣用の
化合物が用いられ、例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、DBN、DBU、DA
BCO等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙
げられる。該反応は−20〜100℃程度、好ましくは０〜5
0℃において行なわれ、反応時間は５分〜10時間程度、
好ましくは５分〜２時間である。得られた混合酸無水物
と化合物（102）との反応は−20℃〜150℃程度、好まし
くは10〜50℃にて５分〜10時間程度、好ましくは５分〜
５時間程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用
いなくてもよいが、一般に溶媒中で行なわれる、用いら
れる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用
可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロルエタン等のハロゲン化炭素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒等が挙げられる。該法におけるカルボン酸
（８）、アルキルハロカルボン酸及び化合物（102）の
使用割合は、通常少なくとも当モルづつ使用されるが、
カルボン酸（８）に対してアルキルハロカルボン酸及び
化合物（102）をそれぞれ１〜２倍モル用いるのが好ま
しい。

上記（ロ）の活性エステル法又は活性アミド法は、例
えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場
合を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例
えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のほ
か１−メチル−２−ピロリドン等を用い、０〜150℃、
好ましくは10〜100℃にて、0.5〜75時間反応させること
により行なわれる。この場合、化合物（102）とベンズ
オキサゾリン−２−チオンアミドとの使用割合は、前者
に対して後者を通常少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モルとする。またＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルを用いる場合は、適当な塩基、例えば後記カ
ルボン酸ハライド法に用いられるものと同様の塩基を用
いると反応は有利に進行する。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸
（８）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライ
ドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、又は単
離精製することなく、これに化合物（102）を反応させ
て行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合物（10
2）との反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な
溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として通常塩
基性化合物が用いられ、上記シヨツテン−バウマン反応
に用いられる塩基性化合物のほか、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。なお化
合物（102）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として
兼用させることもできる。溶媒としては前記シヨツテン
−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−
メトキシ−１−ブタノール、エチルセルソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、ア
セトニトリル等、又はそれらの２種以上の混合溶媒が挙
げられる。化合物（102）とカルボン酸ハライドとの使
用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常前
者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜２倍モル用いられる。反応温度は通常−30〜180℃程
度、好ましくは約０〜150℃で、一般に５分〜30時間で
反応は完結する。用いられるカルボン酸ハライドは、カ
ルボン酸ハライド（８）とハロゲン化剤とを無溶媒また
は溶媒中にて反応させて製造される。溶媒としては、反
応に悪影響を与えないものであれば使用でき、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ク
ロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。ハロゲン化剤とし
ては、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常
のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキ
シ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン
等が例示される。カルボン酸（８）とハロゲン化剤との
使用割合は特に限定されず適宜選択されるが、無溶媒下
で反応を行なう場合には、通常前者に対して、後者を大
過剰量、また溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者
に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは２
〜４倍モル量を用いる。その反応温度及び反応時間も特
に限定されないが、通常室温〜100℃程度、好ましくは5
0〜80℃にて、30分間〜６時間程度で行なわれる。

カルボン酸（８）をトルフエニルホスフインやジエチ
ルクロロホスフエート等のリン化合物で活性化し、これ
に化合物（102）を反応させる方法は、適当な溶媒中で
行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないものな
らば、いずれも使用することができ、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。該反応では化合物（102）
自体が塩基性化合物として働くため、これを理論量より
過剰に用いることによつて反応は良好に進行するが、必
要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基を用いることもできる。該反応は約０〜15
0℃、好ましくは約０〜100℃で、約１〜30時間行なうこ
とにより達成される。化合物（102）に対するリン化合
物及びカルボン酸（８）の使用割合は、それぞれ、通常
少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量で
ある。

反応行程式−６ 〔式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、Ｂ、Ｄ、ｌ及びX¹は前
記に同じ。〕 化合物（102）と化合物（９）の反応は、前記化合物
（102）と化合物（４）の反応と同様の反応条件下に行
ない得る。

上記反応行程式−１において、出発原料として用いら
れる一般式（２）の化合物は、新規化合物を包含してお
り、例えば以下に示す方法に従い製造される。

反応行程式−７ 〔式中R¹、R²、R³、R⁶及びX¹は前記に同じ。R¹⁰、R¹¹、
R²³及びR²⁴はそれぞれは水素原子、低級アルキル基、フ
エニル基又はシクロアルキル基をそれぞれを示す。〕 一般式（201）の化合物と一般式（10）の化合物との
反応は、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性化
合物としては公知のものを広く使用でき、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
銀等の無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチル
アミノピリジン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基が挙げ
られる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも
行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性
のものがすべて用いられ、例えば水、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコー
ル等のアルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等や
これらの混合溶媒が挙げられる。また該反応はヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム等の金属ヨウ化物の存在下に
行なうのが有利である。上記方法における一般式（20
1）の化合物と一般式（８）の化合物との使用割合は特
に限定されず、広範囲の中から適宜に選択されるが、通
常前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等
モル〜２倍モル量にて用いるのが望ましい。また、その
反応温度も特に限定されないが、通常室温〜200℃、好
ましくは50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜3
0時間、好ましくは１〜15時間である。

一般式（202）の化合物から一般式（203）の化合物を
得る反応は、一般にクライゼン転位と呼ばれるものであ
り、例えば適当な溶媒中にて化合物（202）を加熱する
ことにより化合物（203）に導くことができる。用いら
れる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラリン
等の高沸点溶媒を例示できる。加熱温度としては、通常
100〜250℃、好ましくは150〜250℃程度であり、１〜20
時間程度で該反応は終了する。

反応行程式−８ 〔式中R¹、R²、R³、R⁶及びR⁷は前記に同じ。R¹²はハロ
ゲン原子を有する低級アルカノイルアミノ低級アルキル
基を示す。R¹³はピリジニウム低級アルカノイルアミノ
低級アルキル基又はピペリジニル低級アルカノイルアミ
ノ低級アルキル基を示す。〕 一般式（201）の化合物と一般式（10）の化合物との
反応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な溶媒
中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては、例
えばポリリン酸などの縮合リン酸類、正リン酸、焦リン
酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン酸
類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ酸
等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホスフエート、リ
ン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩類、
活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネーニツケル等を
挙げることができる。また使用される溶媒としては、例
えばジメチルホルムアミド、テトラリン等を挙げること
ができる。一般式（201）の化合物と一般式（10）の化
合物との使用割合としては、特に限度がなく広い範囲内
で適宜選択することができるが、通常前者に対して後者
を等モル量程度以上、好ましは等モル〜２倍モル量用い
ることがよい。脱水縮合剤の使用量としては、特に限定
されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式（201）の
化合物に対して通常触媒量以上、好ましくは大過剰量用
いるのがよい。該反応は、通常−30〜50℃、好ましくは
０℃〜室温付近にて好適に進行し、一般に１〜30時間程
度にて反応は終了する。

化合物（204）とピリジン又はピペリジンとの反応
は、前記化合物（102）と化合物（４）との反応と同様
の反応条件下に行ない得る。

一般式（６）の化合物及び一般式（９）の化合物は、
新規化合物を包含し、例えば下記反応行程式に示す方法
に従つて製造される。

反応行程式−９ 〔式中Ｘ、X¹、X²、Ａ′、Ｄ及びＢは前記に同じ。〕 化合物（11）と化合物（５）の反応及び化合物（４）
と化合物（５）の反応は、前記化合物（102）と化合物
（４）との反応と同様の反応条件下に行ない得る。

一般式（７）の化合物は、新規化合物を包含し、例え
ば下記反応行程式に示す方法に従つて製造される。

反応行程式−10 〔式中X¹、Ａ′、Ｚ及びＢは前記に同じ。〕 化合物（12）と化合物（５）の反応は、無溶媒又は適
当な溶媒中、塩基性化合物の存在下行なわれる。ここで
使用される塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナト
リウム、金属ナトリウム、金属カリウム等の無機塩基、
ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、DBN、DBU、
DABCO等の有機塩基等を例示できる。また使用される溶
媒としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン、等の芳香族炭化水素類、アセトニトリ
ル、水等を例示できる。また化合物（12）を溶媒として
用いてもよい。化合物（12）の使用量としては、化合物
（５）に対して通常大過剰量、好ましくは５〜10倍モル
量とするのがよい。該反応は、通常０〜150℃、好まし
くは50〜100℃にて行なわれ、一般に１〜12時間程度に
て終了する。

反応行程式−11 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶及びX¹は前記に同じ。〕 一般式（206）の化合物の環化反応は、酸の存在下、
無溶媒又は溶媒中にて行なわれる。ここで使用される酸
としては、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用
され得る。ここで使用される溶媒としては、例えば二硫
化炭素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロルエタン、トリクロ
ルエタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類が例示される。ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば
良いが、通常一般式（206）の化合物に対して通常少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜６倍モル程度用いら
れる。該反応は、通常室温〜200℃、好ましくは50〜180
℃付近にて好適に進行し、一般に10分〜７時間程度にて
終了する。

反応行程式−12 〔式中R¹、R³、R⁴及びR⁶は前記に同じ。〕 一般式（208）の化合物の環化反応は、前記一般式（2
06）の化合物の環化反応と同様の条件下に行なわれる。

反応行程式−13 〔式中、R¹、R³、R⁴、R⁶及びR⁷は前記に同じ。〕 一般式（211）の化合物の環化反応は、酸の存在下、
適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用される酸とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等のアルカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸等を例示できる。ここで使用される溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジクライム、モノグライム等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の極性溶媒等を例示できる。該反応は、
通常０〜150℃、好ましくは０〜100℃付近にて好適に進
行し、30分〜24時間程度にて反応は終了する。

一般式（212）の化合物を一般式（210）の化合物に導
く反応は、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等の溶
媒又はこれらの混合溶媒中で、パラジウム−炭素、パラ
ジウム−黒等の接触還元触媒の存在下に、０〜100℃付
近にて、水素圧１〜10気圧で0.5〜３時間程度処理する
か、又は臭化水素酸、塩酸等の酸と水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の溶媒との混合物中で、
30〜150℃、好ましくは50〜120℃に加熱処理することに
より、一般式（210）の化合物に導くことができる。ま
た化合物（212）を加水分解することによつても一般式
（210）の化合物を得ることができる。この加水分解は
適当な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下にて行なわれ
る。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等
の極性溶媒、これらの混合溶媒等を挙げることができ
る。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸
類、塩化アルミニウム等のルイス酸、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、上記ルイス酸とヨウ
化物の混合物等を、また塩基性化合物としては例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等
の金属水酸化物等をそれぞれ挙げることができる。該反
応は通常室温〜150℃、好ましくは室温〜100℃にて好適
に進行し、一般に0.5〜15時間程度で終了する。

反応行程式−14 〔式中R³、R⁴、R⁶及びX¹は前記に同じ。R¹⁶は低級アル
キル基を示す。R¹⁷及びR¹⁸はそれぞれ低級アルキル基、
シクロアルキル基又はフエニル環上にハロゲン原子、低
級アルキル基を有していてもよいフエニル低級アルキル
基を示す。〕 一般式（207）の化合物と一般式（16）の化合物との
反応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行なわ
れる。ここで使用される塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチラ
ート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム
アミド、カリウムアミド等を挙げることができる。また
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルヘルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等を挙げることができる。一般式（16）の化合物
の使用量としては特に限定がなく、広い範囲内で適宜選
択すればよいが、通常一般式（207）の化合物に対して
少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使
用するのがよい。該反応は、通常０〜70℃程度、好まし
くは０℃〜室温付近にて行なわれ、一般に0.5〜12時間
程度で反応は終了する。

R¹及びR²は共に水素原子である一般式（213）の化合
物と一般式（17）の化合物との反応及び一般式（214）
の化合物と一般式（18）の化合物との反応は、前記一般
式（207）の化合物と一般式（16）の化合物との反応と
同様の条件下に行なうことができる。

一般式（216）の化合物は、前記化合物（212）から化
合物（210）を得る反応と同様にして一般式（215）の化
合物から製造される。

反応行程式−15 〔式中R³、R⁴、R⁶、R⁷及びR¹⁷は前記に同じ。R¹⁹は、フ
エニル環上にハロゲン原子、低級アルキル基を有してい
てもよいフエニル低級アルキル基を示す。〕 一般式（217）の化合物と一般式（19）の化合物との
反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在
下にて行なわれる。ここで使用される溶媒としては、反
応に影響を及ぼさない溶媒であればいずれも使用可能で
あるが、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、モノグライム
等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の極性溶媒等を例示できる。使用される塩基性化
合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等の
金属アルコラート類、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノ
ネン−５、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−
７、1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン、トリエチ
ルアミン等の有機塩基等を例示できる。一般式（19）の
化合物の使用量としては、一般式（217）の化合物に対
して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モ
ル量使用するのがよい。塩基性化合物の使用量として
は、一般式（217）の化合物に対して通常少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜５倍モル量使用するのがよ
い。該反応は通常０〜150℃、好ましくは室温〜100℃付
近にて進行し、一般に0.5〜８時間程度にて反応は終了
する。

一般式（218）の化合物の還元反応は、前記反応行程
式−１の一般式（101）の化合物の還元と同様の条件下
に行なうことができる。

一般式（219）の化合物と一般式（17）の化合物の反
応は、前記一般式（213）の化合物と一般式（17）の化
合物の反応と反応温度以外は、同様の条件下に行なわれ
る。反応温度は通常０〜90℃、好ましくは０〜60℃付近
とするのがよい。

反応行程式−16 〔式中R¹、R²、R⁶及びR⁷は前記に同じ。〕 R³′及びR³″はR³と同じ。R⁴′及びR⁴″はR⁴と同じ。
但しR⁴′及びR³′の少なくとも１つは水素原子を示すも
のとし、R⁴″及びR³″の少なくとも１つはハロゲン原子
を示すものとする。

一般式（221）の化合物のハロゲン化反応は、後記反
応反応行程式−20における一般式（115）の化合物のハ
ロゲン化反応と同様の条件下に行なわれる。

前記反応行程式−13の出発原料である一般式（211）
の化合物は、例えば下記反応行程式−18の方法により製
造される。

反応行程式−17 〔式中R¹、R³及びR⁴は前記に同じ。R⁶′はフエニル基を
示す。〕 一般式（223）の化合物と一般式（20）の化合物との
反応は、前記反応行程式−15における一般式（217）の
化合物と一般式（19）の化合物との反応と同様の条件下
に行なわれる。

一般式（223）の化合物を一般式（225）の化合物に導
く方法は、例えば （R²⁵及びR²⁶はそれぞれ低級アルキル基を示す。）とホ
ルムアルデヒドと反応させる方法〔マンニツヒ反応（Ma
nnich Reaction）〕、 と反応させる方法、により導くことができる。

の方法は、一般式（223）の化合物、一般式（21）
の化合物及びホルムアルデヒドを酸の存在下、適当な溶
媒中にて反応させることにより行なわれる。ここで使用
される溶媒としては、マンニツヒ反応で通常使用される
ものであれば、いずれも使用可能であるが、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸、無水酢酸
等の酸無水物、アセトン、ジメチルホルムアミド等の極
性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用さ
れる酸としては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸等の
有機酸等を例示できる。ホルムアルデヒドとしては、20
〜40重量％ホルムアルデヒドを含む水溶液、三量体、ポ
リ重合体（パラホルムアルデヒド）等が通常使用され
る。

一般式（21）の化合物の使用量としては、一般式（22
3）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜２倍モル量使用するものがよい。ホルムアル
デヒドの使用量としては、一般式（223）の化合物に対
して、少なくとも等モル、通常大過剰量使用するのがよ
い。該反応は、通常０〜200℃、好ましくは室温〜150℃
付近にて好適に進行し、0.5〜10時間程度にて反応は終
了する。

の方法は、酸の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒
下、反応させることにより行なわれる。ここで使用され
る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢
酸、無水酢酸等の有機酸等を例示できるが、好ましくは
無水酢酸がよい。ここで使用される溶媒としては、前記
の方法で使用される溶媒がいずれも使用可能である。
化合物（22）の使用量としては一般式（223）の化合物
に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５
倍モル使用するのがよい。該反応は、通常０〜150℃、
好ましくは室温〜100℃付近にて、0.5〜５時間程度にて
終了する。

反応行程式−18 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷及びX¹は前記に同じ。R¹⁴は
C₇〜C₁₀のアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基、フエニル低級アルキル基、又
は基−Ａ″Ｂ（Ａ″はヒドロキシ基を有することのある
低級アルキレン基、Ｂは前記に同じ。）を示す。〕 化合物（102）と化合物（13）との反応は、前記化合
物（102）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下
に行ない得る。

反応行程式−19 〔式中R¹、R²、R³及びR⁴は前記に同じ。R¹⁵は低級アルケ
ニル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、フエニル
低級アルキル基又はC₇〜C₁₀の低級アルキル基を示
す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（14）の化合物の反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は存
在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶
媒等が挙げられる。脱水剤としては、例えばモレキユラ
ーシーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩
酸、硫酸、三弗化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸等を挙げることができる。該反応は、通
常室温〜250℃、好ましくは50〜200℃程度にて行なわ
れ、一般に１〜48時間程度で反応は終了する。一般式
（14）の化合物の使用量としては、特に制限されない
が、通常一般式（２）の化合物に対して少なくとも等モ
ル量、好ましくは等モル〜大過剰量使用するのがよい。
また脱水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通常大
過剰量、酸を用いる場合には触媒量用いるのがよい。斯
くして得られた一般式（111）の化合物は、単離される
ことなく、次の還元反応に供される。

一般式（111）の化合物の還元反応には、種々の方法
が適用でき、例えば前記一般式（101）の化合物の還元
反応条件を利用できるが、好ましくは水素化還元剤を用
いる還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元
剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、シボラン等が挙げられ、その使用
量は、通常化合物（111）に対して少なくとも等モル、
好ましくは等モル〜10倍モルの範囲である。水素化還元
剤として水素化アルミニウムリチウムを用いた場合に
は、化合物（111）と２倍モル量用いるのが好都合であ
る。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコ
ール類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジグラ
イム等のエーテル類等を用い、通常約−60〜50℃、好ま
しくは−30℃〜室温にて、約10分間〜５時間程度で行な
われる。なお、還元剤として水素化アルミニウムリチウ
ムやジボランを用いた場合には、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いるの
がよい。

反応行程式−20 〔式中R¹、R²、R⁵、R⁶及びR⁷は前記に同じ。R³′、R⁴′、R
³″及びR⁴″は後記に同じ。） 一般式（113）の化合物のハロゲン化反応は、通常の
ハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反応に使用
されるハロゲン化剤としては公知のものを広く使用で
き、例えば臭素、塩素等のハロゲン分子又は一塩化ヨウ
素、スルフリルクロライド、Ｎ−ブロムコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等のＮ−ハロゲノコハク
酸イミド等のハロゲン化剤を挙げることができる。ハロ
ゲン化剤の使用量としては、通常一般式（113）の化合
物に対して等モル量用いるのがよい。該反応に用いられ
る溶媒は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸、プロピオン酸、水等が挙げられる。該反応におい
て、反応温度は通常０℃〜反応溶媒の沸点、好ましくは
０〜40℃とするのがよく、通常１〜10時間程度で反応は
終了する。

反応行程式−21 〔式中R¹、R³、R⁴、R⁶、R⁷及びR¹⁵は、前記に同じ。〕 一般式（212）の化合物と一般式（14）の化合物との
反応は、適当は溶媒中、脱水剤の存在下に行なわれる。
ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プ
ロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。脱水剤としては、例えばモレキユラーシープ等の通
常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三弗
化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
等を挙げることができる。該反応は、通常０〜150℃、
好ましくは室温〜100℃付近にて、一般に１〜48時間程
度で反応は終了する。一般式（14）の化合物の使用量と
しては、特に制限されないが、通常一般式（212）の化
合物に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等モ
ル〜２倍モル量使用するのがよい。また脱水剤の使用量
としては、乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸を用いる
場合には、触媒量用いるのがよい。

一般式（226）の化合物の還元反応は、前記一般式（1
01）の化合物の還元反応と同様の条件下に行ない得る。

尚、一般式（225）の化合物において、R¹⁵がフエニル
低級アルキル基のとき、上記還元条件で、一般式 （式中RAはフエニル低級アルキル基）である化合物（11
6）が得られることがある。この化合物と一般式（115）
の化合物は、通常の分離手段で容易に分離可能である。

斯くして得られる各々の行程での目的物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。該分離
手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフイー等を例示できる。

尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含するも
のである。

本発明の一般式（１）で表わされるインダン誘導体
は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易
に酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩を
も包含する。上記において、酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シユウ
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香
酸等の有機酸を使用できる。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノ
ール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチル
セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カ
カオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、ア
ラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示でき
る。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエ
ステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げるこ
とができる。注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げる
ことができる。なお、この場合等張性の溶液を調製する
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリ
ーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
てこの分野で従来の公知のものを広く使用でき、例えば
白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイ
ト等を例示できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の
化合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択
されるが、通常医薬製剤中１〜70重量％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量が１日当り体
重1kg当り約0.2〜200mg程度とするのがよい。

実施例 以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例を掲げ
る。

参考例１ 2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−1H−
インデン−１−オン196g、水酸化カリウム80g及びメタ
ノール2.5lの混合物を３分間加熱還流後、室温まで冷却
し、シンナミルブロマイド250gを激しく攪拌しながら滴
下する。８時間同温度で攪拌後、析出結晶を取、冷メ
タノールで洗浄後、乾燥する。エタノールより再結晶し
て、126gの７−シンナミルオキシ−2,3−ジヒドロ−４
−メチル−1H−インデン−１−オンを得る。

mp 110〜111℃ 無色針状晶 参考例２ ７−シンナミルオキシ−2,3−ジヒドロ−４−メチル
−1H−インデン−１−オン7g及びテトラレン40mlを３時
間窒素気流中、加熱還流する。反応終了後、室温まで冷
却し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液;n
−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）により精製する。エタ
ノールより再結晶して、2.64gの2,3−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−４−メチル−６−（１−フエニル−２−プロ
ペニル）−1H−インデン−１−オンを得る。

無色鱗片状晶 参考例３ ７−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−１−インダノンオ
キシム16.2gを200ml酢酸に溶解させ、酸化白金触媒1.0g
を加え、水素圧５気圧にて室温で８時間接触還元する。
触媒を別した後、液を減圧下に濃縮乾固する。残渣
にエタノール200mlを加え溶解し、塩酸ガスを吹き込み
飽和する。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣をイソプロ
パノールから再結晶して無色針状晶の１−アミノ−2,3
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−1H−イ
ンデン塩酸塩3.40gを得る。

mp 222〜230℃（分解） 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして下記の
化合物を得る。

１−アミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−６−sec−ブチル−1H−インデン塩酸塩 mp 117.5〜179℃（メタノール−エーテル） 無色粉末状 １−アミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6
−テトラメチル−1H−インデン塩酸塩 mp 231〜233℃（エタノール） 無色針状晶 参考例４ １−アミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン17.7g及びトリエチルアミン15.
2gのクロロホルム200ml溶液に氷冷攪拌下、クロロアセ
チルクロライド13.56gを滴下する。滴下終了後、25℃で
３時間攪拌する。反応終了後、反応混合物を1N−塩酸水
溶液100mlで洗浄し、つづいて水100mlで３回洗浄する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。エタノールから再結晶して、21gの１−クロロアセ
チルアミノ−2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−1H−インデンを得る。

mp 131〜132℃ 無色針状晶 参考例４と同様にして適当な出発原料を用いて下記第
１表に記載の化合物を得る。

参考例８ （３−メトキシフエニル）ピペラジン2.00gをクロロ
ホルム20mlに溶解し、トリエチルアミン1.40ml加え、つ
づいて０℃でクロロアセチルクロライド0.92mlを少量づ
つ加え、滴下終了後更に同温度で30分間攪拌する。反応
終了後、反応混合物を水洗し、つづいて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して、油状物の１−クロ
ロアセチル−４−（３−メトキシフエニル）ピペラジン
3.2gを得る。

参考例９ ４−（３−クロロフエニル）ピペラジン1.50g及び水
素化ナトリウム0.31gの混合物に０℃で、エピクロルヒ
ドリン2.4mlを加え、その後室温で30分攪拌する。反応
終了後、酢酸エチル100mlを加えて抽出し、抽出液を水
洗後（100ml×５回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン
＝1:1）で精製して、1.66gの４−（３−クロロフエニ
ル）−１−（2,3−エポキシプロピル）ピペラジンを油
状物として得る。

参考例10 2,4−ジメチルフエニルシンナメート10gを80℃にて溶
融し、攪拌下、微粉砕塩化アルミニウム7.93gを加え、1
0分間同温で攪拌した後、反応液に氷100gを加え、塩化
メチレン200mlにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（クロロホルム:n−ヘキサン＝1:1）にて
精製後、エタノールより再結晶して、2.89gの2,3−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−３−フエニル−1H−インデン−
１−オンを得る。

淡黄色粉末状 mp 137〜138℃ 参考例11 4,6−ジメチル−２−（２−フエニルアセチル）フエ
ノール212.6gをN,N,N′,N′−テトラメチルジアミノメ
タン350mlに溶解し、氷冷攪拌下、無水酢酸350mlを滴下
する。更に室温にて、２時間攪拌後、反応液を氷1kg中
に注ぎ込み激しく攪拌する。析出晶を取し、水洗、乾
燥後、エタノールより再結晶して、186gの2,4−ジメチ
ル−６−（２−フエニルアクリロイル）フエノールを得
る。

無色針状晶 mp 83〜84℃ 参考例12 氷冷攪拌下、濃硫酸15ml中に2,4−ジメチル−６−
（２−フエニルアクリロイル）フエノール3.0gを少量ず
つ加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を氷100g中
に注ぎ込み、塩化メチレン200mlで抽出する。抽出液を
水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧濃縮
後、得られた残渣をエタノールより再結晶して、2.11g
の2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−２−フエニル−７−
ヒドロキシ−1H−インデン−１−オンを得る。

mp 90.5〜91℃ 無色プリズム状 NMR（CDCl₃）δ： 9.03（ｓ、1H） 7.42〜7.08（ｍ、6H） 3.92（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝8.4Hz、3.6Hz） 3.52（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝16.8Hz、8.4Hz） 3.02（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝16.8Hz、3.6Hz） 2.23（ｓ、6H） 参考例12と同様の条件下に適当な出発原料を用いて第
２表の化合物を得る。

参考例19 ２′−メトキシ−５′−メチルプロピオフエノン140g
及びベンズアルデヒド83.4gのエタノール1.5l溶液に、
攪拌下、20％水酸化ナトリウム水溶液154mlを加える。
一晩室温にて攪拌後10％塩酸を加え、酸性とした後、ベ
ンゼン抽出を行なう。水、飽和食塩水の順で洗浄後、乾
燥して、212gの２′−メトキシ−５′−メチル−２−ベ
ンジリデンプロピオフエノンを得る。

黄色油状物 NMR（CDCl₃）δ： 2.20（ｓ、3H） 2.30（ｓ、3H） 3.37（ｓ、3H） 6.81（ｄ、2H、Ｊ＝7Hz） 7.00〜7.60（ｍ、8H） 参考例20 ２′−メトキシ−５′−メチル−２−ベンジリデンプ
ロピオフエノン210gにトリフルオロ酢酸1kgを加え、攪
拌下、10時間加熱還流する。反応終了後、濃縮し、塩化
メチレンにて抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム、水、
飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥する。濃縮後、ベンゼン
にて再結晶して、インデン骨格の２位と３位のシス体ト
ランス体の混合物として（以後シス・トランス混合物は
この意味）2,3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−フエニ
ル−７−メトキシ−1H−インデン−１−オン40gを得
る。

シス体 NMR（CDCl₃）δ： 0.81（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz） 1.95（ｓ、3H） 3.00（d.q、1H、Ｊ＝7Hz） 3.95（ｓ、3H） 4.57（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 6.70〜7.47（ｍ、7H） トランス体 NMR（CDCl₃）δ： 1.34（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz） 1.84（ｓ、3H） 2.50（d.q、1H、Ｊ＝4Hz、Ｊ＝7Hz） 3.90〜4.70（ｍ、7H） 6.70〜7.47（ｍ、7H） 参考例21 2,3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−フエニル−７−
メトキシ−1H−インデン−１−オン19.6g、ヨウ化ナト
リウム11.5g及び塩化アルミニウム10.3gのアセトニトリ
ル200ml溶液を室温にて２時間攪拌する。反応終了後、
反応液を水に注ぎ込み、ジクロロメタンにて抽出する。
一度セライト過後、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水にて洗浄する。乾燥後、濃縮して、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製する。
ｎ−ヘキサンより再結晶して、11.4gのシス・トランス
混合物として、2,3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−フ
エニル−７−ヒドロキシ−1H−インデン−１−オンを得
る。

無色プリズム状晶 シス体 NMR（CDCl₃）δ： 0.81（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz） 1.89（ｓ、3H） 3.08（d.q、1H、Ｊ＝7Hz） 4.61（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 6.57〜7.47（ｍ、7H） 8.94（ｓ、1H） トランス体 NMR（CDCl₃）δ： 1.37（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz） 1.80（ｓ、3H） 2.58（d.q、1H、Ｊ＝4Hz、Ｊ＝7Hz） 3.98（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 参考例22 2,3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−フエニル−７−
ヒドロキシ−1H−インデン−１−オン19.0g、クロチル
ブロマイド13.98g及び水酸化カリウム5.47gのアセトン2
00ml溶液を攪拌下、加熱還流する。反応液を濃縮後、酢
酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥す
る。溶媒を濃縮後、メタノールにて再結晶して、シス・
トランスの混合物として、2,3−ジヒドロ−2,4−ジメチ
ル−３−フエニル−７−クロチルオキシ−1H−インデン
−１−オン11.8gを得る。

無色棒状晶 mp 138.5〜139.5℃ シス体 NMR（CDCl₃）δ： 0.78（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz） 1.66〜1.78（ｍ、3H） 1.93（ｓ、3H） 2.98（d.q、1H、Ｊ＝7Hz） 4.70〜4.83（ｍ、2H） 5.56〜6.20（ｍ、2H） 6.67〜7.43（ｍ、7H） トランス体 NMR（CDCl₃）δ： 1.67（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz） 1.66〜1.78（ｍ、3H） 1.82（ｓ、3H） 2.48（d.q、1H、Ｊ＝4Hz、Ｊ＝7Hz） 4.53〜4.67（ｍ、2H） 5.56〜6.20（ｍ、2H） 6.67〜7.43（ｍ、7H） 参考例23 2,3−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−フエニル−４−
メチル−７−クロチルオキシ−1H−インデン−１−オン
11gをテトラリン55mlに加え、攪拌下、６時間加熱還流
する。反応終了後、テトラリンを濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製する。
シス・トランスの混合物として、2,3−ジヒドロ−2,4−
ジメチル−３−フエニル−６−（１−ブテン−３−イ
ル）−７−ヒドロキシ−1H−インデン−１−オン11.2g
を得る。

黄色油状 シス体 NMR（CDCl₃）δ： 0.80（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz） 1.36（ｄ、3H、Ｊ＝8Hz） 1.87（ｓ、3H） 3.10（d.q、3H、Ｊ＝7Hz） 3.70〜4.06（ｍ、1H） 4.57（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 4.93〜5.23（ｍ、2H） 5.80〜6.26（ｍ、1H） 6.66〜7.43（ｍ、6H） 9.23（ｓ、1H） トランス体 NMR（CDCl₃）δ： 1.34（ｄ、3H、Ｊ＝7Hz） 1.36（ｄ、3H、Ｊ＝8Hz） 1.80（ｓ、3H） 2.58（d.q、1H、Ｊ＝4Hz、7Hz） 3.94（ｄ、1H、Ｊ＝4Hz） 3.70〜4.06（ｍ、1H） 4.93〜5.23（ｍ、2H） 5.80〜6.26（ｍ、1H） 6.66〜7.43（ｍ、6H） 9.33（ｓ、1H） 参考例24 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H
−インデン−１−オン10gをジメチルホルムアミド200ml
に溶解し、60％水素化ナトリウム5.45gを少量ずつ加
え、室温で30分攪拌する。ｐ−アニスアルデヒド6.91ml
を加え、更に室温で、１時間攪拌する。反応混合物を氷
水500mlに注ぎ込み、塩酸酸性とした後、析出晶を取
する。水、ｎ−ヘキサンで洗浄後、乾燥する。エタノー
ルより再結晶して、16.09gの2,3−ジヒドロ−4,6−ジメ
チル−７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジリデ
ン）−1H−インデン−１−オンを得る。

黄色針状晶 mp 192〜193℃ 参考例25 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシベンジリデン）−1H−インデン−１−
オン16.09gを酢酸エチル150ml、酢酸100mlの混合溶媒に
溶解させ、パラジウム黒1.5g存在下、室温、３気圧水素
圧にて接触還元を行なう。触媒を去し、液を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液;n−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）にて精
製後、無色油状の2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−1H−イン
デン−１−オン8.5gを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 2.12（ｓ、3H） 2.18（ｓ、3H） 2.40〜3.40（ｍ、5H） 3.76（ｓ、3H） 6.81（ｄ、2H、Ｊ＝8Hz） 7.09（ｓ、1H） 7.11（ｄ、2H、Ｊ＝8Hz） 9.03（ｓ、1H） 参考例26 参考例25と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−
ベンジル−1H−インデン−１−オン 無色プリズム状 mp 107〜108℃（エタノールより再結晶） NMR（CDCl₃）δ： 2.11（ｓ、3H） 2.19（ｓ、3H） 2.40〜3.50（ｍ、5H） 7.13（ｓ、1H） 7.25（ｍ、5H） 9.04（ｓ、1H） 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−
（４−クロロベンジル）−1H−インデン−１−オン 無色プリズム状 mp 108〜109℃（ｎ−ヘキサンより再結晶） NMR（CDCl₃）δ： 2.12（ｓ、3H） 2.19（ｓ、3H） 2.20〜3.40（ｍ、5H） 7.09（ｓ、1H） 7.10〜7.40（ｍ、4H） 8.70〜9.30（broad s、1H） 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−
（3,4−メチレンジオキシベンジル）−1H−インデン−
１−オン 無色プリズム状 mp 108〜109℃（エタノールより再結晶） NMR（CDCl₃）δ： 2.17（ｓ、3H） 2.21（ｓ、3H） 2.40〜3.40（ｍ、5H） 5.90（ｓ、2H） 6.71（ｍ、3H） 7.13（ｓ、1H） 9.04（ｓ、1H） 参考例27 参考例24と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−
ベンジリデン−1H−インデン−１−オン 淡黄色プリズム状 mp 161〜162℃（エタノールより再結晶） NMR（CDCl₃）δ： 2.18（ｓ、3H） 2.22（ｓ、3H） 3.71（ｓ、2H） 7.08（ｓ、1H） 7.30〜7.70（ｍ、5H） 9.23（ｓ、1H） 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−
（４−クロロベンジリデン）−1H−インデン−１−オン 淡黄色針状晶 mp 184〜185℃（エタノールより再結晶） NMR（CDCl₃）δ： 2.19（ｓ、3H） 2.23（ｓ、3H） 3.69（ｓ、2H） 7.10（ｓ、1H） 7.30〜7.60（ｍ、4H） 9.20（ｓ、1H） 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−
（3,4−メチレンジオキシベンジリデン）−1H−インデ
ン−１−オン 淡黄色針状晶 mp 243〜244℃（エタノールより再結晶） NMR（DMSO−d₆）δ： 2.18（ｓ、3H） 2.30（ｓ、3H） 3.90（ｓ、2H） 6.10（ｓ、2H） 7.02（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz） 7.25（ｓ、1H） 7.28（ｄ、1H、Ｊ＝2Hz） 7.36（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝9Hz、2Hz） 参考例28 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２
−ベンジル−1H−インデン−１−オン28.3gをジメチル
ホルムアミド350mlに溶解し、55〜60℃にて60％水素化
ナトリウム5.2gを加え、40分間攪拌後、ヨウ化メチル8m
lを加え、１時間同温度で加熱する。続いて、60％水素
化ナトリウム5.2gを加え、同温度にて40分間攪拌後、ヨ
ウ化メチル8mlを加え、同温度にて１時間10分加熱す
る。更に60％水素化ナトリウム5.2gを加え55分同温度に
て攪拌後、ヨウ化メチル8mlを加え、同温度にて、３時
間20分加熱する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、
得られた残渣を酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の
順で洗浄する。溶媒を減圧留去して、得られた残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液;n−ヘキ
サン−酢酸エチル）にて精製後、23.0gの2,3−ジヒドエ
オ−2,4,6−トリメチル−７−メトキシ−２−ベンジル
−1H−インデン−１−オンを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 1.25（ｓ、3H） 2.14（ｓ、3H） 2.21（ｓ、3H） 2.30〜3.20（ｍ、4H） 3.91（ｓ、3H） 7.15（ｍ、5H） 7.23（ｓ、1H） 参考例29 2,3−ジヒドロ−2,4,6−トリメチル−７−メトキシ−
２−ベンジル−1H−インデン−１−オン23.0g及びヨウ
化ナトリウム25.8gをアセトニトリル90mlに溶解し、室
温にて塩化アルミニウム22.9gを加え、１時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて
抽出する。飽和食塩水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽
和食塩水の順に洗浄し、不溶物を去する。溶媒を留去
し、得られた残渣をｎ−ヘキサンより再結晶して、19.7
gの2,3−ジヒドロ−2,4,6−トリメチル−７−ヒドロキ
シ−２−ベンジル−1H−インデンを得る。

無色プリズム状 mp.86〜87℃ NMR（CDCl₃）δ： 1.22（ｓ、3H） 2.08（ｓ、3H） 2.15（ｓ、3H） 2.30〜3.20（ｍ、4H） 7.02（ｓ、1H） 7.08〜7.40（ｍ、5H） 9.03（ｓ、1H） 参考例30 4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−フエニル−１
−インダノン5.0gをジエチルエーテル10ml及びジクロロ
メタン10mlに溶かし、ベンジルアミン2.55mlジエチルエ
ーテル10ml溶液及びモレキユラーシーブス5A8gの混合物
中に、徐々に滴下攪拌する。室温で２日攪拌後、セライ
トを用いて過する。セライトをジクロロメタン、エタ
ノールで洗浄し、この洗浄液と先の液を合せて濃縮す
る。ジクロロメタン−エタノールより再結晶して、3.83
gの4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−ベンジルアミ
ノ−２−フエニル−3H−インデンを得る。

橙色針状晶 mp.214〜215℃ 実施例１ 2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−フエニル−２−プロペニル）−1H−インデン−１
−オン120g、ヒドロキシルアミン塩酸塩45g及びピリジ
ン200mlのエタノール1200ml溶液を４時間加熱還流す
る。反応終了後、減圧濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル2l
に溶解し、水１で３回洗浄後、減圧下再度乾固する。
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、90gの2,3−
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−フ
エニル−２−プロペニル）−1H−インデン−１−オンオ
キシムを得る。

mp 146℃（分解） 淡黄色鱗片状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
第３表の化合物を得る。

実施例22 2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−フエニル−２−プロペニル）−1H−インデンオキ
シム2.93g及び酸化白金0.293gを酢酸200mlに懸濁し、室
温、水素圧３気圧で、８時間還元する。水素添加終了
後、触媒を去し、液を減圧下に濃縮乾固する。残渣
をエタノール100mlに溶解し、塩酸ガス飽和エタノール
を加えてph≒１とし、再度減圧乾固し、エタノール−エ
ーテルから再結晶して、0.88gの１−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−フエニ
ルプロピル）−1H−インデン塩酸塩を得る。

mp 187.5〜189.5℃ 無色粉末状 実施例23 2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
（１−フエニル−２−プロペニル）−1H−インデンオキ
シム2.93g及び酸化白金0.293gを酢酸200mlに懸濁し、室
温、水素圧７気圧で、８時間還元する。水素添加終了
後、触媒を去し、液を減圧下に濃縮乾固する。残渣
をエタノール100mlに溶解し、塩酸ガス飽和エタノール
を加えてph≒１とし、再度減圧乾固し、エーテル−ｎ−
ヘキサンから再結晶して、1.0gの１−アミノ−2,3−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−シク
ロヘキシルプロピル）−1H−インデン塩酸塩を得る。

mp 184〜185.5℃ 無色粉末状 実施例24 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−２−フエニル−７−
ヒドロキシ−1H−インデン−１−オンオキシム4.79gを
氷酢酸88mlに溶解し、酸化白金0.71g存在下、50℃、４
気圧水素圧にて約18時間接触還元を行なう。触媒を去
後、液を減圧下濃縮する。得られた残渣に水100mlを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、クロ
ロホルム300mlで抽出する。不溶物を取し、水、エー
テルで洗浄し、続いてエタノールより再結晶して、イン
デン骨格の１位と２位がトランスである１−アミノ−２
−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７
−ヒドロキシ−1H−インデン酢酸塩2.50gを得る。

淡黄色粉末状 mp.170〜172℃（分解） NMR（DMSO−d₆）δ： 6.74（ｓ、1H） 4.47（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz） 2.80〜2.45（ｍ、2H） 2.09（ｓ、6H） 1.85（ｓ、3H） 1.97〜0.83（ｍ、12H） 上述の不溶物を取後の液を水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。クロロホルムを減圧濃縮後得られた残
渣をエタノールより再結晶して、インデン骨格の１位と
２位がシスである１−アミノ−２−シクロヘキシル−2,
3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−イ
ンデン1.40gを得る。

無色針状晶 mp.125〜126℃ NMR（CDCl₃）δ： 6.77（ｓ、1H） 4.30（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 3.03〜2.70（ｍ、1H） 2.87（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝15Hz、7.5Hz） 2.42（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝15Hz、3Hz） 2.18（ｓ、3H） 2.12（ｓ、3H） 1.07〜1.97（ｍ、11H） 実施例25 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−２
−フエニル−1H−インデン−１−オンオキシム3.00gを
氷酢酸55mlに溶解し、酸化白金0.3g存在下、４気圧水素
圧、室温にて、接触還元する。理論量の水素を吸収した
時点で反応を止め、触媒を去し、液を濃縮する。得
られた残渣を水に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH≒８に調整後、クロロホルム200mlで抽出する。抽
出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧した濃
縮する。エタノールより再結晶して、0.24gの１−アミ
ノ−2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ２
−フエニル−1H−インデンを得る。

無色針状晶 mp.135〜136℃ NMR（CDCl₃）δ： 7.30〜7.13（ｍ、3H） 7.03〜6.87（ｍ、2H） 6.80（ｓ、1H） 4.89（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 3.68（ｄ−ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝7.55Hz、7.5HZ、3.0HZ） 3.25（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝16.5Hz、7.5Hz） 2.95（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝16.5Hz、3.0Hz） 2.18（ｓ、6H） 実施例22〜25と同様にして、適当な出発原料を用いて
下記第４表の化合物を得る。

１）NMR（CDCl₃）δ： 7.26〜7.00（ｍ、5H） 6.78（ｓ、1H） 4.40（ｓ、1H） 4.0（br.、2H） 3.30（ｄ、1H、Ｊ＝17Hz） 2.86（ｄ、1H、Ｊ＝17Hz） 2.15（ｓ、6H） 1.59（ｓ、3H） ２）NMR（DMSO−d₆）δ： 7.35（ｄ、2H、Ｊ＝8.5Hz） 7.14（ｄ、2H、Ｊ＝8.5Hz） 6.77（ｓ、1H） 4.74（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz） 3.85〜3.60（ｍ、1H） 3.20〜2.95（ｍ、2H） 2.15（ｓ、3H） 2.10（ｓ、3H） ３）NMR（CDCl₃）δ： 7.20（ｄ、2H、Ｊ＝8.5Hz） 6.88（ｄ、2H、Ｊ＝8.5Hz） 6.83（ｓ、1H） 4.90（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz） 3.75〜3.50（ｍ、1H） 3.24（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝15Hz、7Hz） 3.95（ｄ−d,1H,J＝15Hz、3Hz） 2.19（ｓ、6H） ４）NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ： 7.05（ｓ、4H） 6.80（ｓ、1H） 6.60（ｓ、1H） 4.78（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 3.65（ｍ、1H） 3.15〜2.90（ｍ、2H） 2.25（ｓ、3H） 2.12（ｓ、6H） ５）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.17（ｓ、6H） 2.40（ｓ、3H） 2.91（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝15Hz、6Hz） 3.60（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝15Hz、12Hz） 3.80〜4.17（ｍ、1H） 4.80〜5.10（ｍ、1H） 6.95（ｓ、1H） 7.10〜7.30（ｍ、3H） 7.43〜8.00（ｍ、3H） 9.10（br.、1H） ６）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.01（ｓ、3H） 2.06（ｓ、3H） 2.30〜3.20（ｍ、5H） 4.21（ｍ、1H） 6.46（ｓ、1H） 6.73（ｓ、1H） 6.87（ｄ、2H、Ｊ＝8Hz） 7.13（ｄ、2H、Ｊ＝8Hz） ７）NMR（CDCl₃）δ： 7.40〜7.18（ｍ、3H） 7.10〜6.90（ｍ、3H） 4.90（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 3.84〜3.60（ｍ、1H） 3.50〜3.10（ｍ、2H） 2.20（ｓ、3H） ８）NMR（CDCl₃）δ： 7.25〜7.10（ｍ、3H） 6.92（ｍ、2H） 6.80（ｓ、1H） 4.88（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 3.68（ｔ−ｄ、1H、Ｊ＝7.0Hz、3Hz） 3.25（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝15Hz、7.5Hz） 2.95（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝15Hz、3Hz） 2.80〜2.35（ｍ、2H） 1.20（ｔ、3H） ９）NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ： 8.60〜7.70（br.、4H） 6.83（ｓ、1H） 4.73（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz） 3.50〜3.20（ｍ、1H） 2.85〜2.60（ｍ、2H） 2.18（ｓ、3H） 2.12（ｓ、3H） 2.20〜0.80（ｍ、10H） 10）NMR（CDCl₃）δ： 2.18（ｓ、6H） 2.95（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝15Hz、3Hz） 3.25（ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝16.5Hz、7.5Hz） 3.68（ｄ−ｄ−ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz、7.5Hz、3.0Hz） 4.89（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 6.80〜7.03（ｍ、2H） 7.13〜7.30（ｍ、3H） 11）NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ： 7.40〜7.15（ｍ、5H） 6.83（ｓ、1H） 6.68（ｓ、2H） 4.85（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 3.90〜3.60（ｍ、1H） 3.25〜3.10（ｍ、2H） 2.18（ｓ、6H） 12）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.06（ｓ、3H） 2.11（ｓ、3H） 2.30〜3.30（ｍ、5H） 4.70（ｍ、1H） 6.50（ｓ、1H） 6.79（ｓ、1H） 7.20〜7.40（ｍ、5H） 7.00〜8.20（br.、6H） 13）NMR（CDCl₃）δ： 2.20（ｓ、3H） 2.99（dd、1H、Ｊ＝16.5Hz、3Hz） 3.23（dd、1H、Ｊ＝16.5Hz、7.5Hz） 3.70（ddd、1H、Ｊ＝7.5Hz、7.5Hz、3Hz） 4.91（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 6.89（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz） 6.93（ｄ、1H、Ｊ＝6.0Hz） 7.20（ｓ、4H） 14）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.20（ｓ、3H） 3.03（dd、1H、Ｊ＝15Hz、7.5Hz） 3.27〜4.03（ｍ、2H） 4.67〜4.93（br.m、1H） 6.90（ABq、2H、Ｊ＝22.5Hz、8.5Hz） 7.23〜7.63（ｍ、5H） 7.67〜8.03（brm、3H） 9.77〜10.07（brm、1H） 15）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.02（ｓ、3H） 2.10（ｓ、3H） 2.15〜3.15（ｍ、5H） 4.35（ｍ、1H） 6.50（ｓ、2H） 6.82（ｓ、1H） 7.20〜7.50（ｍ、4H） 8.20〜10.00（br.、5H） 16）NMR（DMSO−d₆）δ： 2.01（ｓ、3H） 2.10（ｓ、3H） 2.20〜3.20（ｍ、5H） 4.65（ｓ、1H） 5.97（ｓ、2H） 6.45（ｓ、1H） 6.50〜7.00（ｍ、4H） 7.90〜9.00（br.、4H） 17）NMR（DMSO−d₆）δ： 0.98（ｓ、3H） 0.50〜2.00（ｍ、13H） 2.09（ｓ、3H） 2.15（ｓ、3H） 2.55（ｄ、1H、Ｊ＝15Hz） 3.94（ｄ、1H、Ｊ＝15Hz） 4.23（ｓ、1H） 6.90（ｓ、1H） 8.20〜9.50（br.、4H） 実施例46 １−アミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−
メチル−６−（１−フエニルプロピル）−1H−インデン
塩酸塩31.8g及びトリエチルアミン15.2gのクロロホルム
200ml溶液に氷冷攪拌下、クロロアセチルクロライド13.
56gを滴下する。滴下終了後、25℃で３時間攪拌する。
反応終了後、反応混合物を1N−塩酸水溶液100mlで洗浄
し、つづいて水100mlで３回洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。エーテル−ｎ
−ヘキサンから再結晶して、14.7gの１−クロロアセチ
ルアミノ−2,3−ジヒドロ−４−メチル−６−（１−フ
エニルプロピル）−７−ヒドロキシ−1H−インデンを得
る。

mp 172〜174℃ 無色粉末状 実施例46と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
第５表の化合物を得る。

実施例51 １−クロロアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデン6.64g
をアセトニトリル100mlに溶解し、攪拌下、４−（３−
クロロフエニル）ピペラジン9.27gを加え、２時間加勢
還流する。氷冷し、析出した過剰の４−（３−クロロフ
エニル）ピペラジン塩酸塩を去し、液を減圧下濃縮
後、エタノールより再結晶して、8.10gの１−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕アセチル
アミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6−テ
トラメチル−1H−インデンを得る。

mp 125〜126℃ 無色粉末状 実施例51と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
第６表記載の化合物を得る。

実施例104 ２−ピロリドン3.63gをジメチルホルムアミド40mlに
溶解させ、60％ナトリウムハイドライド1.71gを少量ず
つ加え、30分間撹拌する。この懸濁液中に、１−クロロ
アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,
2,4,6−テトラメチル−1H−インデン4.00gを加え、室温
で30分間撹拌する。反応終了後、反応混合物を氷水100m
lに注ぎこみ、塩化メチレン200mlで抽出する。抽出液を
水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2）にて精
製後、エタノールより再結晶して、2.27gの2,3−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−１−（２−ピロリドン−１−イ
ル）アセチルアミノ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−イ
ンデンを得る。

mp 165〜168℃ 無色針状晶 実施例105 ４−メチルピペラジン1.07g、、１−クロロアセチル
アミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6−テ
トラメチル−1H−インデン1.50g及びアセトニトリル24m
lを２時間加熱還流する。反応混合物を氷冷し、析出結
晶を去後、液を減圧濃縮する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:2）で精製後、エタノールより再結
晶して、1.20gの2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチルアミノ−2,
2,4,6−テトラメチル−1H−インデンを得る。

mp 189〜190℃ 無色針状晶 実施例105と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
第７表記載の化合物を得る。

実施例114 １−アミノ−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル
−７−ヒドロキシ−1H−インデン塩酸塩2.50g、トリエ
チルアミン4.33ml及びアセトニトリル30ml溶液に、１−
クロロアセチル−４−（３−メトキシフエニル）ピペラ
ジン3.0gを加え、10時間加熱還流する。反応終了後、溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム200mlに溶解
し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。再び溶媒
を減圧乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
2）にて精製する。エタノールより再結晶して、0.90gの
１−（2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6−テト
ラメチル−1H−インデン−１−イル）アミノアセチル−
４−（３−メトキシフエニル）ピペラジンを得る。

mp 164.5〜166.0℃ 無色鱗片状晶 実施例115 実施例114と同様にして、適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。

１−（2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6−テト
ラメチル−1H−インデン−１−イル）アミノアセチル−
４−（３−クロロフエニル）ピペラジン mp 144.0〜145.5℃（エタノールより再結晶） 無色粉末状 実施例116 １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデン5.00gのジグラ
イム100ml溶液に、撹拌下、水素化アルミニウムリチウ
ム4.3gを少量ずつ加え、その後、３時間加熱還流する。
反応終了後、反応混合物を氷冷し、反応混合物に氷水を
加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解する。
過後、液を塩化メチレン200mlで抽出する。抽出液
を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去する。得られた残渣をエタノール50mlに溶解さ
せ、フマル酸1.31gを含むエタノール溶液を加え、減圧
下濃縮乾固する。エタノールから再結晶して、2.3gの１
−｛２−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチルアミノ｝−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデンフマル酸塩
を得る。

mp 144〜146℃ 無色粉末状 実施例117 実施例116と同様にして、適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。

１−｛２−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチルアミノ｝−2,3−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデンフマル
酸塩 mp 122〜125℃（エタノールより再結晶） 無色粉末状 実施例118 １−アミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,
4,6−テトラメチル−1H−インデン塩酸塩22.65g及びト
リエチルアミン15.2gのクロロホルム200ml溶液に氷冷撹
拌下、〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕アセチルクロライド32.76gを滴下する。滴下終了
後、25℃で３時間撹拌する。反応終了後、反応混合物を
1N−塩酸水溶液100mlで洗浄し、続いて水100mlで３回洗
浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去する。エタノールより再結晶して、 17.6gの１−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ｝−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6
−テトラメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデンを得
る。

mp 125〜126℃ 無色粉末状 実施例118と同様にして、適当な出発原料を用いて前
記実施例52〜113の化合物を得る。

実施例119 １−アミノ−2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒ
ドロキシ−1H−インダン1.77g及びトリエチルアミン2ml
の100mlクロロホルム溶液に室温下に2.23gのオクチルク
ロライドを滴下する。その後、同温度にて４時間撹拌す
る。反応混合物を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水、水、飽和食塩水の順に洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、これ
に塩酸ガス飽和エタノールを加えて塩酸塩とし、つづい
てアセトニトリルより再結晶して2,3−ジヒドロ−１−
オクチルアミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H
−インダン塩酸塩0.49gを得る。

mp 120〜121℃ 無色針状晶 実施例120 適当な出発原料を用い、実施例119と同様にして前記
実施例116、117の化合物、後記実施例122〜124及び後記
実施例127の化合物を得る。

実施例121 2,3−ジヒドロ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H
−インデン−１−オン1.76g及びｎ−オクチルアミン25.
8gの100mlエタノール溶液を８時間加熱還流する。室温
まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム1gを加え、更に室
温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、残渣に
水100mlを加え溶解する。濃塩酸にて酸性とし、次いで
飽和酢酸ナトリウム水溶液にてpH≒９に調整する。得ら
れた析出物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。溶
媒を留去し、得られた残渣をエタノール100mlに溶解
し、塩酸ガス飽和エタノールにて塩酸塩とする。アセト
ニトリルより再結晶して2,3−ジヒドロ−１−ｎ−オク
チルアミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−イ
ンデン・塩酸塩3.40gを得る。

mp 120〜121℃ 無色針状晶 実施例122 適当な出発原料を用い、実施例121と同様にして下記
第８表の化合物を得る。

実施例125 ６−クロロアセチルアミノメチル−2,3−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−４−メチル−1H−インデン−１−オン
200g、ヒドロキシアミン塩酸塩77.9g、ピリジン300ml及
びエタノール1800mlを３時間加熱還流する。反応終了
後、減圧下、溶媒を留去し、残渣に水2lを加えて激しく
撹拌し、冷却し、結晶化させる。結晶を取、水洗後、
水より再結晶して、167gの（2,3−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−１−ヒドロキシイミノ−４−メチル−1H−イン
デン−６−イル）メチルアミノカルボニルメチルピリジ
ニウムクロライドを得る。

mp 279℃（分解） 無色鱗片状晶 実施例126 （2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
イミノ−４−メチル−1H−インデン−６−イル）メチル
アミノカルボニルメチルピリジニウムクロライド10g、
酢酸200ml及び酸化白金1.0gを水素圧３気圧、室温で８
時間接触還元を行なう。反応終了後、触媒で去し、
液を減圧下濃縮乾固する。得られた残渣をメタノール10
0mlに溶解させ、氷冷下、塩酸ガス飽和メタノール溶液
を加えて、pHを１に調整した後、再度減圧下乾固し、エ
タノール−エーテルから再結晶して、4.8gの１−アミノ
−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−
ピペリジニルアセチルアミノメチル−1H−インデン２塩
酸塩を得る。

mp 146℃（分解） 無色粉末状 実施例127 ４−（３−クロロフエニル）−１−（2,3−エポキシ
プロピル）ピペラジン0.21gを１−アミノ−2,3−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−2,4,6−テトラメチル−1H−イン
デン塩酸塩0.21gのエタノール10ml溶液を加え、５時間
加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧下に濃縮し、得
られた残渣を10％重曹水溶液でアルカリ性とし、塩化メ
チレン100mlで抽出する。抽出液を水（100ml×３回）で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）で精製して、
0.21gの１−｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−１
−ピペラジニル〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ｝−
2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチ
ル−1H−インデンを得る。

NMR（CDCl₃）δ； 7.14（t,1H）、 6.90〜6.70（m,4H） 4.60〜3.70（br.,2H） 4.20（s,1H） 3.90（m,1H） 3.20（t,6H） 2.90〜2.30（m,8H） 2.18（s,3H） 2.80（s,3H） 1.20（s,2H） 0.85（s,3H） 実施例128 4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−ベンジルアミ
ノ−２−フエニル−3H−インデン2.60g、10％Pd−C0.26
g及び酢酸50mlを４気圧水素圧、室温にて、接触還元す
る。反応終了後、触媒を去し、エタノールで洗浄す
る。洗浄液と液を合わせて濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:5）にて精製し、0.67gの１−アミノ
−２−フエニル−２−ベンジルオキシ−4,6−ジメチル
−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H−インデン
（Ａ）及び0.37gの１−アミノ−２−フエニル−２−ヒ
ドロキシ−4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−1H−インデン（Ｂ）を得る。

（Ａ）；淡黄色プリズム状晶 mp.166〜167℃（エタノールより再結晶） （Ｂ）；無色針状晶 mp.151〜153℃（エタノールより再結晶） 実施例129 １−クロロアセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデン7.04g
をアセトニトリル200mlに溶解し、トリエチルアミン10m
L、ｍ−メトキシフエニルピペラジン5.0gを加え、２時
間加熱還流する。減圧下濃縮乾固し、残留物に水100ml
を加え、飽和重曹水でpH≒８に調整し、酢酸エチル500m
lで抽出する。抽出液を水洗後、減圧下濃縮乾固し、エ
タノールを加えて煮沸する。エタノール難溶部を取
し、エタノールより再結晶し、3.90gの2,3−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−１−〔４−（３−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕カルボニルアミノ−2,2,4,6−テ
トラメチル−1H−インデンを得る。

mP.206〜208℃ 無色粉末状 NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ： 1.10（ｓ、3H） 1.23（ｓ、3H） 2.10（ｓ、3H） 2.15（ｓ、3H） 2.46（ｄ、1H、Ｊ＝15Hz） 2.92（ｄ、1H、Ｊ＝15Hz） 3.05〜3.30（ｍ、4H） 3.50〜3.65（ｍ、4H） 3.76（ｓ、3H） 4.64（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 6.25〜6.60（ｍ、3H） 6.74（ｓ、1H） 7.14（ｔ、1H、Ｊ＝9Hz） 7.50（ｍ、1H） 上記エタノール抽出液を減圧下で濃縮し、フマル酸エ
タノール溶液を加えて、pH≒４〜５に調整後、減圧下、
濃縮乾固し、得られた残渣をエタノールより再結晶し
て、5.2gの2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−〔４
−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕アセ
チルアミノ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデンフ
マル酸塩を得る。

mp.167〜169℃ 無色粉末状 NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ： 1.13（ｓ、3H） 1.26（ｓ、3H） 2.10（ｓ、3H） 2.18（ｓ、3H） 2.48〜2.92（ｍ、6H） 3.10〜3.34（ｍ、6H） 3.78（ｓ、3H） 4.68（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 6.30〜6.60（ｍ、3H） 6.74（ｓ、2H） 6.80（ｓ、1H） 7.15（ｔ、1H、Ｊ＝9Hz） 8.08（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 8.70〜10.0（br.、3H） 実施例130 実施例51と同様にして、得られた粗結晶をエタノール
に加熱溶解後、室温で放冷し、析出晶を取して無色プ
リズム晶の１−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデンを
得る。

mp 143〜143.5℃ NMR（CDCl₃）δ； 1.13（ｓ、1H） 1.25（ｓ、3H） 2.11（ｓ、3H） 2.20（ｓ、3H） 2.40〜9.93（ｍ、6H） 3.00〜3.33（ｍ、6H） 3.80（ｓ、3H） 4.70（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 6.33〜6.60（ｍ、3H） 6.82（ｓ、1H） 7.17（ｔ、1H、Ｊ＝9Hz） 8.0（br d、1H、Ｊ＝7.5Hz） 8.8（brs、1H） この化合物はNMRスペクトル図を第２図に示す。

実施例131 上記実施例130で得られた１−〔４−（３−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−2,3
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル
−1H−インデンを塩化水素飽和エタノールに加熱溶解
後、室温まで放冷し白濁するまで水を加えた後、撹拌し
ながら放置し、析出晶を取して１−〔４−（３−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−
2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6−テトラメチ
ル−1H−インデンの塩酸塩を得る。

無色微細針状晶 mp187℃から収縮、192〜194℃（分解） NMR（CDCl₃）δ： 1.13（ｓ、3H） 1.25（ｓ、3H） 2.12（ｓ、3H） 2.20（ｓ、3H） 2.43〜2.93（ｍ、6H） 3.10〜3.30（ｍ、6H） 3.80（ｓ、3H） 4.70（ｄ、1H、Ｊ＝7.5Hz） 6.33〜6.60（ｍ、3H） 6.82（ｓ、1H） 7.17（ｔ、1H、Ｊ＝9Hz） 8.30（br d、1H、Ｊ＝7.5Hz） 8.80（ｓ、1H） この化合物はNMRスペクトル図を第３図に示す。

（Ａ） 抗酸素不足作用 抗酸素不足作用を、Arch.int.Pharmacodyn.,233,137
（1978）に記載されている試験方法と同様の方法で調べ
た。

ICR系雄性マウス（体重20〜30g）を用いた。マウスを
４匹づつガラス製デシケーターに入れ内圧が210又は240
mmHgになるまで真空ポンプで空気を吸引しコツクを閉じ
る。真空ポンプを作動させてから、それぞれのマウスの
呼吸停止までの時間を測定し、生存時間とした。供試化
合物は吸引開始15分前に経口又は腹腔内投与した。対照
マウスの生存時間を100とし、供試化合物を投与した時
の生存時間の百分率を示し、結果を第９表に示した。

（Ｂ） マウス頭部外傷後意識障害に対する作用 マウスの頭部に衝撃を加えて作つた意識障害に対して
本発明の化合物が影響を及ぼすか否かを検討した。

マウスの頸部皮膚を把持し、厚さ2cmの発泡スチロー
ル枕上に頭部を固定した。アクリル製の円柱棒（20g）
をアクリル製のチユーブにそわせ30cmの高さからマウス
の頭頂部に落下させ衝撃を加えた。意識障害の指標には
正向反射の発現するまでの時間（RRタイム）及び自発運
動の発現するまでの時間（SMタイム）を使用した。

供試化合物は衝撃を加える15分前に0.1ml/10gの容量
で経口又は腹腔内投与した。対照は同量の生理食塩液を
投与した。なお、実験後、全マウスの頭部剖検を行い脳
の挫傷を伴うものは判定より除外した。

対照マウスのRRタイム又はSMNタイムを100とし、供試
化合物投与マウスのRRタイム又はSMタイムの百分率を示
し、結果を第10表に示した。

供試化合物 1. １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデン 2. １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−４−メチル−６−（１−メチルプロピル）−1H−
インデン・２塩酸塩 3. １−〔４−（3,5−ジクロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−４−メチル−６−（１−メチルプロピル）−1H
−インデン 4. １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−４−メチル−６−（１−メチルプロピル）−1H−イ
ンデン・塩酸塩 5. １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−4,6−ジメチル−1H−インデン・塩酸塩 6. １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデン 7. 2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１
−（４−メチル−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−
６−（１−メチルプロピル）−1H−インデン 8. １−アミノ−２−フエニル−4,6−ジメチル−７−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン 9. １−アミノ−２−（２−メチルフエニル）−4,6−
ジメチル−７−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン 10. １−アミノ−２−（４−クロロフエニル）−4,6−
ジメチル−７−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン 11. １−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチルアミノ−４−メチル−６−（１−フエ
ニルプロピル）−７−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン 12. １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−２−シクロヘキシル−4,6
−ジメチル−７−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン 13. １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アミド−2,2,4,6−テトラメチル−７−ヒド
ロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン 14. １−アミノ−４−メチル−６−（１−ジクロヘキ
シルプロピル）−７−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン 15. １−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル
アミノ−2,2,4,6−テトラメチル−７−ヒドロキシ−2,3
−ジヒドロ−1H−インデン 16. １−アミノ−４−メチル−２−フエニル−4,6−ジ
メチル−７−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン 17. １−｛２−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチルアミノ｝−2,2,4,6−テトラメチ
ル−７−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン 18. １−（2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6
−テトラメチル−1H−インデン−１−イル）アミノアセ
チル−４−（３−クロロフエニル）ピペラジル 19. １−（ピロリジニルアセチルアミノ）−７−ヒド
ロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン 20. １−（ピペリジニルアセチルアミノ）−７−ヒド
ロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン 21. 2,3−ジヒドロ−１−アミノ−２−フエニル−２−
ヒドロキシ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−イ
ンデン 22. 2,3−ジヒドロ−１−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チルアミノ〕−２−フエニル−4,6−ジメチル−７−ヒ
ドロキシ−1H−インデン 23. 2,3−ジヒドロ−１−ベンジルアミノ−２−フエニ
ル−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 24. 2,3−ジヒドロ−１−アミノ−２−フエニル−4,6
−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 25. 2,3−ジヒドロ−１−アミノ−３−フエニル−4,6
−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 26. 2,3−ジヒドロ−１−〔４−（３−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−2,2,4−ト
リメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 27. 2,3−ジヒドロ−１−〔４−（４−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−2,2,4,6−
テトラメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 28. 2,3−ジヒドロ−１−〔４−（４−メトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−2,2,4,6
−テトラメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 29. 2,3−ジヒドロ−１−〔４−（３−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−2,2,4,6−
テトラメチル−７−メトキシ−1H−インデン 30. 2,3−ジヒドロ−１−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−2,2,4,6−
テトラメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 31. 2,3−ジヒドロ−１−〔４−（2,4,6−トリメチル
フエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−2,2,
4,6−テトラメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 32. 2,3−ジヒドロ−２−（２−クロロヘキシル）−１
−アミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−イン
デン 33. 2,3−ジヒドロ−１−アミノ−２−フエニル−４−
クロロ−６−メチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 34. 2,3−ジヒドロ−１−〔４−（３−クロロフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−２−（２−
メチルフエニル）−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1
H−インデン 35. 2,3−ジヒドロ−１−アミノ−２−ベンジル−4,6
−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−インデン 36. 2,3−ジヒドロ−１−アミノ−２−（４−メトキシ
ベンジル）−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−イ
ンデン 37. 2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−１−
（４−ピロリジニルカルボニルメチル−１−ピペラジニ
ル）アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−1H−インデン 38. 2,3−ジヒドロ−2,4,6−トリメチル−２−フエニ
ル−１−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチルアミノ−７−メトキシ−1H−インデン 39. 2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−１−
〔４−（２−エトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕
アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−1H−インデン 40. 2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−１−
〔４−（2,5−ジクロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−1H−インデン 41. 2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−１−
〔４−（３−フルオロフエニル）−１−ピペラジニル〕
アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−1H−インデン 42. 2,3−ジヒドロ−2,2,4,6−テトラメチル−１−
〔４−（3,4−ジメトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−1H−インデン 43. 2,3−ジヒドロ−２−（４−クロロベンジル）−１
−アミノ−4,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−1H−イン
デン 44. 2,3−ジヒドロ−２−（シクロヘキシルメチル）−
2,4,6−トリメチル−７−ヒドロキシ−１−アミノ−1H
−インデン 45. 2,3−ジヒドロ−１−アミノ−２−フエニル−４−
メチル−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−1H−インデン 46. １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデンフマレ
ート 47. １−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデン塩酸塩 製剤例１ １−〔３−｛４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル｝プロピオニル〕アミノ−７−ヒドロキシ−2,2,
4,6−テトラメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン200m
g ブドウ糖 250mg注射用蒸溜水 適 量 全 量 5ml 注射用蒸溜水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶解させ
た後5mlのアンプルに注入し、窒素置換後121℃で15分間
加圧滅菌を行なつて上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ １−（2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2,2,4,6−テト
ラメチル−1H−インデン−１−イル）−アミノアセチル
−４−（３−メトキシフエニル）ピペラジン 100g アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40g コンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g TC−５ 10g （商品名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース） ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40gメタノール 40g 本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及びステア
リン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣R10mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をTC−５、ポリエチレングリ
コール−6000、ヒマシ油及びメタノールからなるフイル
ムコーテイング剤で被覆を行ない上記組成のフイルムコ
ーテイング錠を製造する。

製剤例３ １−｛２−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチルアミノ｝−2,3−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−2,2,4,6 −テトラメチル−1H−インデン 2g 精製ラノリン 5g サラシミツロウ 5g白色ワセリン 88g 全 量 100g サラシミツロウを加温して液状となし、次いで本発明
の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え、液状
となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌して、上記組
成の軟膏剤を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例53で得られる化合物のNMRスペクトル図
であり、第２図は実施例130で得られる化合物のNMRスペ
クトル図であり、また第３図は実施例131で得られる化
合物のNMRスペクトル図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 31/535 31/54 Ｃ０７Ｄ 207/16 213/04 233/61 １０３ 295/14 Ａ 317/58 401/04 ２３５

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中R¹及びR²は水素原子、低級アルキル基、フエニル
   環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基を有
   していてもよいフエニル基、シクロアルキル環上にハロ
   ゲン原子を有していてもよいシクロアルキル、シクロア
   ルキル低級アルキル基、水酸基、フエニル低級アルコキ
   シ基又はフエニル環上にハロゲン原子、低級アルキレン
   ジオキシ基、低級アルコキシ基を有していてもよいフエ
   ニル低級アルキル基を示す。R³はハロゲン原子又は低級
   アルキル基を示す。R⁴は水素原子、ハロゲン原子、フエ
   ニル低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、
   ピペリジニル低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、
   ピリジニウム低級アルカノイルアミノ低級アルキル基又
   は低級アルキル基を示す。ここでR⁸は基−Ａ−Ｂを示
   す。Ａはヒドロキシ基を有することのある低級アルキレ
   ン基、基−CO−（Ｄ）ｌ−又は基−Ｄ−CO−（Ｄは低級
   アルキレン基、ｌは０又は１の整数を示す。）を示し、
   Ｂは５又は６員環の飽和又は不飽和複素環基を示す。該
   複素環基には置換基としてヒドロキシ基を有していても
   よい低級アルキル基、オキソ基、カルボキシ基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、ピリジル基、フタルイミド基、
   ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、フエニル環上
   に置換基としてハロゲン原子、ハロゲン原子を有してい
   てもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ
   基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフエニル
   基、フエニル低級アルキル基又はフエニル環上に置換基
   として低級アルコキシ基を有していてもよいベンゾイル
   基を有していてもよい。R⁶は水素原子又はフエニル基を
   示す。R⁷は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる2,3−ジヒドロ−1H−インデン誘導体又は
   その塩を有効成分とする低酸素症改善剤及び抗酸化剤。
2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の2,3−ジヒド
   ロ−1H−インデン誘導体又はその塩を有効成分とする低
   酸素症改善剤。
3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の2,3−ジヒド
   ロ−1H−インデン誘導体又はその塩を有効成分とする抗
   酸化剤。
4. 【請求項４】2,3−ジヒドロ−1H−インデン誘導体又は
   その塩が１−［４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
   ペラジニル］アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒ
   ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデン又は
   その塩である特許請求の範囲第２項記載の低酸素症改善
   剤。
5. 【請求項５】2,3−ジヒドロ−1H−インデン誘導体又は
   その塩が１−［４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
   ペラジニル］アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−７−ヒ
   ドロキシ−2,2,4,6−テトラメチル−1H−インデン又は
   その塩である特許請求の範囲第３項記載の抗酸化剤。